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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en juillet 2001

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Brain Wasting inutile

imageBeaucoup affligés avec la maladie neurologique ont un pronostic pauvre. Une drogue qui a été employée en Allemagne pour plus de vingt ans d'offres espèrent, mais n'est pas encore à la disposition des Américains. Le rapport suivant est fortement technique. On lui a écrit afin de faire une déclaration scientifique de sorte que FDA puisse approuver cette thérapie prometteuse plus tôt.

Les neurotransmetteurs dans le cerveau surveillent nos fonctions mentales et physiologiques. Ils sont les produits chimiques qui permettent à nos cellules nerveuses (neurones) de communiquer les uns avec les autres, nos muscles et d'autres cellules. Les neurotransmetteurs sont essentielles pour presque toutes nos fonctions corporelles.

Le glutamate d'acide aminé est connu comme neurotransmetteur « excitatoire » parce qu'elle induit l'activité ou la « mise à feu » d'un neurone. Dans des circonstances normales, les aides de glutamate envoient des signaux le long des voies neuronales de nerf. On le lie à l'étude, à la mémoire, à d'autres fonctions cognitives et beaucoup à plus.

Dans certaines conditions médicales, cependant, le glutamate devient toxique aux cellules nerveuses. Ces dommages commencent par un excès de glutamate dans les espaces entre les neurones, à où ils lient et des récepteurs de l'overstimulates- NMDA (N-méthylique-D-aspartate).

Les récepteurs de NMDA sont l'un de beaucoup de différents types de protéines qui résident sur des surfaces de cellules. Quand les récepteurs de NMDA deviennent surexcités, une cascade d'événements ont comme conséquence la mort cellulaire de nerf.

Beaucoup d'encéphalopathies dégénératives peuvent avoir une connexion au massacre connexe par glutamate-NMDA de -de-control des cellules du cerveau. La course, le traumatisme et les diverses formes de démence sont liés à l'excitoxicity de glutamate-NMDA.

Une drogue qui supprime le « excitotoxicity »

Sachant le rôle sinistre du glutamate quant aux récepteurs de NMDA, les scientifiques avaient pesé les possibilités thérapeutiques d'utiliser des dresseurs de récepteur de NMDA pour empêcher la capacité du glutamate pour des dommages neuronaux.

En fait, plus de 20 récepteurs différents de NMDA des dresseurs actuellement sont étudiés. La difficulté avec beaucoup d'antagonistes de NMDA est qu'ils sont trop actifs, entraînant un blocage complet d'activité normale de glutamate. Le tour trouve un antagoniste de NMDA qui bloque seulement la signalisation excessive de glutamate, qui endommage.

Un dresseur partiel appelé le MK-801 (dizocilpine) ne pourrait pas être employé parce qu'il a altéré le fonctionnement neuronal normal, devenant toxique aux dosages thérapeutiques. Un autre concurrent, cependant, a appelé le memantine, semble frapper un équilibre favorable, empêchant assez NMDA pour aider à empêcher des dommages, mais pas tellement quant à soyez trop toxique à la fonction neuronale normale. Memantine, un dérivé de l'amantadine de drogue d'anti-grippe de décennies, est exploré comme potentiellement utile pour un certain nombre de désordres neuropathological.

Memantine et maladie d'Alzheimer

La neurotransmetteur la plus connue, particulièrement en ce qui concerne la démence d'Alzheimer, est acétylcholine. Cependant, dope destiné à augmenter des niveaux d'acétylcholine, particulièrement Tacrine et Aricept (noms commerciaux), ont été montrés pour avoir seulement l'effet modéré en retardant la détérioration liée à la maladie d'Alzheimer. Memantine est dans une classe complètement différente des drogues que ce qui est actuellement approuvée par FDA pour le traitement d'Alzheimer, en tant que lui vise le glutamate au lieu de l'acetycholine. Un certain nombre d'études avaient indiqué les preuves que le memantine peut juger la promesse dans le traitement d'Alzheimer.

