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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en janvier 2001

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Glycation et formation d'ÂGE

Un des processus que des protéines de carbonylates, le glycation, lui-même est identifié comme cause importante du vieillissement et de la maladie dégénérative. Glycation se produit quand les protéines réagissent avec des sucres. Puis, par une série de réactions comprenant l'oxydation, les produits finaux avancés de glycation (convenablement appelés AGEs) forment.

Âges et RAGE

L'accepteur principal pour des âges s'appelle convenablement RAGE (récepteur pour des âges). L'attache des âges à la RAGE induit l'activation cellulaire et l'effort oxydant intracellulaire, qui mènent à la génération des cytokines, des facteurs de croissance et des facteurs assortis de transcription tels que le kappa nucléaire de facteur bêta (Schmidt AM et autres, 1999).

L'ÂGE liant à la RAGE tend auto-à amplifier, depuis plus d'âges lient POUR FAIRE RAGE, les plus RAGE les accepteurs que développent. Ceci crée une « boucle de réaction positive » menant aux vagues de propagation de l'activation et des lésions tissulaires cellulaires (Schmidt AM et autres, 1999).

Les implications de la découverte de la RAGE deviennent révolutionnaires quand on considère qu'amyloïde-bêta, le matériel sénile de plaque dans la maladie d'Alzheimer, lie également POUR FAIRE RAGE avec les effets semblables (écart-type de Yan et autres, 1996). Les scientifiques ne savent pas encore des âges et amyloïde-bêta force interactifs en stimulant la réponse de RAGE dans la maladie d'Alzheimer.

Les âges accélèrent des processus vieillissants et favorisent la maladie dégénérative. Ce n'est pas étonnant quand on considère que la formation d'ÂGE dans le corps est l'équivalent de produit chimique du brunissement de la nourriture dans four-et également irréversible. Quand les protéines accumulent des âges elles tournent en fait le brun. Le four de ���slow » de la formation d'ÂGE tourne des protéines fluorescentes, et la croix les lie à un point où le corps ne peut pas les décomposer. Pendant que les âges s'accumulent, les tissus perdent des systèmes de ton et d'élasticité et d'organe dégénérés. Par exemple, des âges sont maintenant identifiés comme facteur important dans l'athérosclérose (Bierhaus A et autres, 1998), les cataractes, la maladie d'Alzheimer (mâchez G et autres, 1998), et la perte d'élasticité de peau (voir le « vieillissement de peau » dans l'article « Carnosine et la sénescence cellulaire » dans cette question).

Les âges exercent leurs effets néfastes à deux niveaux. Le plus évidemment, ils altèrent physiquement des protéines, ADN et lipides, changeant leurs propriétés chimiques. Ils agissent également en tant que signaux cellulaires, déclenchant une cascade d'événements destructifs quand ils attachent à leurs accepteurs cellulaires (voir des « âges et la RAGE ") intitulés par barre latérale. Une conséquence est une augmentation de 50 fois de génération de radical libre. Puisque l'effort oxydant est souvent décrit comme « fixatif » de formation d'ÂGE, un cercle vicieux peut s'ensuivre de l'effort et de l'accumulation oxydants d'ÂGE.

Carnosine est anti-glycating agent naturel de loin le plus sûr et le plus efficace. Les études dans une grande variété de modèles expérimentaux démontrent que le carnosine empêche le glycation de protéine et la formation d'ÂGE (voir le tableau 1 à la fin de la page 2).

Par sa ressemblance structurelle aux sites que les agents glycating attaquent en protéines, on pense le carnosine pour agir en tant que « évier sacrificatoire. » Quand le carnosine devient glycated, il épargne des protéines du même destin. Le carnosine de Glycated n'est pas mutagénique, contrairement aux acides aminés tels que la lysine qui devient mutagénique une fois glycated, selon l'essai bien connu d'Ames (Hipkiss AR, Michaelis J, Syrris P, et autres, 1995).

