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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en juillet 2001

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Victimes d'arthrite souffertes…
Les cancéreux sont morts,
Tandis qu'une thérapie efficace existait déjà

imageQuand Celebrex a été approuvé aux Etats-Unis, la plupart des personnes ont pensé qu'une percée dans le traitement de l'arthrite avait été découverte. Celebrex allège l'inflammation et la douleur en empêchant une enzyme appelée le cyclooxygenase-2 (COX-2).

La vérité, cependant, est que Celebrex n'était pas la première drogue COX-2 inhibante. Le dos de manière en 1971, un inhibiteur COX-2 appelé le nimesulid a été développé et plus tard vendu dans la plupart des pays autour du monde… excepté les Etats-Unis.

Les Américains ont souffert la douleur inflammatoire tandis que ceux vivant en dehors de des États-Unis tiraient bénéfice des effets COX-2 inhibants du nimesulid. En outre, le nimesulid empêche la croissance de certaines cellules cancéreuses.

En cet article, nous discutons le rôle de la thérapie de l'inhibition COX-2 dans le traitement auxiliaire de l'arthrite et du cancer.

Avant que les inhibiteurs COX-2 aient été approuvés, les Américains ont dû compter sur NSAIDs toxique (drogues anti-inflammatoires non-stéroïdales). Un certain NSAIDs utilisé généralement étaient Indocin, Volteran et thérapie d'aspirin de haut-dose. Tandis que ces drogues étaient partiellement efficaces en traitant la douleur et l'inflammation arthritiques, les effets secondaires tels que l'irritation-saignement d'estomac et la toxicité de rein les ont rendus moins attrayants pour l'usage à long terme. NSAIDs causent également les ulcères peptiques, exigeant 100.000 hospitalisations et les 7.500 décès par an aux États-Unis.

Travail de NSAIDs à côté d'empêcher les enzymes COX-1 et COX-2. L'avantage des drogues COX-2 inhibantes sélectives comme Celebrex ou nimesulid qu'ils empêchent principalement COX-2, épargne de ce fait le corps les effets toxiques de la sur-suppression de COX-1.

la Sur-inhibition de COX-1 est une cause primaire de la toxicité de NSAID. COX-1 est naturellement et uniformément présent en beaucoup de cellules dans tout le corps. Il joue un rôle bienveillant en surveillant un certain nombre de processus physiologiques, tels que moduler la libération des prostaglandines salutaires, dont le travail il est de protéger la doublure muqueuse de l'estomac. La forme COX-2, demeurant principalement en inflammatoire et cellules immunitaires, a un rôle plus mauvais à jouer, entraînant la production excédentaire de la prostaglandine pro-inflammatoire E2. Ainsi, les drogues COX-2 inhibantes peuvent jouer un rôle auxiliaire important en supprimant la douleur et l'inflammation arthritiques.

Il est fâcheux que les victimes américaines d'arthrite aient dû attendre jusqu'en 1999 pour obtenir cette classe de drogue. Cette même classe de drogue (inhibiteur COX-2) a été approuvée dans le dos de manière de l'Europe en 1985. Les centaines de milliers d'Américains sont mortes des effets secondaires causés par NSAID tandis que la drogue plus sûre de nimesulid pourrait avoir été employée pour réduire ces effets secondaires mortels.

COX-2 et cancer


COX-2 est impliqué dans la croissance de réglementation de cellules, qui pourrait suggérer pourquoi elle a exprimé en cellules de cancer du côlon humaines et semble inciter la croissance de tumeur. Cela aide également à expliquer pourquoi nous avions entendu récemment au sujet comment les drogues de NSAID peuvent aider à retarder la croissance de tumeur du cancer du côlon, de peut-être par l'apoptosis (mort cellulaire programmée) des cellules malignes.

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Les drogues COX-2 inhibantes peuvent jouer un rôle auxiliaire important en supprimant la douleur et l'inflammation arthritiques.

En fait, les utilisateurs réguliers d'aspirin ont entre une réduction de 40% à de 50% de l'incidence des polypes côlorectaux chez les femmes.(1) en outre, aspirin et NSAIDs sont associés à une diminution de 50% de la mortalité de cancer. Dans un test clinique randomisé, le sulindac de drogue (un NSAID) a réduit des polypes chacun des deux de deux points dans les patients avec le polyposis adénomateux familial. Une théorie est que ce sont les résultats de l'inhibition d'enzymes de COX.

