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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en décembre 2001

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I3C/Cancer

L'inhibition de l'ADN liée à la fumée de cigarette détermine l'adduction dans des tissus de rat par indole-3-carbinol.

Indole-3-carbinol (I3C) trouvé dans divers légumes crucifères a été montré pour exercer l'activité anti-cancérogène dans plusieurs organes cibles. Dans cette étude, nous avons étudié les effets d'I3C sur la formation liphophile liée à la fumée d'additif d'ADN de cigarette, potentiellement une étape principale dans la carcinogenèse chimique. Des rats Sprague Dawley femelles ont été exposés à la fumée indirecte de cigarette dans une chambre du corps entier d'exposition pour 6 h par jour, 7 jours par semaine pendant 4 semaines. Les animaux témoins ont reçu seulement le véhicule tandis que les groupes d'intervention recevaient le journal d'I3C (1. 36 ou 3,40 mmol/kg, b.wt.) par l'alimentation par sonde gastrique à partir de 1 semaine avant l'initiation de fumée jusqu'à la fin de l'expérience. L'analyse de l'ADN de tissu par la nucléase P1-mediated 32P-postlabeling a montré un principal et plusieurs additifs liés à la fumée mineurs dans le poumon, la trachée, le coeur et la vessie. La dose élevée d'I3C a empêché de manière significative les additifs principaux dans le poumon (#5) et trachée (#3) de 55% pièce ; des additifs mineurs ont été légèrement empêchés (20-40%). La basse dose d'I3C a montré peu de degré d'inhibition (30-40%) dans le poumon et la trachée ; cependant, on l'a trouvé statistiquement significatif dans le poumon seulement. L'additif lié à la fumée principal dans la vessie (#2) a été fortement empêché (>65%) par la dose élevée des niveaux de approche d'additif d'I3C réalisés chez les rats feinte-exposés. Un petit mais statistiquement diminution significative dans l'additif lié à la fumée d'ADN (#5) dans le tissu de coeur a été également observé par l'intervention avec la dose élevée I3C. Des niveaux bas (30-50 détermine l'adduction 10(10) des nucléotides) des additifs d'ADN d'I3C-derived ont été également trouvés dans tous les tissus examinés bien que leur importance demeure inconnue. Ces données montrent l'inhibition significative des additifs liés à la fumée d'ADN de cigarette par I3C, en particulier dans le poumon, la trachée et la vessie.

Recherche de Mutat 2000 20 juillet ; 452(1) : 11-18

procès contrôlé par le placebo d'indole-3-carbinol dans le traitement de CIN.

OBJECTIF : La plupart des lésions précancéreuses du cervix sont traitées avec la chirurgie ou la thérapie ablative. Chemoprevention, utilisant les composés naturels et de synthétique, peut intervenir aux étapes précancéreuses préliminaires de la carcinogenèse et empêcher le développement de la maladie envahissante. Notre procès a employé indole-3-carbinol (I-3-C) administré oralement pour traiter des femmes avec CIN en tant que thérapeutique pour CIN cervical. MÉTHODES : Trente patients avec CIN prouvé par biopsie II-III ont été randomisés pour recevoir le placebo ou 200, ou 400 mg/jour I-3-C ont administré oralement pendant 12 semaines. Si CIN persistant était diagnostiqué par biopsie cervicale à la fin du procès, la procédure d'excision d'électrocautérisation de boucle de la zone de transformation a été exécutée. Le statut de HPV a été évalué dans tous les patients. RÉSULTATS : Aucun (0 de 10) des patients dans le groupe de placebo a eu la régression complète de CIN. En revanche 4 de 8 patients dans le bras de 200 mg/jour et 4 de 9 patients dans le bras de 400 mg/jour ont eu la régression complète basée sur leur biopsie de 12 semaines. Cet effet protecteur d'I-3-C est montré par un risque relatif (rr) de 0,50 ((ci de 95%, 0. 25 à 0,99) P = 0,023) pour le groupe de 200 mg/jour et un rr de 0,55 ((ci de 95%, 0,31 à 0,99) P = 0,032) pour le groupe de 400 mg/jour. HPV a été détecté dans 7 de 10 témoins placebo, dans 7 de 8 dans le groupe de 200 mg/jour, et dans 8 de 9 dans le groupe de 400 mg/jour. CONCLUSIONS : Il y avait une régression statistiquement significative de CIN dans les patients soignés avec I-3-C oralement comparé au placebo. Le rapport d'alpha-hydroxyestrone de 2/16 a changé d'une mode dépendante de la dose.

Gynecol Oncol 2000 août ; 78(2) : 123-129

Effets d'indole-3-carbinol diététique sur le métabolisme d'estradiol et les tumeurs mammaires spontanées chez les souris.