Carnosine empêche non seulement la formation des âges, il peut également protéger les protéines normales contre les effets toxiques des âges qui ont déjà formé. Une expérience élégante effectuée chez College du Roi, Université de Londres, a fait cette remarque (Brownson C et autres, 2000 ; Hipkiss AR et autres, 2000). Les scientifiques ont employé un agent glycating appelé methylglyoxal (MG) qui réagit avec des résidus de lysine et d'arginine en protéines de corps.

Les scientifiques ont employé MG à l'ovalbumine de glycate (protéine de blanc d'oeuf). Ceci a produit une solution de couleur brune typique de « brunir » l'effet du glycation. Ils ont alors incubé l'albumine glycated avec une protéine normale, a-crystallin, de la lentille de l'oeil. L'albumine glycated a formé des réticulations avec le crystallin, mais ceci a été empêché par carnosine.

L'étude a démontré que le carnosine peut arrêter des dommages de protéine de s'écarter aux protéines saines. Il a également trouvé des preuves que le carnosine réagit avec et enlève les groupes de carbonyle en protéines glycated. Cette étude renforce le corps de la recherche démontrant la protection à trois étages unique des carnosine contre l'accumulation des protéines anormales : le carnosine se protège contre le carbonylation de protéine, empêche les protéines endommagées d'endommager les protéines saines, et aide le système protéolytique pour se débarrasser des protéines endommagées et inutiles.

Protection de génome

L'ADN est organisée en chromosomes, qui contient une double structure hélicoïdale d'ADN portant les gènes. L'effort oxydant cause des coupures et d'autres aberrations dans le chromosome qui s'accumulent avec l'âge. Une expérience fascinante montre les effets paradoxaux des antioxydants sur des dommages oxydants aux chromosomes (Gille JJ et autres, 1991). Cette étude a employé l'hyperoxie, exposition à l'oxygène presque pur (90%), comme facteur de force oxydant physiologique naturel. On pense l'hyperoxie pour produire des radicaux libres aux mêmes sites intracellulaires où ils forment normalement au fil du temps.

Les scientifiques ont examiné la capacité de plusieurs antioxydant-y compris la vitamine C, la n-acétylcystéine (le Conseil de l'Atlantique nord), la vitamine E, carnosine et une forme de glutathion-à protègent les chromosomes en cellules chinoises d'ovaire de hamster contre des dommages oxydants. Certains des antioxydants examinés ont agi à la place comme des pro-oxydants : ils ont augmenté des dommages chromosomiques, aggravant les effets de l'hyperoxie. C'est un phénomène bien connu que les antioxydants simples peuvent parfois exercer un effet de pro-oxydant en corps, qui est les personnes de raison prend les antioxydants multiples. Dans cette étude, seulement un antioxydant, carnosine, a réduit de manière significative des dommages chromosomiques. Les cellules cultivées sans antioxydant ont montré 133 aberrations chromosomiques par 100 cellules. Carnosine a réduit ce niveau des dommages de deux-tiers, à seulement 44 aberrations chromosomiques par 100 cellules. Carnosine a préservé 68% de cellules entièrement intact, par rapport à 46% des cellules de contrôle.


Peroxydation de lipide de membrane

Une source importante de dommages oxydants et dysfonctionnement cellulaire dans le cerveau est l'oxydation des lipides polyinsaturés dans les membranes des cellules du cerveau et de leurs prolongements tels que des axones. Cette réaction en chaîne écarte des dommages oxydants et produit des sous-produits fortement neurotoxic tels que HNE et d'autres aldéhydes qui sont éteints par carnosine.

Dans la maladie d'Alzheimer, on pense des produits de peroxydation de lipide pour interférer les protéines critiques de membrane impliquées dans la signalisation cellulaire et en transportant les ions, le glucose et le glutamate. Leur affaiblissement mène à la dépolarisation de membrane, au déficit métabolique, à l'excitotoxicity et à la vulnérabilité accrue à l'assaut oxydant (marque RJ et autres, 1997 ; Butterfield DA, 1999).