De même, les études suggèrent également que l'utilisation à long terme chronique de NSAIDs puisse aider à réduire le risque de développer la maladie d'Alzheimer.

Malheureusement, les doses élevées d'aspirin, ibuprofen et tout autre NSAIDs agissent
en supprimant les deux formes de l'enzyme de COX, empêchant de ce fait la capacité du corps de synthétiser les prostaglandines salutaires. Par conséquent, les effets secondaires méchants font le long terme, usage intensif de NSAIDs une proposition mélangée. Avec reconnaissance, les inhibiteurs COX-2 sont plus sélectifs en ce qu'ils visent principalement la forme COX-2, de ce fait épargnant le COX-1 protecteur et le laissant permis d'effectuer son travail. En outre, les chercheurs ont également noté que les inhibiteurs COX-2 ont démontré l'inhibition augmentée de tumeur dans un grand choix de modèles animaux. COX-2 l'inhibiteur, inhibiteur COX-2 approuvé aux États-Unis — cellules principal de Celebrex-le xenografted réellement inhibées de tumeur par pas moins de 90%.

Utilisant les inhibiteurs COX-2 pour empêcher le cancer

Un certain nombre de scientifiques étudient activement les inhibiteurs COX-2 comme pharmacothérapie potentielle pour la prévention et/ou le traitement de différentes formes de cancers. Car tôt les études humaines du polyposis adénomateux familial ont montré, pratiquement tous les patients présentant cette maladie génétique développeront le cancer côlorectal avant 50, et l'espérance de vie moyenne est seulement 42. COX-2 l'inhibiteur, Celebrex, qui a été étudié dans trois études commandées, a démontré jusqu'à une diminution de 30% de charge de polype. Tandis que ces études sont trop récentes pour évaluer des implications à long terme de survie, les résultats étaient assez d'une manière encourageante pour que FDA approuve Celebrex pour le traitement du polyposis adénomateux familial.

Étant un cancer rare, cependant, les chercheurs ont tourné leur attention à d'autres formes de la maladie. En particulier, puisque COX peut activer des carcinogènes et empêcher l'apoptosis, empêcher COX-2 a le potentiel dans un grand choix d'arrangements. En raison de l'overexpression COX-2 dans l'oesophage et les cancers relatifs de Barrett, un test clinique a été juste lancé chez Johns Hopkins pour examiner le potentiel de Celebrex. Avec un fois 150 augmentez dans COX-2 dans des patients de cancer épidermoïde, un test clinique également est prévu pour évaluer Celebrex pour les cancers principaux pré-malins et malins et de cou. Le cancer de la vessie récurrent est également la cible d'un test clinique, et cervical et cancer du sein ont été également impliqués par l'expérimentation animale en tant que cibles potentielles, et le même est vrai du cancer de foie et du non-petit cancer de poumon de cellules. Il peut également s'avérer utile dans des protocoles combinés avec le paclitaxel, un agent chimiothérapeutique qui induit l'expression COX-2 et a, comme toxicité, muscle et douleurs articulaires communs.

Le mécanisme pour l'inhibition de tumeur, tandis que pas totalement compris, semble être lié aux cellules affamées de tumeur plutôt que directement tuant outre des cellules cancéreuses. C'est-à-dire, les inhibiteurs COX-2 semblent retarder et diminuer la croissance de tumeur par la formation de perturbation de nouveaux approvisionnements en sang de tumeur (angiogenèse). Apparemment, les divers cancers se fondent sur un grand nombre de COX-2 pour proliférer et pour alimenter la croissance maligne de cellules.

Utilisant les inhibiteurs COX-2 comme thérapie auxiliaire de cancer

La plupart des oncologistes continuent à donner sur la valeur des drogues COX-2 inhibantes dans le traitement du cancer. Beaucoup de types de cellules cancéreuses emploient COX-2 pour propager et se reproduire par métastases. Ceci inclut des cancers des deux points, du pancréas, du sein, de la prostate, de la vessie, du poumon, de la tête et du cou, pour appeler quelques uns.

