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LE Magazine en septembre 2000

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Le nouveau commissaire cherche la réévaluation

Commissaire nouvellement désigné Jane E. Henney de FDA a commandé une réévaluation de Rezulin en janvier 1999, en réponse à une série investigatrice de Los Angeles Times qui a révélé au moins les 33 décès d'insuffisante hépatique imputables à Rezulin.

Graham, le principal spécialiste de l'agence en évaluant et en empêchant les décès provoquées par des médicaments délivrés sur ordonnance, a été assigné le travail.

Raide, avec les cheveux auburn étroitement coupés ras, Graham, 46, est une race rare chez FDA. Il n'a rien à faire avec de nouvelles drogues de révision. Sa responsabilité est d'examiner des médecines déjà sur le marché.

À un moment où presque la moitié de tous les Américains prennent régulièrement un ou plusieurs médicaments délivrés sur ordonnance, le travail de Graham est d'importance cruciale.

Exercé aux Facultés de Médecine de Yale et de Johns Hopkins, l'approche de la droit-flèche de Graham était inchangée par la bagarre de 15 ans à l'intérieur de FDA : Fournir la mauvaise nouvelle au sujet d'une drogue de chaud-vente a pu entraver une carrière. Des fonctionnaires supérieurs de FDA ne pourraient pas être comptés dessus pour fournir l'appui. L'opposition à pleine gorge souvent viendrait du fabricant du produit.

Tandis que Warner-Lambert tapait une rangée de spécialistes pour défendre Rezulin, Graham a eu l'aide d'un collègue, pharmacien Lanh Green. Ils ont commencé à étudier le mal fait aux patients, le point auquel des recommandations de foie-surveillance avaient été suivies et les risques actuels de prendre Rezulin.

Dans les deux mois, Graham a amassé un acte d'accusation de Rezulin. Il a présenté à sa recherche le 26 mars à un comité-le consultatif de FDA le même panneau qui avait unanimement approuvé l'approbation de la drogue. Parmi les résultats de Graham :

- 430 environ patients ou plus de Rezulin avaient souffert l'insuffisante hépatique.

- Patients courus 1.200 fois plus de risque d'insuffisante hépatique en prenant Rezulin.

- Un sur tous les 1.800 patients de Rezulin pourrait être prévu souffrir l'insuffisante hépatique, un lointain rapport du 1 risque in-100,000 embrassé par un porte-parole de Warner-Lambert.

- La surveillance régulière de foie n'a offert aucune garantie de sécurité, en partie parce que Rezulin pourrait tellement rapidement et de manière imprévisible endommager le foie, parfois dans des jours. Et plus de 99% de patients prenant Rezulin pendant quatre mois ou plus longtemps pour suivre les recommandations de foie-surveillance.

Graham a également décrit les décès d'une Audrey Jones et d'une femme différente, Rosa Delia Valenzuela, qui était morte dans un test clinique en dépit de subir la surveillance. Valenzuela, 63, d'Arcadie, la Californie, a été frappé avec l'insuffisante hépatique environ un mois après la prise de Rezulin en tant que participant à un test clinique de Warner-Lambert.

Les représentants de Warner-Lambert ont indiqué au Comité consultatif que Rezulin ne pourrait pas être jugé responsable de plusieurs des insuffisantes hépatiques. Ils ont cité des facteurs tels que des conditions médicales de préexistence.

Le comité était impersuadé par Graham et voté, 11 à 1, pour recommander de garder Rezulin sur le marché. Trois des membres du jury avaient reçu la compensation de Warner-Lambert ou d'une filiale ; on leur a accordé des levées de conflit-de-intérêt par FDA.

Après la réunion, Woodcock de FDA s'est promptement distancé de la présentation de Graham. Elle a dit qu'il a été basé sur « très un large éventail. . . des meilleures conjectures. »

Graham également a été averti par son patron immédiat pour la largeur de son rapport au comité, il a dit des connaissances. FDA a refusé de permettre à Graham de commenter pour cet article.

En tant que membres du comité de bulletin de renseignements dispersés de la réunion du 26 mars, la tragédie encore dévoilait. Un autre patient de Rezulin, en dépit de subir la surveillance mensuelle dans un test clinique de Warner-Lambert, configuration près de la mort.

