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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en janvier 2001

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Carnosine
et sénescence cellulaire

Ce que les cycles de vie des cellules et des protéines nous indiquent au sujet de la mortalité

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Que rend des cellules mortelles ? Les résultats de recherches sur la sénescence cellulaire peuvent expliquer non seulement le potentiel de durée des cellules, mais également du cancer et de la mortalité humaine.

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Les résultats de recherches sur la sénescence cellulaire peuvent expliquer non seulement le potentiel de durée des cellules, mais également du cancer et de la mortalité humaine.

La plupart des cellules se régénèrent par la division pour former une paire de nouvelles cellules. En 1961, le scientifique L. Hayflick a découvert que les cellules atteignent par la suite une limite au delà dont elles ne peuvent pas continuer à se diviser (Hayflick L et autres, 1961 ; Hayflick L, 1965). D'une série maintenant-célèbre d'expériences, Hayflick a démontré que les fibroblastes humains cultivés (cellules de tissu conjonctif) peuvent diviser seulement des environ 60 à 80 périodes. Quand une cellule atteint cette « limite de Hayflick » elle entre dans un état crépusculaire appelé la sénescence cellulaire. Les cellules sénescentes sont beaucoup vivantes-encore elles sont tordues dans la forme et la fonction.

Des cultures des cellules sénescentes ne peuvent pas être confondues avec de plus jeunes cellules, qui sont uniformes dans l'aspect et la ligne dans des rangées parallèles. En revanche, les cellules sénescentes montrent un aspect grenu et prennent des formes et des tailles impaires. Ils perdent la capacité de s'organiser dans un modèle régulier. Ces changements importants s'appellent le phénotype sénescent. Un carnosine appelé du dipeptide (union chimique de deux acides aminés) a été montré pour rajeunir des cellules montrant le phénotype sénescent, reconstituant rapidement le phénotype juvénile (McFarland GA et autres, 1999 ; McFarland GA et autres, 1994).

Les cellules sénescentes se comportent également des manières déviantes. Par exemple, les cellules cutanées sénescentes (de peau) produisent de plus d'enzymes de protéinase métallique qui décomposent des protéines dans la matrice extracellulaire environnante (le tissu qui lie les ganglions de cellule et lymphatiques et les vaisseaux sanguins). Ils produisent également de plus de l'interleukin proinflammatory de cytokine (protéines comme une hormone impliquées dans la signalisation cellulaire) 1 a. Les cellules endothéliales sénescentes, qui rayent des murs de vaisseau sanguin, produisent des niveaux plus élevés d'une molécule d'adhérence qui contribue à l'athérosclérose. En sécrétant les molécules et les cytokines préjudiciables, les cellules sénescentes peuvent perturber le micro-environnement environnant de tissu. Relativement peu de cellules pourraient de cette façon exercer des effets délétères d'une grande portée sur l'intégrité de tissu et la fonction d'organe (Campisi J, 1997).

La sénescence cellulaire est-elle puis équivalente au vieillissement ? Il y a plusieurs lignes des preuves soutenant cette conclusion. Cellules de senesce de personnes plus âgées après seulement une fraction des divisions cellulaires que les cellules foetales peuvent subir. Cellules de senesce de courte durée d'espèces animales plus rapidement que des cellules des espèces longévitales. Cellules des personnes avec le senesce vieillissant prématuré génétique de syndromes pr3maturément, suggérant que les mêmes gènes règlent la durée dans la cellule et l'organisme. En conclusion, les cellules sénescentes s'accumulent avec l'âge dans les organes et les tissus, où elles résistent à la mort cellulaire programmée (apoptosis) et contribuent à la dégénérescence relative à l'âge (Campisi J, 1997).

La connexion de cancer

Il y a une autre liaison directe entre la sénescence, le vieillissement et la mortalité cellulaires. Étonnant, la sénescence cellulaire semble être commandée par des gènes suppresseurs de tumeur, y compris p53 et Rb (Bringold F et autres, 2000 ; Campisi J, 2000, 1997). La plupart des tumeurs contiennent les cellules qui continuent à se diviser au delà des limites normales ou indéfiniment. On pense des gènes suppresseurs de tumeur pour agir en partie en induisant la sénescence cellulaire, qui met une halte à la division cellulaire. Ceci a mené des scientifiques à l'hypothèse intrigante que la sénescence cellulaire a évoluée comme défense contre le cancer. À l'appui de cette théorie, la recherche récente prouve que les cellules peuvent répondre aux stimulus cancérogènes tels que des dommages d'ADN et l'activation des gènes de cancer-promotion en entrant dans un état sénescent.

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Si des protéines oxydées ne sont pas décomposées, elles tendent à réticuler et agréger (comme, par exemple, dans les cataractes ou les plaques séniles). La protéolyse efficace rapide est donc un mécanisme anti-vieillissement.

