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LE Magazine en septembre 2000

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La hausse et l'automne de la drogue Rezulin de tueur

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par David Willman

La douleur a persisté pendant plus de deux années. Au commencement, il y avait quatre victimes connues. Puis 21. Puis 33. En conclusion, 63 ont confirmé des morts.

Tout le moment, autorités fédérales observées, attendues et espérées les décès s'arrêterait.

Il n'était pas jusqu'à ce qu'une collection disparate de médecins à l'intérieur des États-Unis Food and Drug Administration a fait une révolte remarquable que l'agence a été forcée de renverser le cours. Ceux-ci spécialiste-ont doublé les « termites » par une recherche méticuleuse dirigeant-combinée médicale et messages électroniques brusquement exprimés pour reprocher leurs supérieurs de gouvernement pour contribuer aux décès inutiles des patients.

Comment les termites ont régné en renversant Rezulin, une drogue de diabète de superproduction qui a produit de $2,1 milliards dans les ventes, illumine une des inversions les plus importantes dans l'histoire de FDA.

Une reconstruction de la hausse et de la chute de Rezulin prouve que les hauts fonctionnaires de l'Etat à plusieurs reprises ont joué vers le bas la propension de la drogue de causer l'insuffisante hépatique et la mort. Avant qu'il ait été retiré le 21 mars, FDA a assuré des médecins et des patients que les avantages potentiels de Rezulin en abaissant des niveaux de glycémie étaient supérieurs à ses risques graves.

Les entrées de journal intime, la correspondance interne et les entrevues avec des participants indiquent les rôles pivot des factions distinctes à l'intérieur de FDA : les termites, été à l'avant-garde par les efforts de Dr. David J. Graham, et hauts fonctionnaires de l'agence la plupart des, ont mené par Dr. Murray M. « Mac » Lumpkin.

Comme directeur adjoint du centre de la drogue-évaluation de FDA, Lumpkin a aidé à faire à Rezulin la pilule rapide-approuvée du diabète de la nation et, à l'extrémité, a résisté à son retrait.

Lumpkin a dit qu'il n'a eu aucune inquiétude au sujet de garder Rezulin sur le marché très longtemps. La drogue finalement a été tirée, Lumpkin a dit, seulement quand elle est devenue « démodée » par rapport à de plus nouvelles pilules pour le diabète d'adulte-début.

Après avoir écouté Lumpkin défendez la manipulation de Rezulin le 19 mai lors d'une réunion du comité consultative de FDA, un membre du jury, Dr. Jules Hirsch d'université de Rockefeller, a secoué sa tête.

« Je ne partage pas le point de vue des résultats merveilleusement heureux, d'à quel point le système a fonctionné, » Hirsch a dit. « Puisque beaucoup de personnes sont mortes de cette chose. Et beaucoup plus de les gens que nous savons sommes morts. »

En effet, l'appui soutenu de FDA de Rezulin a eu des conséquences : 63 ont confirmé les décès de l'insuffisante hépatique et des milliers de dommages du foie. Puisque des événements défavorables des médicaments délivrés sur ordonnance sont rapportés volontairement, typiquement par des médecins et des hôpitaux, le péage prévu de Rezulin est peut-être 10 fois plus haut, les experts disent.

Pendant que les décès continuaient l'escalade, FDA a répondu en recommandant des régimes multiples de l'essai de sang, appelés la « surveillance, » afin de sauvegarder des patients d'insuffisante hépatique. De la chute de 1997 jusqu'en mi-1999, de FDA et du fabricant, Warner-Lambert Co. du New Jersey, été d'accord sur quatre recommandations de foie-surveillance.

Pourtant aucune preuve scientifique n'a existé alors, ou maintenant, que la surveillance protégerait des patients de Rezulin, selon la propre recherche et les entrevues de FDA avec des médecins.

« C'était un espoir, » a dit Dr. Srini R. Vasa, un spécialiste en foie basé à Kansas City, le MOIS., dont a soigné trois patients de Rezulin avec l'insuffisante hépatique, deux qui est mort. « Il y avait beaucoup de vies perdues et beaucoup de vies changées. . . . Il n'a pas rendu la drogue plus sûre. »

FDA a surveillé des retraits de neuf médicaments délivrés sur ordonnance depuis la chute 1997, un nombre sans précédent dans une envergure si courte. Cependant, de ces neuf, l'agence a accordé l'approbation « accélérée » seulement à une : la pilule ovale et bronzage lancée sur le marché comme percée de diabète.