Pendant trois jours plus tard, Adrian C. Seay de 37 ans est morte chez Washington Hospital Center voisin. Le District de Columbia le médecin examinateur A identifié la cause du décès comme insuffisante hépatique « après traitement avec » Rezulin.

Le 16 juin, FDA était d'accord sur encore un autre changement de étiquetage, le quatrième pour Rezulin.

Des patients et les médecins ont été conseillés que la surveillance de foie devrait être conduite mensuellement pendant la première année entière, au lieu de huit mois. FDA a également indiqué que les nouveaux patients de diabète devraient plus n'employer Rezulin au commencement comme traitement autonome.

Nouvelle utilisation recommandée pour la drogue OKd

Mais FDA renonçait à peine à Rezulin. En plus de garder la drogue sur le marché, la demande du Warner-Lambert approuvé par agence d'une nouvelle utilisation recommandée de Rezulin, en combination avec deux autres pilules de sang-sucre-abaissement populaires.

La manipulation de FDA de Rezulin a été ridiculisée à une conférence de juin commanditée par le centre médical d'université de Georgetown. Dr. Alastair J.J. Wood, un professeur d'Université de Vanderbilt qui est également rédacteur de pharmacothérapie de New England Journal de médecine, le label de FDA comparé change en contrôler le risque posé par une falaise raide.

« Le point était, vous ne continuent pas à mettre vers le haut de plus en plus des signes si les gens continuent de tomber la falaise, » Wood a dit. « Vous essayez de faire quelque chose plus définitive, comme l'essai pour les empêcher de tomber. Vous avez mis une barrière. »

D'ici fin 1999, les tragédies ont persisté.

Le Times a révélé le 15 décembre que FDA avait reçu des rapports des 21 décès supplémentaires d'insuffisante hépatique depuis la présentation de Graham. Graham, agissant avec la connaissance de son surveillant, a commencé à préparer une analyse mise à jour.

Au début de la nouvelle année, Graham a dit à ses termites semblables qu'il préparait un coup knockout de Rezulin. Il avait amassé un cas si fort que personne chez FDA ne pourrait résister plus longtemps.

Ou ainsi Graham a espéré.

Le 6 janvier de cette année, Graham a partagé ses derniers résultats concernant le péage de Rezulin lors d'une réunion de personnel de FDA. Était de service Dr. Robert J. Temple, un des scientifiques les plus respectés de l'agence. Comme directeur d'un des cinq bureaux du drogue-examen de FDA, le temple était un subalterne, sur le papier, à Lumpkin et à Woodcock. Mais sa réputation, établie sur 28 ans à l'intérieur de l'agence, était sans pair. Dans une chambre en grande partie des médecins conseil à mi-niveau, mot et du geste du temple de chaque comptés.

D'abord, il a soulevé le précédent du retrait « de risque imminent » en 1977 de Phenformin, la drogue Misbin de diabète avait traité chez Ceiba-Geigy.

C'était contexte utile. Mais où, ses collègues savoir, le temple a-t-il voulu s'est-il tenu sur Rezulin ? Tous les yeux étaient fixes sur lui.

Le temple a vivement réduit deux doigts à travers sa gorge.

Les spécialistes ont demandé à regarder deux autres drogues

Comme la session finie, les termites ont été encouragées. Un consensus avait formé pour le retrait rapide de Rezulin.

Mais un tel espoir a été trempé le 13 janvier, quand Lumpkin a rencontré les mêmes spécialistes en FDA.

Lumpkin les a dirigés pour décaler le foyer et pour évaluer la sécurité de deux plus nouveaux cousins chimiques de Rezulin. FDA avait accordé l'approbation rapide à ces drogues, à Avandia et à Actos de diabète, mi-1999 après qu'ils se sont avérés loin moins toxiques au foie.

Plusieurs approche de FDA Lumpkin vu par médecins comme de diversion. Rezulin, ils ont dit, devraient se tenir ou tomber sur ses propres mérites.

Lumpkin a créé davantage de retard en prévoyant deux réunions privées entre les membres du personnel de FDA et les cadres de Warner-Lambert le 2 février et le 1er mars.

Lors de la première rencontre, Graham a précisé que FDA avait reçu des rapports d'insuffisante hépatique parmi les patients qui avaient pris Rezulin pendant huit à 18 mois. Ceci opposé avec la réclamation plus tôt de la société que le risque « diminue sensiblement après six à huit mois de thérapie. »

« Combien les décès plus inutiles le veulent prise avant que vous agissiez ? » Misbin a demandé à la société.