Comme nous avons vu, carnosine alimentant la peroxydation supprimée de lipide dans les cerveaux de vieilles souris sénescence-accélérées. Une autre étude de souris a examiné les effets du carnosine sur des souris soumises à une contrainte avec des décharges électriques pendant deux heures (Gulyaeva nanovolt et autres, 1989). Carnosine a protégé des cellules du cerveau contre des dommages par des produits de peroxydation de lipide tout en augmentant la « fluidité » des membranes cellulaires.

L'étude a constaté que les souris traitées préalablement avec le carnosine ont montré le cerveau et les taux sanguins de produits de peroxydation de lipide plus de 85% inférieur que chez les souris non traitées, et plus de 70% inférieur même que chez les souris de contrôle qui n'ont pas reçu des chocs. L'activité antioxydante de GAZON de cerveau (dismutase de superoxyde) était six fois plus haut chez les souris traitées par carnosine. Les niveaux essentiels de phospholipide de membrane abandonnés de 9% chez les souris non traitées, mais le traitement de carnosine les ont élevées réellement de 26%.

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Neurodegeneration

L'approvisionnement riche du cerveau en oxygène, glucose, lipides de membrane et métaux peut expliquer pourquoi il est également richement doté de carnosine. Carnosine supprime l'effort oxydant, les interactions de protéine-sucre menant POUR VIEILLIR la formation (voir ci-dessus), la peroxydation de lipide, et la toxicité d'en cuivre et de zinc. D'ailleurs, la capacité des carnosine de devancer la sénescence cellulaire peut aider à soutenir les longues durées des neurones, qui ne se divisent pas pour former de nouvelles cellules. Nous examinerons les actions neuroprotective des carnosine, avec une attention spéciale à la maladie d'Alzheimer.

Le vieillissement et la dégénérescence de cerveau sont marqués par carbonylation de protéine. Une analyse fortement sensible et spécifique était développée récemment pour des carbonyles de protéine. Appliqué au tissu d'esprit humain, cette analyse indique que la teneur en carbonyle des neurones est plusieurs fois aussi hautes dans des patients de maladie d'Alzheimer que dans des sujets témoins semblables dans l'âge (Smith mA et autres, 1998).

Les avances dans des techniques de cultivation de cellules permettent à des scientifiques pour la première fois de maintenir des neurones dans la culture pendant des périodes prolongées. Les scientifiques à l'université du Kentucky avaient l'habitude ces techniques pour étudier le « vieillissement dans un plat » (Aksenova système mv et autres, 1999). Ils ont constaté que les neurones cultivés du hippocampe du foetus de rat commencent à se lever dans le contenu de carbonyle de protéine environ une semaine avant que les changements apparents de la viabilité neuronale apparaissent. À un point quand seulement 10% à 20% de neurones ne sont plus viables, les niveaux de carbonyle de protéine ont déjà doublé. Ils ont observé les corps cellulaires gonflés et malsains dans plusieurs des cellules avec les niveaux élevés de carbonyle.

L'étude du Kentucky a également renforcé des résultats plus tôt corrélant l'oxydation de protéine avec l'activité en baisse de la kinase de créatine d'enzymes d'énergie-transfert, qui est très sensible à l'oxydation. Ceci mène au métabolisme énergétique diminué dans le cerveau, un cachet de la maladie d'Alzheimer.

Les études des animaux démontrent que le carbonylation de protéine de cerveau est associé aux dysfonctionnements cognitifs et comportementaux. Une étude chez les souris sénescentes a constaté que les niveaux de carbonyle de protéine dans le cortex de cerveau se corrèlent avec le degré d'affaiblissement cognitif, alors que les niveaux dans le cervelet se corrèlent avec des déficits de moteur (Forster MJ et autres, 1996). Une étude plus tôt dans les gerbils âgés montrés les niveaux accrus de carbonyle de protéine sont associées à la perte de mémoire spatiale (Carney JM et autres, 1991, 1994).

 

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