Par exemple, quand les chercheurs ont étudié 151 patients présentant la démence grave dans une étude commandée par placebo, ils ont constaté que plus de 70% répondu au memantine a comparé à moins de 50% pour le placebo.(1) les patients sur le memantine également ont surpassé de manière significative le groupe de placebo en termes de dépendance cognitive de fonctionnement et, par conséquent, de soin. Plus les patients amélioraient mentalement, plus ils pourraient s'inquiéter d'eux-mêmes mieux. Jusqu'à présent, les drogues utilisées et approuvées aux États-Unis pour Alzheimer ont seulement pu ralentir la progression de la maladie mais pas, car la recherche de memantine montre, avoir pu démontrer des améliorations significatives cognitives et de qualité de vie.

Dans une autre étude de 531 patients de 136 centres différents avec de diverses formes de démence, y compris la maladie d'Alzheimer, les résultats ont montré l'amélioration parmi 78% des patients.(2) en outre, le memantine a semblé avoir un avantage cumulatif dans ceux qui ont réagi au traitement de drogue, y compris une amélioration notable du comportement, des techniques de communication et de la fonction de moteur. Seulement quatre patients ont eu tolérance « pauvre » au traitement (0,8%) et 15 patients (2,8%) ont eu la tolérabilité de « foire ».

Les deux études transmises par relais ci-dessus soulignent des résultats des études commandées par placebo plus tôt, qui ont démontré un rôle pour le memantine sous Alzheimer et d'autres formes de démence. D'ailleurs, considérez que tandis que cette soi-disant drogue nouvelle subit l'examen minutieux vigoureux en Amérique du Nord, elle a été approuvée pour Alzheimer pendant plus d'une décennie en Allemagne, où elle est également employée pour traiter la maladie de Parkinson, démence dans les personnes âgées et pour expédier la récupération des patients comateux.(3-5)

Récemment, au congrès 2000 d'Alzheimer du monde, Barry Reisberg de l'École de Médecine d'université de New York, rendu compte sur le « thème d'actualité » que le memantine a semblé bénéficier les patients d'Alzheimer présentant la maladie modérément grave. Même Neil Buckholtz, directeur du programme de développement de la drogue de l'Alzheimer au NIA (institut national sur le vieillissement), dit que les résultats sont intéressants.(6) cette étude de la phase III était la première aux USA, et inclus 252 patients soignés à 32 centres cliniques. En attendant, le journal, la Science, a édité l'année dernière un morceau qui a demandé les avantages médicaux du memantine pour être pesé contre d'autres questions morales,(7) bien qu'il semble peu clair quels dilemmes moraux résulteraient de l'utilisation du memantine.

Un autre rapport illuminating note que, « si le memantine est approuvé par FDA pour certaines de ces indications par l'année 2005, ce peut devenir une drogue de superproduction en croisant les USA le mark $1 milliards dans des ventes annuelles. » (8) elle est étrange pour voir l'année 2005 comme période du compte pour le memantine, considérant que la recherche d'Alzheimer s'est concentrée sur la drogue depuis même avant 1990.

Memantine et maladie de Parkinson

Memantine désigné réellement en de la littérature sous le nom d'une drogue anti-Parkinson. C'était sa première application, et les études initiales antidatent 1977 et probablement les recherches automatisées en service aujourd'hui. Une étude préliminaire sur les patients parkinsoniens a suggéré l'efficacité et la basse toxicité. Par la suite, une étude complémentaire complémentaire sur 12 patients a suggéré que les effets à court terme de la drogue pourraient être différenciés du placebo et des effets d'apprentissage. Ceux-ci des résultats postérieurs ont été édités en 1977.(9) en 1984, un groupe allemand semblable regardé 67 patients soignés dans une étude contrôlée par le placebo, et encore, une amélioration globale a été clairement démontré.(10) récemment, d'Argentine, une étude sur 12 patients parkinsoniens a démontré une amélioration statistiquement significative, qui signifie que l'effet a dû être tout à fait impressionnant considérant le petit nombre de patients.(11) Toutes ces études ont montré la sécurité et l'efficacité raisonnables, mais d'une certaine manière, 24 ans après que les premières études, semblent là être les études zéro aux États-Unis sur la maladie de Parkinson utilisant le memantine.