Rezulin devient ainsi une pierre de touche pour les décisionnaires fédéraux et pour les médecins, les patients et les membres de la famille tellement directement affectés par les décisions du gouvernement.

Cette chronologie de la lutte au-dessus de Rezulin est basée sur les documents précédemment confidentiels et scores des entrevues conduits au cours des trois dernières années avec le gouvernement et les médecins privés.

Hauts fonctionnaires de FDA
Décideurs de FDA qui ont gardé Rezulin sur le marché en dépit de scores de décès confirmées d'insuffisante hépatique :
Dr. Jane E. Henney
53, commissaire de FDA, ont commandé une réévaluation de Rezulin en janvier 1999 après des révélations dans le Times au sujet de la manipulation de l'agence de la drogue. À la différence de son prédécesseur, Dr. David A. Kessler, Henney a maintenu un profil bas sur l'étape nationale.
Dr. Murray M. « Mac » Lumpkin
46, directeur adjoint du centre d'évaluation de la drogue de FDA, ont contrôlé l'approbation « accélérée » de Rezulin. Lumpkin a dégrossi avec le fabricant de Rezulin en gardant la drogue sur le marché pendant plus de 29 mois après les premières insuffisantes hépatiques et décès rapportées.
Dr. Janet Woodcock
51, directeur du centre d'évaluation de la drogue de FDA, se sont distancés du Dr. résultats de David J. Graham en mars 1999 et ont insisté sur le fait que les avantages de Rezulin étaient supérieurs à ses risques. Woodcock, qui a mené le décalage de FDA pour doper plus rapidement des approbations et des relations moins-antagonistes avec l'industrie, a cherché le retrait de Rezulin le 21 mars.

Sources : Disques de FDA, « qui est qui en Amérique, » interviewe. Compilé par David Willman et Janet Lundblad, Los Angeles Times.

Le docteur apprend des décès d'insuffisante hépatique

Inquiétude lavée au-dessus de lui immédiatement.

Il était vendredi après-midi début octobre 1997 et Dr. Robert I. Misbin a juste eu des actualités de vexer de deux cadres de Warner-Lambert : Les patients prenant Rezulin commençaient à mourir de l'insuffisante hépatique.

Quand il a accroché le téléphone à son bureau de gouvernement, Misbin a senti une angoisse singulière. En tant que spécialiste en diabète de FDA qui a préconisé l'approbation de Rezulin, il n'avait pas confronté le danger posé par la drogue.
Après relais du mot à son surveillant, Misbin était seul avec une question centrale :

Comment est-ce que ceci pourrait s'être produit ?

Tenant 5 pieds, 11 pouces, avec les pommettes proéminentes, une barbe et des caractéristiques foncées graying, Misbin n'est pas facilement classés. Son mien à la première impression est un de sérieux de ferme.

À côté d'une affinité pour l'opéra (il est présent régulièrement et maintient une photo noire et blanche du défunt soprano Maria Callas encadrée dans son salon), la passion de Misbin est éthique médicale. Il a des préoccupations de principe concernant la façon dont des patients sont soignés dans les tests cliniques.

Après la graduation de la Faculté de Médecine d'université de Boston, Misbin est en 1976 arrivé chez Ceiba-Geigy, une entreprise pharmaceutique qui alors défendait sa propre pilule mortelle de diabète, appelée Phenformin.

Misbin, maintenant 53, a indiqué qu'il s'est trouvé incapable d'accepter la défense de base de la société de Phenformin : Les patients mouraient en raison des complications de préexistence ou d'autres facteurs, mais pas en raison de la drogue elle-même.

En juillet 1977, le gouvernement a déclaré Phenformin « un risque imminent » et a commandé son exil immédiat. Pendant deux décennies plus tard, Misbin aurait des sentiments du deja vu au sujet d'une autre drogue défectueuse de diabète.

L'entreprise cherche à faire à drogue une « superproduction »

Avant le 15 mai 1995, le premier jour de Misbin en tant que médecin conseil de FDA, Warner-Lambert se déplaçait pour placer Rezulin en ventes massives. La société, un conglomérat qui fait des produits s'étendant du chewing-gum de Chiclets au collutoire de Listerine, lancé une stratégie multitiered pour transformer Rezulin en « superproduction de milliard-dollar. »

Des lancements tôt de présentation ont été faits aux analystes de Wall Street, soulignant le marché de diabétiques du l'adulte-début de l'Amérique de 15 millions et démarchant nouveau mécanisme de Rezulin le « de l'action. »

Warner-Lambert et ses filiales ont versé honoraires parlants ou autres sur plus de 300 médecins, des endocrinologues aux médecins de famille. La société a piloté des spécialistes en diabète aux 1996 Jeux Olympiques à Atlanta et si logement au château Elan Winery et à la station de vacances.