Il y a plusieurs années, la base de prolongation de la durée de vie utile a signalé que les médecins européens employaient le nimesulid comme thérapie auxiliaire de cancer. Un protocole pour l'usage des drogues COX-2 inhibantes a été édité de sorte que les membres de base aient pu fournir à leur oncologiste des directives pour l'usage des inhibiteurs COX-2 au cancer de festin.

Les nouveaux résultats continuent à prouver que les inhibiteurs COX-2 suppriment la croissance de cellule cancéreuse. L'édition de décembre 1999 du journal britannique du Cancer a prouvé qu'une drogue COX-2 inhibante a ramené de manière significative la métastase des cellules de cancer du côlon aux poumons des souris. Les scientifiques ont conclu que les inhibiteurs COX-2 peuvent être une classe nouvelle des agents thérapeutiques pour empêcher la métastase de cancer du côlon (qui est comment des mises à mort de cancer du côlon).

Une étude éditée dans la question de janvier 2000 de la carcinogenèse prouve que des cellules cancéreuses côlorectales humaines peuvent être rendues plus sensibles au butyrate (une thérapie européenne de cancer) quand le butyrate est combiné avec une drogue COX-2 inhibante. Le butyrate aide à induire la différenciation et la mort (apoptosis) des cellules côlorectales de tumeur, mais n'est pas facilement disponible aux Etats-Unis. Les médecins entreprenant cette étude ont déclaré que la modification diététique (utilisant des thérapies telles que le butyrate) avec les drogues COX-2 inhibantes pourrait être considérée dans le traitement du cancer du côlon.

Dans l'édition du 1er janvier 2000 du journal de l'immunologie, l'inhibition COX-2 en cellules cancéreuses humaines de poumon a mené à l'infiltration marquée de cellule immunitaire de la tumeur et a réduit la croissance de tumeur. L'inhibition COX-2 a été accompagnée d'une diminution significative dans le cytokine immunosuppressif IL-10 et d'une restauration de l'IL-12 plus salutaire. Les médecins entreprenant cette étude ont conclu que l'inhibition COX-2 supprime l'activité de tumeur en reconstituant l'équilibre d'IL-10 et d'IL-12 in vivo.

Beaucoup de types de cellules cancéreuses produisent des montants en excédent de COX-2 et emploient ceci en tant que carburant biologique pour stimuler leur division rapide. La théorie derrière des cancéreux employant les inhibiteurs COX-2 est de refuser l'enzyme COX-2 aux cellules cancéreuses. Dans une étude éditée en nature Medicine (1999 ; 5:1348-1349), des médecins a trouvé que cela le blocage de l'enzyme COX-2 interfère la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse). Puisque les tumeurs exigent d'un grand nombre de sang de soutenir leur croissance et d'établir les colonies métastatiques, empêcher la formation de nouveaux vaisseaux sanguins est un effet souhaitable. Les inhibiteurs COX-2 semblent faire juste cela. Les médecins qui ont entrepris cette étude ont précisé que la nouvelle croissance de vaisseau sanguin est nécessaire pour la blessure et l'ulcère curatifs et des inquiétudes exprimées que les inhibiteurs COX-2 pourraient produire des complications d'ulcère gastrique dans certains. C'est pourquoi il est si important que les cancéreux travaillent étroitement avec leur oncologiste s'ils prévoient de combiner une drogue COX-2 inhibante avec des régimes de chimiothérapie. Le raisonnement pour l'usage d'un inhibiteur COX-2 avec d'autres thérapies de cancer est d'augmenter les possibilités d'un traitement en attaquant la tumeur aux points multiples dans son cycle de division.

Une des nouvelles thérapies les plus passionnantes pour traiter le cancer est l'utilisation combinée d'une drogue COX-2 inhibante avec une drogue de « statin ». La classe de « statin » des drogues sont employées pour abaisser le cholestérol, mais ils suppriment également la propagation de certaines cellules cancéreuses. Une fois utilisées ensemble, ces deux drogues (un statin et un inhibiteur COX-2) peuvent fournir le poinçon nécessaire d'une-deux requis pour commander ou supprimer la malignité.