Memantine et neuropathie


En diabète, une complication est douleur chronique, progressive et difficile à traiter connue sous le nom de neuropathie diabétique périphérique, qui afflige 60% à 70% de diabétiques selon la chambre de compensation nationale de l'information de diabète.

Résultats d'un procès de la phase IIB présenté lors de la cinquante-deuxième réunion annuelle de l'académie américaine de la neurologie à San Diego, le 29 avril - 6 mai 2000, montré le memantine être efficace pour soulager la douleur névropathique s'est rapporté au diabète. L'étude des USA a fait participer 421 patients, qui ont été divisés en trois groupes : un groupe a reçu les doses quotidiennes de placebo, alors que les deux autres groupes recevaient 20 mg ou mg 40 de memantine. Les résultats ont indiqué que ceux sur le régime de mg 40 ont eu de manière significative moins de douleur intense de nuit comparée au groupe de placebo à la fin de huit semaines de traitement. Dans le groupe prenant à 20 mg de memantine, les résultats positifs ne frappaient pas asse'à considérer « statistiquement significatifs. » En outre, une étude de la phase II commanditée par l'institut national de la recherche dentaire et Craniofacial est actuellement en cours pour comparer le memantine, le dextromethorphan et un placebo pour traiter la douleur liée aux neuropathies diabétiques, zona (bardeaux), douleur et névralgie.

Memantine et glaucome

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Il y a un grand choix de cellules neuronales directement impliquées en envoyant le signal visuel au cerveau

Il y a un grand choix de cellules neuronales directement impliquées en envoyant le signal visuel au cerveau. Les premières cellules pour recevoir les signaux légers sont les tiges et les cônes. Le deuxième niveau des cellules pour traiter l'information sont les soi-disant cellules horizontales, les cellules bipolaires et les cellules d'amacrine. En conclusion, les cellules de ganglion, qui composent le nerf optique menant au cortex visuel dans le cerveau, transmettent le signal.

Retournant jusque 1957, on l'a su que le glutamate a seulement endommagé l'intérieur la plupart des couches de cellules.(12) En outre, on l'a noté que le glaucome a comme conséquence les dommages sélectifs des cellules de cellules-le de ganglion seulement dans ce réseau qui font partie du système nerveux central. Tandis que le stimulus pour le glutamate excédentaire peut être lié à la pression intraoculaire, les dommages semblent reliés à l'excitotoxicity de récepteur de glutamate-NMDA. En fait, les patients de glaucome ont des hauts niveaux de glutamate dans le vitreux et la recherche a prouvé qu'artificiellement le relèvement du glutamate au même niveau chez les rats mène à une perte de 50% de cellules rétiniennes de ganglion dans les trois mois. La normalisation de la pression intraoculaire, cependant, fréquemment n'empêche pas la perte de vision dans des patients de glaucome, proposant son rôle indirect dans la mort cellulaire rétinienne.

Dessinant sur ces considérations, plusieurs chercheurs se sont concentrés sur l'hypothèse de récepteur de glutamate-NMDA pour le glaucome, et étudient les pharmacothérapies qui bloquent la signalisation dans le canal de récepteur de NMDA, tel que le memantine. Car une étude a démontré, le memantine « se protège contre la perte rétinienne de cellules de ganglion dans l'ischémie rétinienne, l'écrasement de nerf optique et les modèles chroniques de toxicité de glutamate » tout en n'ayant aucun rôle dans la pression intraoculaire.(13) En conséquence, combiné avec l'expérience humaine favorable antérieure en Parkinson (antériorité 1980) et Alzheimer (depuis 1989), les auteurs concluez que le memantine pour le glaucome est « la plupart de candidat prometteur pour le procès chez l'homme. »

Memantine et démence d'HIV

La cause première de la démence d'HIV est vraisemblablement identique que qui être à la base Parkinson et glaucome, à savoir perte neuronale par la mort cellulaire. Les figures suggèrent que la démence de SIDA puisse affecter un tiers de patients de SIDA d'adulte, et la douleur névropathique se produit dans environ 40% d'entre eux. La recherche récente suggère que le virus d'HIV déclenche un habillage des toxines qui ont comme conséquence la blessure neuronale. Les études in vitro ont démontré que les dresseurs de récepteur de NMDA, tels que le memantine, réduisent la blessure neuronale provoquée par HIV, alors que les études des animaux ont indiqué que le memantine peut également ralentir des dommages neuronaux liés au sida.