Indole-3-carbinol (I3C) est un inducteur efficace des enzymes du cytochrome P450 dans beaucoup d'espèces, y compris des humains. Nous avons donc étudié des changements du métabolisme du cytochrome P450-dependent de l'estradiol dans différentes tensions des souris consommant I3C dans les régimes en poudre semisynthétiques aux doses s'étendant de 250 à 5000 p.p.m. (34-700 mg/kg/jour) pour différentes périodes. Dans des études métaboliques à court terme (3 semaines), le poids humide de foie a augmenté dans le commutateur et les souris de C3H/OuJ d'une façon dose-sensible. I3C diététique a augmenté le cytochrome P450 contente mesuré dans les microsomes hépatiques, aussi bien que l'ampleur de l'hydroxylation de l'estradiol 2, jusqu'à 5 fois. Dans un essai d'alimentation à long terme (8 mois), les souris femelles de C3H/OuJ ont consommé des régimes synthétiques contenant I3C à 0, 500 ou 2000 p.p.m. L'incidence et la multiplicité mammaires de tumeur étaient sensiblement plus limitées aux deux doses d'I3C, et la latence de tumeur a été prolongée dans le groupe de haut-dose. Nous concluons qu'I3C est un inducteur de métabolisme hépatique d'oestrogène de P450-dependent chez les souris, et qu'il est chemopreventive dans le modèle mammaire de tumeur de souris de C3H/OuJ. Cet effet protecteur peut être négocié en partie par l'hydroxylation 2 accrue et l'inactivation conséquente des oestrogènes endogènes.

Carcinogenèse 1991 sept ; 12(9) : 1571-1574

Tabagisme et le risque de cancer de l'endomètre.

En raison des preuves d'excrétion réduite d'oestrogène dans l'urine des femmes qui fument des cigarettes et démontrent lier l'oestrogène nivellent au risque de cancer de l'appareil génital féminin, nous avons évalué le risque de cancer de l'endomètre par rapport à l'utilisation de cigarette dans une étude cas-témoins basée sur hôpital de 510 femmes avec le cancer de l'endomètre (cas) et de 727 femmes avec d'autres cancers (contrôles). L'évaluation de taux-rapport (risque relatif) pour les fumeurs actuels par rapport aux femmes qui n'ont eu jamais fumé était 0,7 (intervalle de confiance de 95 pour cent, 0,5 à 1,0), et pour d'anciens fumeurs que l'évaluation était 0,9 (0,6 à 1,2). Pour des femmes fumant actuellement 25 cigarettes ou plus par jour, l'évaluation de taux-rapport était 0,5 (0,3 à 0,8). L'effet du tabagisme actuel au moins de 25 cigarettes par jour a semblé être confiné aux femmes postmenopausal, parmi qui l'évaluation était 0,5 (0,2 à 0,9). Parmi les femmes premenopausal l'évaluation était 0,9 (0,4 à 2,2), mais la différence entre ces deux évaluations pourrait avoir dû chance. Les données suggèrent que les femmes qui fument fortement puissent avoir un plus à faible risque du cancer de l'endomètre que des non-fumeurs. Les résultats actuels n'ont pas l'importance directe de santé publique depuis des cigarettes, combinaison, ont des effets délétères sérieux. Cependant, si ces résultats sont confirmés, l'élucidation des mécanismes sous-jacents par lequel le tabagisme réduise le risque serait d'intérêt et pourrait être utile dans le développement des stratégies pour empêcher le cancer de l'endomètre.

N l'Angleterre J Med 1985 5 septembre ; 313(10) : 593-596

Changements des niveaux des métabolites urinaires d'oestrogène après traitement oral d'indole-3-carbinol chez l'homme.

FOND : Le métabolisme oxydant des oestrogènes chez l'homme est négocié principalement par le cytochrome P450, beaucoup d'isoenzymes dont soyez induisible par les agents diététiques et pharmacologiques. Une voie principale, l'hydroxylation 2, est induite par indole-3-carbinol diététique (I3C), qui est présent dans les légumes crucifères (par exemple, chou et brocoli). BUT : Puisque la piscine des substrats disponibles d'oestrogène pour toutes les voies est limitée, nous avons présumé que la plus grande hydroxylation 2 des oestrogènes mènerait à l'activité diminuée dans des voies métaboliques de concurrence. MÉTHODES : Des échantillons d'urine ont été rassemblés des sujets avant et après l'ingestion orale d'I3C (6-7 mg/kg par jour). Dans la première étude, sept hommes ont reçu I3C pour 1 semaine ; dans la deuxième étude, 10 femmes ont reçu I3C pendant 2 mois. Un profil de 13 oestrogènes a été mesuré dans chaque échantillon par chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse. RÉSULTATS : Chez les deux hommes et femmes, I3C a augmenté de manière significative l'excrétion urinaire des oestrogènes C2. Les concentrations urinaires de presque tous autres métabolites d'oestrogène, y compris des niveaux d'estradiol, oestrone, oestriol, et 16alpha-hydroxyestrone, étaient inférieures après traitement d'I3C. CONCLUSIONS : Ces résultats soutiennent l'hypothèse cet oestrogène d'I3C-induced 2 résultats d'hydroxylation dans des concentrations diminuées de plusieurs métabolites connus pour activer le récepteur d'oestrogène. Cet effet peut abaisser la stimulation estrogenic chez les femmes. IMPLICATIONS : I3C peut avoir l'activité chemopreventive contre le cancer du sein chez l'homme, bien que les effets à long terme des niveaux plus élevés d'oestrogène de catéchol chez les femmes exigent l'enquête postérieure.