Warner-Lambert également a mis dessus son la feuille de paie le chercheur supérieur du diabète du gouvernement, Dr. Richard C. Eastman, qui a en même temps surveillé la sélection de Rezulin pour l'usage dans les instituts nationaux du test clinique de santé.

Une grande partie de l'excitation entourant l'émergence de Rezulin a provenu de son statut en tant que premier d'une nouvelle classe des drogues pour préparer le diabète d'adulte-début. Rezulin a promis d'abaisser le sucre de sang le plus ou moins même que Glucophage, la pilule mieux vendue du diabète du marché, en aidant l'utilisation de corps mieux sa propre insuline. La plupart des huit autres pilules de diabète ont fonctionné à côté de stimuler le pancréas sécréter plus d'insuline.

Les patients présentant l'adulte-début, ou le type - 2, diabète ne produisent pas assez de leur propre insuline aux bons moments ou leurs corps ne font pas l'utilisation efficace de cette hormone, qui règle le métabolisme du sucre de sang. Type - le diabète 2 peut également être préparé effectivement avec des changements de régime et d'exercice. La maladie est distinguée du juvénile-début, type 1, le diabète, en lequel les patients ne peuvent pas produire leur propre insuline et mourraient sans injections ou infusions quotidiennes.

Peu après que Warner-Lambert ait soumis sa requête de nouveau-drogue pour Rezulin en juillet 1996, FDA pour la première fois dans son histoire a accordé un examen accéléré de six mois à une pilule de diabète. FDA alors prenait une année ou plus pour examiner des applications standard de nouveau-drogue.

L'attribution de contrôler la sécurité et l'efficacité de Rezulin a au commencement incombé à Dr. John L. Gueriguian, un médecin conseil de FDA de vétéran. Gueriguian « a souligné que [Rezulin] avantage thérapeutique significatif très petit offert » par rapport aux médicaments existants de diabète, selon un résumé d'un personnel de FDA se réunissant le 22 août 1996.

Par la chute de 1996, Gueriguian a conclu que Rezulin était incapable pour approbation et a été averti de son potentiel de nuire au foie et au coeur. Mais Gueriguian a relevé du feu des cadres de Warner-Lambert, qui ont entré en contact avec le Lumpkin de FDA pour se plaindre au sujet de l'utilisation de Gueriguian de la langue immodérée.

Efficace le 4 novembre 1996, Lumpkin a commandé Gueriguian enlevé de l'évaluation de Rezulin et de toute autre rapport d'affaires avec Warner-Lambert, selon des médecins au courant de la matière. L'examen médical de Gueriguian également a été purgé à partir des dossiers d'agence.

Ces actions ont envoyé un message tôt et durable dans FDA : Rezulin exaltant n'était pas sans risque à sa carrière.

Les termites
Une collection d'environ douzaine spécialistes en FDA dont la révolte a aidé à renverser Rezulin. Parmi eux :
Dr. John L. Gueriguian
64, approbation opposée de Rezulin. [En 1996, tout en servant de médecin conseil de FDA, Dr. Gueriguian a conclu que Rezulin était incapable pour approbation et a été averti de son potentiel de nuire au foie et au coeur. FDA a répondu en enlevant Gueriguian de l'évaluation de Rezulin et a eu ses disques médicaux purgés à partir des dossiers de FDA.]
Dr. David J. Graham
46, un scientifique supérieur pour FDA, ont été à l'avant-garde les termites dans FDA. Il a averti en mars 1999 qu'aucune manière fiable n'a existé pour protéger des patients de Rezulin contre l'insuffisante hépatique. Graham, dont les résultats ont été écartés par les fonctionnaires supérieurs de FDA, a remplacé son défi à Rezulin en janvier de cette année.
Dr. Robert I. Misbin
53, un spécialiste en diabète de FDA, ont préconisé l'approbation et l'utilisation augmentée de Rezulin. Misbin a saisi le rôle du dénonciateur au début de l'année et a plaidé fortement pour le retrait de la drogue.