L'épée à deux tranchants de la sénescence cellulaire consigne de ce fait des cellules à la mortalité afin de les protéger contre le cancer. Ironiquement, la sénescence cellulaire change le micro-environnement autour de la cellule de deux manières qui sont pensées pour contribuer au vieillissement et à la carcinogenèse. D'abord, les cellules sénescentes peuvent altérer l'intégrité structurelle du micro-environnement, permettant une cellule hébergeant une mutation oncogène pour proliférer. Par exemple, les enzymes sécrétées par les fibroblastes cutanés sénescents peuvent pouvoir détruire la membrane de sous-sol et le stroma sous-jacent (le cadre de tissu pour un organe) qui maintiennent les cellules potentiellement cancéreuses dans le contrôle. En second lieu, les cellules sénescentes surproduisent les facteurs de croissance et les cytokines qui pourraient stimuler la croissance des cellules précancéreuses. Ces dérangements de la structure et de la fonction du micro-environnement cellulaire pourraient synergiser avec accumuler des mutations pour favoriser les parties du tumorigenesis (Campisi J, 2000 ; Campisi J, 1997).

En outre, les perturbations dans le contrôle de cycle cellulaire dû à l'enlèvement inefficace de protéine peuvent préparer le terrain pour le cancer, car nous verrons ci-dessous.

Le cycle de vie de protéine

Le corps se compose en grande partie des protéines. La santé des actions du corps des protéines dépend de son absence des dommages (comme par l'oxydation ou l'édition absolue), et de son retrait opportun en tant qu'élément de chiffre d'affaires normal de protéine.

Le système antioxydant et d'autres lignes de défense du corps ne peuvent pas complètement protéger des protéines. La ligne de défense de la nature deuxièmes est le système du corps pour réparer ou enlever les protéines endommagées. Tandis que quelques mécanismes de réparation de protéine existent, il n'y a aucune manière connue de réparer la plupart des dommages de protéine, y compris même des dommages oxydants simples aux acides aminés qui sont les blocs constitutifs des protéines. Ainsi il est essentiel que le corps enlève efficacement les protéines anormales et inutiles, un processus appelé la protéolyse.

La protéolyse opportune enlève les protéines endommagées avant qu'elles fassent le mal significatif, et enlève les protéines intactes avant qu'elles deviennent endommagées ou disruptives. Par exemple, si des protéines oxydées ne sont pas décomposées, elles tendent à réticuler et agréger (comme, par exemple, dans les cataractes ou les plaques séniles). La protéolyse efficace rapide est donc un mécanisme anti-vieillissement (Grune T et autres, 1997).

Le complexe principal d'enzymes protéolytiques s'appelle le proteasome. Il enlève les protéines qui ont été étiquetées pour la dégradation par un peptide appelé l'ubiquitin. Par son rôle dans la disposition de protéine, les aides de voie de proteasome-ubiquitin règlent beaucoup de processus cellulaires de base comprenant la division cellulaire de cycle cellulaire et, la différenciation cellulaire, la signalisation cellulaire, le métabolisme cellulaire et la réparation d'ADN (Ciechanover A, 1998). Ainsi un système proteasomal de défaut de fonctionnement a des conséquences d'une grande portée.

Comme les cellules vieillissent, après beaucoup de divisions cellulaires, l'activité proteasome diminue (Sitte N et autres, 2000 ; Merker K et autres, 2000). En même temps, de plus en plus les protéines subissent des dommages par un processus appelé le carbonylation. Ainsi le système protéolytique devient de plus en plus insuffisant pour traiter les nombres croissants de protéines anormales ou inutiles, qui peuvent irréversiblement former des réticulations et tourner des processus cellulaires de travers.

La nouvelle recherche prouve que quand la population des protéines carbonylated de manière permanente augmentation-comme dans l'activité de vieillissement-proteasome est enfoncée (Petropoulos I et autres, 2000 ; Keller JN et autres, 2000 ; PC de Burcham et autres, 1997). Un cercle vicieux se développe de la baisse relative à l'âge dans l'activité proteasomal, de l'augmentation relative à l'âge du carbonylation de protéine et davantage de d'inhibition du proteasome. Les cycles de vie des protéines deviennent bloqués, et le chiffre d'affaires normal des baisses de protéine.

Y a-t-il une manière de bloquer ce cercle vicieux ? Le corps contient un dipeptide appelé le carnosine que protège des protéines contre le carbonylation et aide la baisse proteasomal inverse. Comme dans le corps vieillissant, la protéolyse diminue en cellules cultivées pendant qu'ils approchent la sénescence. Les scientifiques australiens ont prouvé que le carnosine augmente l'activité protéolytique intracellulaire en cellules humaines de tissu conjonctif (Hipkiss AR et autres, 1995). Carnosine a augmenté la protéolyse plus en vieilles cellules, et dans une moindre mesure au « milieu a vieilli » des cellules, compensant la baisse protéolytique relative à l'âge (pour des détails voir « l'agent de vulgarisation pluripotent de la vie des Carnosine-natures » de cette question).

 

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