Une étude commanditée par l'institut national memantine d'allergie et de maladies infectieuses de cartels avec les drogues anti-HIV pour traiter le complexe de démence de SIDA. L'étude est une phase II randomisé, procès à double anonymat et contrôlé par le placebo de memantine comme traitement concourant avec la thérapie d'antiretroviral pour le complexe de démence de SIDA (CDA). L'étude ne recrute plus des patients, et les résultats sont en suspens. La thérapie actuelle pour le complexe de démence de SIDA est une drogue fortement toxique appelée le zidovudine, qui montre l'efficacité diminuée par la 2ème et 3ème année de la thérapie.

Memantine et démence d'alcool

La perte neuronale est associée à la démence d'alcool aussi, apparemment par l'excitotoxicity pendant le retrait répété d'alcool. Un bref rapport anecdotique suggère que le memantine puisse avoir un certain rôle en traitant la démence d'alcool.(14) Memantine a semblé aider en termes d'état mental amélioré, aisance verbale, rappel de mot, dessin et capacité intellectuelle générale. En outre, les balayages d'ANIMAL FAMILIER ont démontré une renormalisation de métabolisme de glucose et une augmentation en flux sanguin cérébral. Un tel rapport de cas est souvent la première étape à un test clinique, mais les résultats d'isolement ne devraient pas être généralisés jusqu'à l'des procès commandés, puisque la démence d'alcool peut spontanément s'améliorer.

Memenatine et démence vasculaire

Comme avec la démence de glaucome et d'alcool, les divers efforts semblent capables induire l'excitotoxicity lié aux récepteurs de glutamate-NMDA et, en fait, chacun des deux sont liés au flux sanguin. La démence vasculaire grave a démontré une réponse au memantine rudement équivalent à Alzheimer grave, avec plus de 70% des patients répondant, par rapport à moins de 50% pour le placebo.(1)

Le memantine sera-t-il approuvé à temps ?

Nous avons présenté les preuves que le memantine pourrait aider pour alléger la douleur des dizaines de millions d'Américains souffrant d'Alzheimer et maladie de Parkinson, neuropathie périphérique, course, HIV et démence causée par l'alcool. Pour les patients de glaucome dont la maladie est incontrôlable par des thérapies conventionnelles, le memantine pourrait potentiellement les sauver de la future cécité.

Memantine a été employé en Allemagne pendant dix années, mais n'est pas programmé pour être approuvé aux Etats-Unis jusqu'à l'année 2005. Même lorsqu'on lui permet d'être vendu aux Etats-Unis, le memantine peut ne pas être approuvé pour n'importe quoi excepté la maladie d'Alzheimer.

En 1991, la base de prolongation de la durée de vie utile a poursuivi FDA au nom des patients américains de maladie d'Alzheimer qui étaient niés l'accès à la drogue Tacrine (THA). Le mécanisme de l'action de Tacrine est d'empêcher l'enzyme d'acetylcholinesterase, de ce fait rendant plus d'une neurotransmetteur appelée l'acétylcholine disponibles aux cellules du cerveau. Un juge a jeté notre procès en l'air parce que les cours fédérales n'étaient pas le forum approprié pour déterminer quelles drogues FDA devrait approuver.

Pendant six mois après que notre procès a été écarté, le Tacrine approuvé par le FDA. (Quelques ans après, l'approuvé par le FDA une drogue plus sûre appelée Aricept qui partage certains des mêmes mécanismes de l'action que Tacrine.)

Maintenant ici il est dix ans après que nous avons intenté notre procès contre FDA et des patients américains de maladie d'Alzheimer encore sont niés une drogue (memantine) qui pourrait améliorer leur qualité de vie.