Certaines des questions les plus aiguës sont venues du temple et du Misbin. Ils étaient sceptiques des réclamations de la société que la surveillance de foie a fonctionnées.

À partir de début février, le service de presse de FDA a confirmé 85 cas d'insuffisante hépatique, y compris les 58 décès. C'était presque deux fois le nombre d'insuffisantes hépatiques reconnues par FDA par année plus tôt.

Néanmoins, le laiton de FDA a continué à approuver Rezulin.

Le 24 février, Woodcock a publié une déclaration réaffirmant la confiance de l'agence en drogue, dire que « dans beaucoup de patients qu'elle s'est avérée très efficace. » Elle des remarques a prouvé que Rezulin a continué à avoir l'appui profond et avec beaucoup de contacts.

Et soigne continué à prescrire le médicament. Selon la santé pharmaceutique d'IMS de société de l'information, Rezulin pendant l'année précédente a produit de $674 millions dans les ventes.

Les « gens qui ont estimé que la drogue était trop risquée vraiment ne devraient pas l'avoir prescrite, » Woodcock a dit dans une entrevue. « L'information était disponible à eux. . . . Tout ce que que nous avons fait [a été] dans l'ouvert. »

Session de FDA avec l'entreprise vue comme pivotalement

Les termites, leurs rangs maintenant gonflés en environ aux spécialistes douzaine agences, n'ont pas retraité. Ils ont fait connaître aux collègues leur conclusion que Rezulin devrait être retiré.

La réunion du 1er mars avec Warner-Lambert a apparu indistinctement pivotalement. Les termites attachaient pour plus de résistance à partir du dessus. Des fonctionnaires supérieurs de FDA ont été déterminés pour maintenir la session enveloppée dans la confidentialité.

Dire qu'ils ont suspecté un journaliste de périodes était à l'intérieur des sièges sociaux de la haute sécurité de l'agence à Rockville, DM., fonctionnaires à midi décalé le 16h rencontrant le nord de quelques milles, à une salle de conférence à côté des bureaux de sixième-plancher de Woodcock et de Lumpkin.

Derrière des portes closes, Lumpkin a broché l'option d'apporter Rezulin pendant une troisième fois au Comité consultatif de FDA, le panneau qui avait primordialement approuvé la drogue en décembre 1996 et encore en mars 1999.

La suggestion de Lumpkin, plusieurs participants ont dit, signifiée que la drogue pourrait rester sur le marché indéfiniment.

Warner-Lambert a proposé que Rezulin restent sur le marché pour tant que deux ans tandis que la société entreprenait de nouvelles études mesurant la fréquence de l'insuffisante hépatique.

Dr. Solomon Sobel, jusque récemment directeur de la division endocrinienne de la drogue de FDA, a remis en cause la réclamation de la société que les médecins et les patients enfin s'étaient conformés aux recommandations de surveillance.

Sobel, un homme grossier et à la voix douce, avait aidé à diriger l'approbation accélérée originale de Rezulin. Maintenant il était aussi disant à des collègues que la drogue devrait être retirée.

Un autre médecin conseil à mi-niveau avec la responsabilité au-dessus du diabète dope, Dr. Saul Malozowski, a également joint les termites en poussant le retrait de Rezulin.

Lumpkin a indiqué à Warner-Lambert qu'aucune conclusion de réglementation n'avait été tirée. Mais, Lumpkin a fait clairement après, il était sceptique que le retrait de Rezulin ait été justifié. Le 2 mars, pendant un jour après la réunion, Lumpkin a écrit dans un email que ses subalternes comptaient sur « des hypothèses douces. »

Lumpkin est alors parti de l'agence pendant plusieurs jours, voyageant à la Côte d'Azur pour une réunion de l'Assn. de l'information de drogue., un groupe industriel sur lequel le conseil il s'assied.

Les termites ont craint que FDA tienne le tapotement et ce les décès évitables continueraient.

Avant le 3 mars, Graham avait vu et avait entendu assez.

Il a laissé tomber une bombe : un email a adressé à Lumpkin et à 13 autres fonctionnaires de FDA. Le message de Graham a pu embarrasser, sinon rend insoutenable, la position des défenseurs de Rezulin.

Il a écrit que les réclamations de Warner-Lambert de la sécurité, longtemps admises par les fonctionnaires supérieurs de FDA, « ont été contredites » par le disque scientifique.