Sources : Disques de FDA, « qui est qui en Amérique, » interviewe. Compilé par David Willman et Janet Lundblad, Los Angeles Times.

Plus d'étude apporte la conclusion déstabilisante

« Nous avons le vrai problème. »

Avec cette entrée en son journal intime personnel en octobre 1997, Misbin a décrit prophétiquement le cours des événements de ternissure.

Il se rappelle pour être effrayé l'après-midi du vendredi 10 octobre, quand les deux cadres de Warner-Lambert l'ont informé des premières insuffisantes hépatiques.

Avant de recommander une réponse de réglementation, Misbin a étudié la recherche originale et les cas récents de Warner-Lambert des lésions au foie. Il a tiré une conclusion déstabilisante.

« Nous avons connu la vérité essentielle - ce Rezulin pourrait causer l'insuffisante hépatique, » Misbin s'est rappelé. « Il y avait un potentiel pour une catastrophe. »

FDA est obligé en vertu de la loi fédérale pour s'assurer que les nouveaux et existants médicaments délivrés sur ordonnance sont sûrs et efficaces pour leur usage prévu. Le problème de l'agence de ce qu'à faire au sujet de Rezulin, les médecins experts disent, a été encadré par cette réalité.

Comparé au risque d'insuffisante hépatique constant, les patients devraient prendre Rezulin pendant des années aux avantages potentiels de gain qui pourraient diminuer les complications sérieuses du diabète, telles que la cécité ou l'amputation. Et Rezulin était l'une de 10 pilules disponibles pour abaisser des niveaux de glycémie pour des diabétiques d'adulte-début.

D'autre part, beaucoup de médecins qui prescrivaient le médicament ont invité le gouvernement à ne pas emporter un nouveau traitement à anti-diabète. Chez FDA, le fonctionnaire qui contrôle la réponse de l'agence aux décès inattendues d'un médicament délivré sur ordonnance est Lumpkin. Il est également le fonctionnaire directement responsable de s'assurer que de nouvelles drogues sont passées en revue et que toujours avant approuvées plus rapidement.

L'accent récemment découvert de FDA sur vitesse-comme bon en tant que rapport d'affaires moins-antagonistes avec industrie-a été poussé par des législateurs des deux partis politiques. Les sociétés pharmaceutiques dans le passé ont critiqué FDA pour prendre plus longtemps des autorités qu'européennes pour approuver de nouvelles drogues. Lumpkin et son patron, Dr. Janet Woodcock, sont les deux fonctionnaires de FDA directement responsables de répondre aux nouveaux objectifs de l'agence.

Trapu et dur-conduisant, Lumpkin, 46, reçus un diplôme par le sillage Forest University School de la médecine. Il s'est spécialisé dans la maladie infectieuse pédiatrique chez Mayo Clinic et a dirigé la recherche internationale pour Abbott Laboratories, une entreprise pharmaceutique importante, avant de venir vers FDA en 1989. Comme directeur adjoint du centre de FDA pour l'évaluation et la recherche de drogue, Lumpkin était le sapeur-pompier en chef pour les feux de forêt de Rezulin.

Et par la chute de 1997 sept mois après son arrivée sur le marché des États-Unis en mars — Rezulin était devenu une flamme de difficile-à-contenir.

Surveillance patiente vue comme remède

Dans un délai de trois semaines de la première a reconnu des cas d'insuffisante hépatique le 10 octobre 1997, FDA et Warner-Lambert a conjointement conçu un remède : Des patients de Rezulin devraient faire surveiller leurs fonctions hépatiques par l'analyse de sang tous les deux à trois mois pendant la première année de l'utilisation.

FDA et la société ont espéré que l'essai de sang détecterait le dommage du foie assez tôt pour alerter des patients pour cesser de prendre Rezulin et pour éviter la catastrophe de l'échec d'organe. FDA a prévu dans une déclaration le 3 novembre 1997, ces « peu, si l'un de ces patients continueront pour développer des lésions au foie permanentes si la drogue est arrêtée. » En ce moment, l'agence a confirmé les quatre décès d'insuffisante hépatique.

Mais moins qu'un mois après l'annonce de ce remède, fonctionnaires chez FDA a appris d'un développement inquiétant. Les autorités en Grande-Bretagne prévoyaient d'annoncer le retrait de Rezulin du marché britannique le 1er décembre 1997. Les fonctionnaires britanniques, informés de six morts liés à Rezulin, avaient conclu que les risques de la drogue étaient supérieurs à ses avantages.