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Nimlesulide est une drogue qui devrait avoir été approuvée par FDA plus qu'il y a une décennie. Les Américains ont souffert de la douleur d'arthrite et des effets secondaires mortels de NSAIDs plus toxique, alors que le nimesulid était déjà approuvé dans le monde entier.

Les cancéreux prennent normalement un comprimé de mg 100 de nimesulid, deux fois par jour. En employant la drogue Celebrex, les cancéreux prennent habituellement à 400 mg par jour. Si un cancéreux est sur l'alpha interféron, les inhibiteurs COX-2 devraient être évités ou réduits à un programme de dosage limité.

Afin d'aider ceux avec le cancer pour convaincre leurs médecins de prescrire les inhibiteurs COX-2 et les médicaments de statin, nous avons disposé une lettre que les cancéreux peuvent présenter à leur oncologiste pour la considération. Cette lettre constitue une base scientifique pour qu'un oncologiste prescrive ces médicaments potentiellement de sauvetage aux cancéreux maintenant ! Accédez à un exemplaire gratuit de cette lettre.

Propriétés uniques de nimesulid

Tandis que nous connaissons le nimesulid comme inhibiteur COX-2, il revendique en plus d'autres actions. Par exemple, une étude récente(2) discute son rôle in vitro dans le système antioxydant des érythrocytes (globules rouges). L'équipe investigatrice rapporte qu'il y a approximativement de 150 NSAIDs, et que typiquement, ces drogues ont d'autres propriétés, y compris l'inhibition de la génération de superoxyde dans les neutrophiles, et d'autres voies liées à la formation de radical libre. On lui a suggéré pour plus qu'une décennie qu'une partie de l'action pharmaceutique du NSAIDs doivent faire avec le balayage de radical libre.

Nimesulid est un inhibiteur COX-2 sélectif. En soi, le nimesulid vise les prostaglandines négociées par COX-2, radicaux libres, enzymes protéolytiques et histamine, tout en généralement épargnant le COX-1 protecteur.

Les cancéreux américains n'ont pas l'accès facile au nimesulid. Celebrex a prouvé des avantages dans le cancer de combat, tandis qu'un autre inhibiteur COX-2 approuvé par le FDA appelé Vioxx ne fait pas.

Les Américains ont souffert trop longtemps

Nimlesulid est une drogue qui devrait avoir été approuvée par FDA plus qu'il y a une décennie. Les Américains ont souffert de la douleur d'arthrite et des effets secondaires mortels de NSAIDs plus toxique, alors que le nimesulid était déjà approuvé dans le monde entier.

Le prix de l'approvisionnement d'un mois en Celebrex est $125, pourtant le nimesulid peut être obtenu en Europe pour seulement $22,00 par mois. Les Américains payent le retard de la drogue de FDA avec leurs portefeuilles et leurs vies.

Non seulement le nimesulid empêche-t-il l'activité de l'enzyme COX-2, mais il réduit également son expression génétique. C'est le premier inhibiteur COX-2 préférentiel à lancer sur le marché dans le monde entier et est disponible dans 40 pays. En 1999, environ 40 millions de patients ont été soignés avec le nimesulid. Les marques déposées de Nimesulid incluent Aulin, Mesulid, Nimed, Nexen, Guaxan, Donulide, Nisulid, Ainex, Scaflam, Scaflan, Nimedex, Eskaflam, Antifloxil, Plaurium, Restasis et Edrygil.


Effets secondaires de nimesulid et d'autres inhibiteurs COX-2

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, le profil pharmacodynamique des nimesulid « est compatible avec une incidence plus limitée des réactions défavorables de GI en comparaison de l'autre NSAIDs, bien que ceci n'ait pas été clairement démontré. »

Dans une édition récente de bulletin d'information d'ADR, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS)(3) a écrit cela, de « exposition quelques études que l'incidence de ce type d'ADR (rapport défavorable de drogue) avec le nimesulid est semblable à celle des patients soignés avec le contrôle NSAID. En outre, là peut apparaître les lésions endoscopique évidentes de la muqueuse gastrique avec le nimesulid, et la sélectivité de l'inhibition COX-2 peut être perdue à des doses plus élevées. » Que la dernière déclaration est de note particulière, car elle suggère que, dans haut assez de doses, le nimesulid mette en évidence également empêcher COX-1 et poser des problèmes gastro-intestinaux. Même avec Celebrex-le d'abord les États-Unis ont approuvé COX-2 inhibiteur-tandis que c'est censément 325 fois plus sélectif pour COX-2 aux doses seulement deux fois à quatre fois la dose thérapeutique, il empêchent de manière significative COX-1.(4)