« Il n'y a aucune donnée existante n'importe où à suggérer ou soutenir l'hypothèse que la surveillance mensuelle peut ou en fait empêche l'insuffisante hépatique médicamenteuse, » il a déclaré. « Cette idée, traduite en politique par l'étiquetage, est entièrement non fondée et représente un espoir imaginé et artificiel, pas réalité. »

Graham a conclu :

« À chaque jointure dans la gestion du risque de l'insuffisante hépatique de Rezulin, rétrospection prouve que nous avons eu peu ou pas d'effet et que [les affirmations de Warner-Lambert] que le problème d'insuffisante hépatique a été résolu, étaient fausses prouvé. . . . Les données actuelles devraient nous persuader que Rezulin est peu sûr comparé à d'autres thérapies disponibles et que sa vente soit arrêtée. »

Prises de docteur sur le rôle du dénonciateur


Jusqu'à début mars, les termites avaient confiné leur opposition à dans FDA.

C'était sur le point de changer.

Misbin, le champion à long terme de Rezulin, avait conclu que la drogue doit disparaître.

« J'ai uniformément sous-estimé la rapidité avec laquelle Rezulin pourrait endommager le foie. . . , » Misbin s'est rappelé dans une entrevue récente. « J'ai sous-estimé la virulence de Rezulin. »

Misbin a saisi le rôle du dénonciateur. Il a atteint pour une assistance que FDA ne pourrait pas ignorer : Le congrès.

Misbin a écrit au représentant. Henry A. Waxman (D-visibilité directe Angeles) et sept autres législateurs. Il a retourné les emails internes concernant la manipulation de l'agence de Rezulin. Il a partagé condamner la correspondance envoyée à lui par un médecin de St Louis qui a conduit la première recherche pour Warner-Lambert.

Le docteur, Janet B. McGill, allégué que la société « a délibérément omis des rapports de la toxicité de foie et a représenté mal des événements défavorables sérieux éprouvés par [des patients de Rezulin] dans leurs études cliniques. »

Misbin bientôt, cependant, s'est trouvé sous une enquête d'affaires intérieures de FDA pour disséminer allégué les matériaux confidentiels d'agence. L'enquête a été lancée a basé sur une plainte par Warner-Lambert que « quelqu'un avait coulé l'information non publique » à partir des dossiers d'agence, selon Melinda K. Plaisser, un commissaire d'associé de FDA.

Le 13 mars, un fonctionnaire de FDA d'aîné a averti Misbin :

« Vous êtes requis de coopérer avec l'enquête et le manque de coopérer peut résulter en mesures disciplinaires jusqu'au renvoi du service fédéral. »

Misbin était résolu. Il a refusé de répondre aux questions des investigateurs à moins qu'elles aient été posées par écrit.

Un autre médecin conseil d'agence, Dr. de 72 ans Leo Lutwak, également a été visé. Deux agents d'affaires intérieures ont demandé Lutwak s'il avait donné au Times un email du 24 janvier écrit par Misbin. Après l'interrogation, Lutwak a dit, les agents ont averti que si on s'avérait que ses déclarations sont FAUSSES il ait été en danger d'emprisonnement.

D'abord défroquer de Gueriguian. Puis l'avertissement de Graham. Maintenant une enquête sur Misbin et Lutwak. Pour beaucoup à l'intérieur de FDA, le message était indubitable : Opposez-vous à Rezulin à votre péril.

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Un remède sans mérite ?
Comme nombre de décès parmi des utilisateurs de Rezulin escaladés sur une période de 29 mois, FDA a publié quatre recommandations distinctes pour l'essai de sang, appelées la « surveillance, » de sauvegarder des patients d'insuffisante hépatique. Mais aucune preuve scientifique n'a existé alors, ou maintenant, que la surveillance protégerait des patients.
Date : 3 novembre 1997
Péage : [la 1] mort

Remède de FDA : Essai recommandé de foie dans les deux premiers mois du traitement et puis tous les trois mois pendant la première année de l'utilisation.
Date : 1er décembre 1997
Péage : les 4 décès

Remède de FDA : Foie recommandé déterminant tous les mois les six premiers mois d'utiliser-et puis chaque autre mois pour les six mois suivants.
Date : 28 juillet 1998
Péage : les 21 décès

Remède de FDA : Foie recommandé déterminant mensuellement les huit premiers mois et puis tous les deux mois pour le reste de la première année.
Date : 16 juin 1999
Péage : les 35 décès

Remède de FDA : Foie recommandé déterminant mensuellement la première année, puis par trimestre. FDA ne recommande plus Rezulin comme premier traitement pour le diabète.