La mentalité des autorités britanniques a été détaillée dans le 26 novembre 1997, le message électronique de Lumpkin à Woodcock, son supérieur et le directeur du centre d'examen de la drogue de FDA.

« Ils croient que les décès et les toxicités sérieuses sont principalement vues après plus considérablement que 3 mois d'exposition, » Lumpkin ont écrit dans son email. Cette analyse a rendu « l'incidence apparente de la toxicité sérieuse beaucoup plus grande a que à l'origine pensé. »

Lumpkin a dit Woodcock qui « à moins qu'il y ait une certaine fuite, » la révélation de Grande-Bretagne resterait a scellé cinq jours supplémentaires.

FDA, vu pendant des décennies en tant que confirmation de l'étalon or pour la sécurité de drogue, était sur le point d'être relégué au second plan par ses homologues, l'agence britannique de contrôle de médecines. Mais FDA, ainsi que Warner-Lambert, emballé pour compenser les actualités en attente hors de Londres.

Warner-Lambert a maintenu que la fréquence de l'insuffisante hépatique était extrêmement rare et insistée sur le fait que la drogue devrait rester sur le marché des États-Unis. Dans un email du 27 novembre à FDA, un vice-président de Warner-Lambert a écrit :

« Nous sommes préoccupés par les médecins et les patients fallacieux quant au risque relatif de thérapie de Rezulin. »

La position de la société a été embrassée chez FDA par Lumpkin. Au lieu de retirer Rezulin, FDA et le Warner-Lambert ont annoncé un deuxième changement de l'étiquetage de la drogue.

Des patients de Rezulin ont été maintenant conseillés d'avoir leurs fonctions hépatiques ont surveillé la revue mensuelle, au lieu de tous les deux à trois mois, pour le premier semestre de l'utilisation.

Dans une déclaration le 1er décembre, le même jour le retrait de ce Rezulin a été annoncé en Grande-Bretagne, FDA a indiqué : « La plus grande surveillance des patients prenant Rezulin est conçue pour détecter ces quelques patients dans qui l'utilisation de la drogue peut mener aux lésions au foie sérieuses. »

Pendant cinq mois plus tard, la tragédie a frappé à St Louis avec l'insuffisante hépatique et la mort d'Audrey LaRue Jones, un haut maître d'école de 55 ans vivace.

Jones avait été suivi attentivement en tant que participant volontaire à l'essai de Rezulin par les instituts de la santé nationaux prestigieux. Sa mort le 17 mai 1998, contesté l'utilité de la surveillance mensuelle de foie.

« Il a eu les implications terribles pour la drogue elle-même, » le Misbin de FDA a dit. « Puisque si le NIH ne pourrait pas protéger un patient, alors qui pourrait ? »

Depuis le test clinique national exploré si Rezulin pourrait empêcher le diabète, aucun des 580 participants prenant la drogue n'a eu la maladie.

Dans un délai de trois semaines de la mort de Jones, les fonctionnaires au NIH ont banni Rezulin du test clinique, citant des soucis de sécurité.

Chez FDA, cependant, les régulateurs n'ont pas broché même la possibilité de retirer Rezulin, ont dit plusieurs médecins au courant de la matière.

Le 28 juillet, Warner-Lambert a annoncé que la société et le FDA avaient été d'accord sur un troisième changement de étiquetage : Au lieu de la surveillance mensuelle pour la moitié par année, des patients ont été conseillés de soumettre à déterminer les huit premiers mois de l'utilisation.

À ce jour, 21 patients étaient morts de l'insuffisante hépatique liée Rezulin.

En Grande-Bretagne, en attendant, les autorités considéraient si permettre la réintroduction de Rezulin. Un docteur à l'agence britannique de contrôle de médecines a écrit Lumpkin sur septembre 4 demandant n'importe quelle apparence « allocations complémentaires » de « nouvelles données » de Rezulin au-dessus d'autres pilules de diabète. Un subalterne à Lumpkin a répondu le 16 octobre : « Nous n'avons pas récent. . . données concernant des allocations complémentaires de » Rezulin.

Les Anglais, citant encore des soucis de sécurité, plus tard ont refusé de permettre la réintroduction de Rezulin. Les autorités britanniques ont expliqué leur position pendant une vidéoconférence avec leurs homologues de FDA. Selon un participant de FDA, un fonctionnaire britannique a déclaré que les avantages offerts par Rezulin n'étaient « rien qui ne sont pas déjà là avec d'autres drogues. »

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