Les rapports défavorables de drogue attribués au nimesulid incluent la peau, le foie, l'oedème périphérique, la stomatite, le paresthesia, le purpura thrombocytopaenic, l'irritabilité et les maux de tête/acuité visuelle réduite. Au moins une des réactions de peau était mortelle. Des effets inverses sur le foie, certains étaient compatibles avec le syndrome de Reye et étaient mortels, et une autre de l'altitude de cholestasis, coagulopathy et de foie d'enzymes était également mortelle. Il semble également y a une association entre une toxicité plus élevée et l'utilisation combinée du nimesulid avec d'autres drogues, en particulier, salicylate de lisine et amoxicilline et clavulanate. Il est possible que ceux-ci ne se mélangent pas bien au nimesulid, bien que cela n'ait pas été confirmé ou n'ait pas été nié par recherche scientifique encore. Cependant, une étude a trouvé(5) que les patients qui étaient intolérants de NSAIDs ont eu une réactivité beaucoup plus élevée au nimesulid et à l'acetaminophen. Les patients qui étaient intolérants de NSAIDs, et ont eu une histoire des réactions aux drogues antimicrobiennes, ont eu un taux de réaction très élevé avec le Tylenol et le nimesulid (24%).

Les études qui existent incluent un article qui discute la toxicité de rein du nimesulid, par lequel il y ait eu 120 rapports entre 1988 et 1997 dans la base de données régionale italienne du nord.(6) onze de ces derniers étaient des réactions défavorables de rein, six hospitalisations de exigence. Une autre note dans la littérature d'OMS suggère cela, « cette drogue est contre-indiquée dans les patients présentant [l'échec hépatique de foie] et le saignement gastro-intestinal. »(7)

En conclusion, avec NSAIDs typique (inhibiteurs non spécifiques de COX), des dresseurs de récepteur de H2- sont souvent employés pour empêcher la toxicité gastrique. Dans une affiche récente au 6ème congrès du monde d'Internet pour les sciences biomédicales, une équipe de scientifiques indiens qui ont rapporté utilisant un modèle animal a argué du fait qu'une telle protection n'est pas nécessaire dans les patients prenant le nimesulid. Typiquement, avec Vioxx ou Celebrex, aux États-Unis, les médecins n'avaient pas prescrit de tels agents en même temps que la drogue. Ceci parle certainement au profil de sécurité des nimesulid, parlant relativement.

En employant les inhibiteurs COX-2, il est important de regarder pour des effets secondaires comme NSAID. Beaucoup de médecins pensent que les inhibiteurs COX-2 sont sûrs, mais les études prouvent que la prise d'une dose trop élevée peut avoir le potentiel de créer les mêmes effets secondaires des drogues du vieux-line NSAID. En d'autres termes, si trop de nimesulid ou Celebrex est pris, la suppression toxique de l'enzyme COX-1 salutaire peut se produire.

Pour aider à garder contre le risque qu'un inhibiteur COX-2 (comme Celebrex ou nimesulid) ou la drogue de NSAID (comme l'ibuprofen) pourrait causer à irritation gastrique, la consommation de mg 1800 par jour de polyenylphosphatidylcholine est suggérée. Ce pouvoir peut être obtenu en deux capsules par jour d'un supplément diététique appelé HepatoPro (autrefois GastroPro) qui est offert par le club d'acheteurs de prolongation de la durée de vie utile.


Références

1. NEJM 1995; 333:609-614

2. Orhan, et autres Exp. Pathol toxique 1999 ; 51:397-402

3. Bulletin d'information 1999 d'OMS ADR ; 2:6

4. PNAS 1999;96:272-277

5. 1998 septembre d'allergie ; 53(9) : 880-4

6. EUR J. Clinical Pharmacology 1999 avr. ; 55(2) : 151-4

7. Bulletin d'information 1994 d'OMS ADR ; 4:3



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