J Cancer Inst 1997 21 mai national ; 89(10) : 718-723

Criblage des agents chemopreventive potentiels utilisant les marqueurs biochimiques de la carcinogenèse.

Quatre-vingt-dix agents chemopreventive potentiels ont été examinés utilisant 6 points biochimiques chemoprevention-associés d'extrémité. Ces composés ont été examinés utilisant des cellules de rongeur (épithélial trachéal ou foie) et des cellules humaines [fibroblastes néonatals de foreskin, cellules épithéliales bronchiques, ou cellules leucémiques humaines (HL-60)]. Les effets mesurés étaient : (a) inhibition d'activité causée par de kinase de la tyrosine 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) en cellules HL-60 ; (b) inhibition d'activité causée par TPA du décarboxylase d'ornithine (ODC) en cellules épithéliales trachéales de rat ; (c) l'inhibition de la poly polymérase (d'ADP-ribose) en propane sultone-a traité les fibroblastes humains primaires ; (d) inhibition du benzo pyrène [a] (B [a] P) - ADN liant en cellules épithéliales bronchiques humaines ; (e) induction de glutathion réduit en cellules de foie de rat de Buffalo ; et (f) inhibition de formation causée par TPA de radical libre en fibroblastes ou cellules HL-60 humains primaires. Cinquante composés étaient fortement efficaces dans l'activité causée par TPA inhibante de kinase de tyrosine. Cette analyse a identifié des composés d'une grande variété de classes de produit chimique en tant qu'inhibiteurs efficaces, y compris tous les vitamines, analogues acides retinoic, inhibiteurs de la protéine kinase C, et produits chimiques appartenant à la catégorie d'acide aminé. Cinquante-deux produits chimiques ont été classifiés en tant que composés fortement positifs une fois examinés pour que leur capacité empêche l'activité causée par TPA d'ODC. Ces agents ont montré une inhibition dépendante de la dose ou l'inhibition à toutes les doses. Retinoids, inhibition forte généralement exhibée de l'activité d'ODC. Une catégorie des composés montrant l'inhibition dépendante de la dose étaient les composés de soufre, particulièrement les thiols et les thiones. Parmi les produits naturels, les terpènes étaient les inhibiteurs forts d'ODC. Quarante-sept composés ont été classifiés en tant qu'inhibiteurs forts de poly polymérase (d'ADP-ribose). Dans l'analyse obligatoire de l'inhibition carcinogène-ADN, 21 composés ont été identifiés en tant qu'inhibiteurs forts, qui incluent les composés phénoliques aussi bien que des composés de soufre. Les vitamines et leurs analogues étaient également de bons inhibiteurs. Déterminer le glutathion induit a rapporté 19 composés qui étaient de bons inducteurs. Les composés contenant du soufre et la plupart des composés phénoliques étaient également des inducteurs de glutathion. Vingt composés étaient fortement positifs pour l'inhibition de la formation causée par TPA de radical libre. Un nombre significatif de composés phénoliques et de soufre étaient encore les extracteurs forts de radical de l'oxygène. Quelques agents anti-inflammatoires ont été également identifiés comme inhibiteurs de radical libre. Généralement les retinoids étaient tout à fait en activité dans toutes les analyses. Huit composés étaient positifs dans toutes les six analyses ; c'étaient vitamine C (acide ascorbique), bismuththiol, esculetin, etoperidone, acide folique, hydrocortisone, indole-3-carbinol, et succinate de tocophérol. Les agents qui étaient positifs dans ces analyses peuvent empêcher le processus de carcinogenèse par les mécanismes semblables chez l'homme et sont identifiés comme candidats pour le développement en tant qu'agents chemopreventive.

Cancer recherche 1994 15 novembre ; 54(22) : 5848-5855

Influence du tabagisme sur le développement des métastases de poumon de cancer du sein.