Effets secondaires de memantine

Un point sensible augmenté par recherche au sujet des drogues antidotes de récepteur de NMDA a été le manque de discrétion qu'ils emploient. C'est-à-dire, tout en réduisant la possibilité de mort cellulaire s'associait à l'overstimulation des neurones, ils également ont aléatoirement arrêté les systèmes de signalisation normaux priés pour le fonctionnement mental. (15) En fait, l'animal et les études humaines ont indiqué que les antagonistes de NMDA peuvent réduire apprendre et mémoire. (16) Par exemple, une étude a prouvé qu'après administration du memantine et d'un placebo à 40 volontaires en bonne santé de mâle, on a observé une réduction significative de la capacité des sujets d'identifier des objets sous la thérapie de memantine. (17) Clairement, des drogues telles que le memantine doivent être employées seulement dans les patients où ces effets secondaires sont mineurs par rapport au processus de la maladie.

En outre, alors que le memantine semble être bien toléré dans des cas de démence et des patients pluss âgé (les effets inverses sont comparables au placebo), un certain nombre de réactions défavorables ont été rapportées dans divers groupes patients. Dans les patients étant traités pour la démence, par exemple, le memantine a été rapporté pour causer le vertige, l'agitation, le hyperexcitation et la fatigue. Les patients parkinsoniens employant 30 mg/jour de memantine ont éprouvé l'énergie nerveuse, l'agitation émotive, la confusion, les vertiges et l'indigestion. Le potentiel pour des effets secondaires avec ce genre de drogue pourrait être beaucoup plus grand dans des patients de SIDA, et quand le memantine est pris en même temps que certains antidépresseur. Les gens avec le SIDA peuvent avoir des réactions défavorables, telles que le sentiment comme monter les murs, l'agitation émotive, les maux de tête, les maux d'estomac et les changements des sécrétions muqueuses, de la transpiration ou de n'importe quel autre signe de déshydratation de corps. Quelques cliniciens proposent, bien que, qu'une approche de grève perlée puisse aider à éviter des effets secondaires méchants, tels que commencer des patients sur une basse dose, les observer pour des réactions défavorables et puis augmenter graduellement la dose. Les doses de memantine s'étendent de mg 5 à mg 60 par jour, avec du mg 10 à mg 30 un jour étant la dose standard d'entretien dans les patients présentant la maladie de Parkinson.

Une note d'avertissement est afin de n'importe qui qui prend tous les antidépresseur au début sur une basse dose, y compris ceux sur SSRIs (par exemple Prozac, Zoloft) et inhibiteurs de MAO (par exemple sulfate de phenelzine, chlorhydrate et methylclothiazide de pargyline, furazolidone, isocarboxazid, procarbazine et tranylcypromine), puisque le memantine peut causer les états hyperactifs ou « maniaques ». Ces à saisies enclines devraient également être prudentes au sujet du memantine, puisque les données des études des animaux suggèrent que les doses très élevées de la drogue pourraient faire des saisies
plus mauvais.



Références

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3. Tempe. Therapiewoche 1989 ; 39:948-952.

4. Ditzler. Recherche 1991 de drogue ; 41:773-780.

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7. La Science 2000 11 août ; 289:869.

8. Jain. L'expert Opin Investig dope 2000 juin ; 9(6):1397-406.

9. Fischer, Jacobi, Schneider, Schonberger. Arzneimittelforschung, 1977 juillet ; 27(7) : 1487-9.

10 Schneider, Fischer, et autres Dtsch Med Wochenschr 1984 22 juin ; 109(25):987-90.

11. Merello, Nouzeilles, et autres Clin Neuropharmacol 1999 septembre-octobre ; 22(5):273-6.

12. Lucas, Newhouse. M Med Assoc Arch Ophthalmol 1957 ; 58:193-201.

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16. Riederer, Lange et autres bistouri 1991 19 octobre ; 338(8773) : 1022-3.

17. Rammsayer. Étude et mémoire 2001 ; 8h20 - 25.



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