FDA donnant des instructions des rendements aucune déclaration

FDA en ce moment avait lié 89 insuffisantes hépatiques volontairement rapportées, y compris les 61 décès, à l'utilisation de Rezulin.

Le 15 mars, Woodcock et Lumpkin ont été appelés au bureau de 14 ème étage de commissaire Henney de FDA pour une discussion confidentielle de Rezulin.

Sur le travail depuis juin 1998, Henney n'avait indiqué pratiquement rien publiquement au sujet de Rezulin. Son détachement a différé de son prédécesseur, Dr. David A. Kessler, dont l'activisme lui a fait un chiffre national formidable.

Après le briefing, Henney n'a encore fait aucune déclaration au sujet de Rezulin. Le destin de jour en jour de la drogue est demeuré dans les mains de Woodcock et de Lumpkin. Ils ont prévu une autre réunion de personnel pour discuter Rezulin.

Pour les termites, c'était peut-être leur dernière occasion.

À 14h30 mardi 21 mars, Woodcock, Lumpkin, Misbin, Graham, temple, Sobel et presque une douzaine d'autres spécialistes en agence ont recueilli pour une table ronde chez Woodmont 2" de FDA le « immeuble de bureaux à Rockville.

Graham s'est concentré sur la façon dont, dans sa vue, les patients encourus ont augmenté le risque d'insuffisante hépatique que plus ils sont restés sur Rezulin longs. Il a estimé que 20 insuffisantes hépatiques se produisaient chaque mois.

Après deux heures, Woodcock a levé la séance sans déclarer elle ou la position de l'agence. Elle s'est alors blottie dans son bureau avec une poignée de subalternes, y compris Lumpkin et temple.

Le moment a reflété plus d'un destin de la drogue : Lumpkin et Woodcock captained le décalage de FDA aux approbations accélérées et aux relations moins-antagonistes avec des entreprises pharmaceutiques, un nouveau paradigme résumé par Rezulin.

Par ce point, FDA avait surveillé le retrait de sept médicaments pendant 2 années de ½. Le destin de Rezulin a posé la sensibilité unique : C'était la seule thérapie approuvée sur une promotion accélérée--et par les mêmes fonctionnaires de FDA qui s'asseyaient maintenant dans le jugement final de la drogue.

Lumpkin et Woodcock avaient cité l'absence de plus de retraits comme preuves que les approbations plus rapides de l'agence ne compromettaient pas la sécurité. « Le régulier, sinon diminuant, taux de retraits rassure en particulier, » elles a écrit dans une édition en mai 1999 du journal d'American Medical Association.

Ce qui a signifié que, si Lumpkin et Woodcock cherchaient le retrait de Rezulin, ils ont risqué de critiquer plus loin FDA plus rapide, approche moins-antagoniste.

Pour Rezulin, l'agence avait confirmé les 63 décès d'insuffisante hépatique par les discussions du 21 mars.

La tombée de la nuit s'approchait. Lumpkin a fait une dernière tentative d'éviter le retrait immédiat de Rezulin, selon des fonctionnaires au courant de la discussion. Il a proposé de prévoir une autre réunion avec le Comité consultatif pour réévaluer Rezulin. Le temple a objecté, dire que plus de retard était injustifié.

La décision était maintenant Woodcock. Il avait été de 29 mois et de 11 jours depuis que FDA a reçu les premiers rapports de l'insuffisante hépatique. Elle a téléphoné des cadres aux sièges sociaux de Warner-Lambert en Morris Plains, New Jersey.

À 19h30, FDA a publié une déclaration révélant que la société avait accepté de retirer immédiatement Rezulin. Dans la déclaration, Woodcock a observé :

« Nous sommes maintenant sûrs que les patients ont des solutions de rechange plus sûres. »


Les chercheurs Janet Lundblad à Los Angeles et Sunny Kaplan de périodes à Washington ont contribué à cette histoire. L'histoire est à l'origine apparue dans L.A. Times. Copyright, 2000, Los Angeles Times. Réimprimé avec l'autorisation.

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