FOND. Cette étude a examiné l'association entre le statut de tabagisme et le développement des métastases de poumon dans un groupe de 835 femmes diagnostiquées avec le cancer du sein unilatéral malin primaire. MÉTHODE. Les patients féminins présentant le cancer du sein diagnostiqué entre 1982 et 1991 chez Roswell Park Cancer Institute (RPCI) à Buffalo, New York, qui a fourni des informations sur leur histoire de tabagisme à l'heure de leur diagnostic étaient inclus. Le statut suivant de la maladie des patients a été surveillé par l'enregistrement de tumeur de RPCI. Le modèle de régression de Cox a été employé pour estimer les relations entre le statut de tabagisme et le développement des métastases de poumon, s'ajustant à l'âge du patient, l'étape de la maladie au diagnostic, et le poids corporel. RÉSULTATS. De ces patients qui ont développé des métastases de poumon, 8,7% étaient des non-fumeurs, 14,1% étaient d'anciens fumeurs et 14,3% étaient les fumeurs actuels. Les essais ont prouvé que les non-fumeurs ont eu de manière significative moins de métastases de poumon que l'un ou l'autre des deux groupes de tabagisme (P < 0,01). Les taux relatifs prévus de métastases de poumon développant l'ajustement à l'âge, à l'étape, et au poids corporel chez les femmes que fumé moins de 10.000, entre 10.001 et 20.000, et plus de 20.000 paquets au-dessus de leurs vies comparées aux non-fumeurs étaient 1,06 (ci de 95%, 0.51-2.20), 3,10 (ci de 95%, 1.5-6.3), et 3,73 (ci de 95%, 1.6-8.9) respectivement. Le modèle de régression de Cox a prouvé que tous les 1000 paquets de cigarettes consommées au-dessus d'une vie ont augmenté le risque d'une femme de développer des métastases de poumon environ de 3% à 7% (P < 0,001). CONCLUSION. Cette étude a trouvé une association significative entre l'histoire de tabagisme et le risque de métastases de poumon se développant chez les femmes diagnostiquées avec le cancer du sein unilatéral envahissant primaire. Le risque de se développer de métastases de poumon accru à mesure que le nombre de cigarettes fumées dans une vie augmentait.

Cancer 1995 1er juin ; 75(11) : 2693-2699

Induction par l'alpha-hydroxyestrone du métabolite 16 d'oestrogène des dommages génotoxiques et de la prolifération anormale en cellules épithéliales mammaires de souris.

FOND : Les oestrogènes sont les instigateurs mammaires efficaces de tumeur influençant des événements de courrier-initiation par l'intermédiaire des mécanismes épigénétiques. L'upregulation (c.-à-d., induction) de la voie de l'alpha-hydroxylation C16 pendant 17 la bêta-estradiol métabolisation (E2) a été associé à la transformation mammaire de cellules. L'action des métabolites E2 sur la transformation tumorigène, cependant, est mal comprise. BUT : La variété de cellule épithéliale mammaire nouvellement établie C57/MG, dérivée de la tension de souris de C57BL, a été employée pour examiner si E2 ou ses métabolites, hydroxyestrone 16 (16 alpha-OHE1) et oestriol (E3), fonction comme initiateurs de transformation mammaire de cellules. MÉTHODES : La réparation d'ADN (prise hydroxyurea-peu sensible de thymidine), le métabolisme d'oestrogène (échange 3H pour former 3H2O), le hyperproliferation (nombre accru de cellules), et l'acquisition de la croissance ancrage-indépendante (colonies de doux-agar) ont été employés en tant que points quantitatifs d'extrémité pour mesurer l'ampleur relative de la transformation. RÉSULTATS : Le traitement des cellules avec 200 ng/mL 16 alpha-OHE1 a eu comme conséquence une augmentation 55,2% de la synthèse de réparation d'ADN, une augmentation 23,09% d'activité proliférative, et une augmentation de 18 fois du nombre de colonies de doux-agar, relativement aux contrôles dissolvants (P moins de .0001). L'ampleur de l'upregulation des trois points d'extrémité était semblable à cela induite par le carcinogène mammaire génotoxique 7, l'anthracène de 12 dimethylbenz [a] (DMBA, contrôle positif). Le traitement de DMBA upregulated également le rapport de l'hydroxylation 16 alpha/C2 d'E2 menant à la plus grande formation de 16 alpha-OHE1. E2 et E3 n'étaient pas efficaces dans upregulating ces marqueurs pour la transformation. CONCLUSION : Ces résultats démontrent cela en cellules nontransformed de C57/MG, 16 alpha-OHE1 peuvent fonctionner comme initiateur, perturbant les biomarkers intermédiaires pour la transformation preneoplastic.

J Cancer Inst 1992 15 avril national ; 84(8) : 634-638


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