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LE Magazine en juin 2001

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Un regard d'intérieur au processus d'approbation sordide de la drogue de FDA

imageCertains pensent toujours que FDA protège le public contre les drogues dangereuses.

Trop souvent, cependant, FDA fonctionne de pair avec les sociétés pharmaceutiques pour permettre les drogues incertaines dessus au marché américain.

La réimpression suivante de Los Angeles Times fournit un regard d'intérieur à la façon dont une grande entreprise pharmaceutique a conspiré avec les fonctionnaires de haut niveau de FDA à vendre une drogue mortelle aux Américains.

Mise à mort approuvée par le FDA de drogues plus de 125.000 Américains chaque année. Ces révélations de Los Angeles Times indiquent comment les drogues dangereuses les font par un processus de réglementation qui est censé mettre la sécurité première.

Le risque a été connu comme FDA a approuvé la drogue mortelle

Par : Pigiste de David Willman LA Times

Étude : Les nouveaux documents montrent la toxicité de foie banalisée parLambert de la pilule Rezulin de diabète tout en demandant l'approbation fédérale. L'aide intérieure des régulateurs supérieurs est sonnée de la trompette dans des notes de société.

Cadres de Warner-Lambert Co. débordé avec confiance comme ils ont marché la pilule maintenant-critiquée Rezulin de diabète vers l'approbation en mi-1990 S. de gouvernement. Et pour cause, selon la société et les documents gouvernementaux nouvellement obtenus.

Comme dépeint dans les disques, les fonctionnaires de Food and Drug Administration ont fourni à Warner-Lambert l'information privilégiée et des faveurs aux moments critiques dans tout le développement et le marketing de Rezulin. Au moins l'un cadre supérieur a cru que si un médecin conseil de FDA qui avait remis en cause la sécurité et l'efficacité de la drogue ne satisfaisait pas la société, il serait « . » Assez bientôt, il était, incitant un autre exécutif à rapporter intérieurement qu'un « obstacle » avait été dégagé pour Rezulin.

Les disques ont également jeté la nouvelle lumière sur l'état de la connaissance chez Warner-Lambert du danger potentiel de Rezulin : Les cadres ont su que les patients qui ont pris la drogue dans des études cliniques avaient souffert des dommages-encore potentiellement mortels de foie que la société a assuré un panneau de FDA que le risque était insignifiant.

Les assurances de la société aidées gagnent l'approbation rapide pour Rezulin il y a quatre ans de FDA. La drogue a été retirée en mars de l'année dernière après avoir été cité en tant que suspect dans les 391 décès, y compris 63 qui ont comporté l'insuffisante hépatique. Rezulin a produit des ventes de $2,1 milliards.

Ouverture d'une porte de réglementation

Les nouveaux documents, qui ont été gardés de la vue publique par des décisions judiciaires ou par FDA, ont été obtenus par Los Angeles Times. Les notes et les emails internes fournissent une vue intime de la façon dont une société cherchant une drogue de superproduction a collaboré étroitement avec l'agence de santé publique responsable de s'assurer que les médecines sont sûres et efficaces prouvés.

Le rôle de collaboration de FDA avec Warner-Lambert a commencé pendant que l'agence était invitée par le congrès et la Maison Blanche à fonctionner moins en tant qu'adversaire et plus en tant que « associé » de l'industrie pharmaceutique de $100-billion.

Cette transformation de FDA, d'abord évidente dans les approbations profilées des drogues expérimentales de SIDA, a ouvert une porte de réglementation. Les sociétés pharmaceutiques ont poussé la considération pareillement rapide d'un large éventail de remèdes, indépendamment de si les produits ont offert les avantages de sauvetage.

Dans Rezulin, FDA a été confronté à une drogue on ne s'était pas avéré que qui sauve les vies ou réduit les complications sérieuses du diabète d'adulte-début.

Il était contre ce contexte que le vice-président de Warner-Lambert pour la recherche de diabète, Dr. Randall W. Whitcomb, a dit FDA à Comité consultatif le 11 décembre 1996, que les occurrences du dommage du foie parmi des patients de Rezulin étaient « comparables au placebo » dans les études cliniques. En fait, l'incidence parmi les patients qui ont pris la drogue était bien plus trois fois de plus haut que pour ces pilules données de placebo.

Parmi ces patients qui ont pris Rezulin, dommage du foie 2,2% expérimenté, comparé à 0,6% pour ceux qui ont pris le placebo.

Dans un dépôt assermenté récent pour des procès apportés par des plaignants du Texas, le Missouri et la Virginie Occidentale, Whitcomb ont défendu ses caractérisations plus tôt.

« « Comparable » est, est, vous savez, êtes un mot intéressant, » Whitcomb a témoigné. « Est-ils 2,2% différents que 0,6% ? … Je pense que vous pourriez regarder 2,2 et 0,6 et dire que tels sont les nombres semblables, vous connaissez, quand vous regardez ceci maintenant. Je veux dire, « semblable » est AIS par terme très large. … Je ne pense pas que ces nombres sont, suis tout ce qui différent. »

Le label de surveillance de foie est abandonné

Mais les documents nouvellement obtenus indiquent que le souci concernant la toxicité de foie chez Warner-Lambert était tel que la société a préparé un label pour la drogue recommandant en 1996 que des patients « devraient être surveillés tous les six mois à trois mois puis. »

La société a abandonné la recommandation pour la surveillance de foie avant de chercher l'approbation du Comité consultatif de FDA en décembre 1996. Une telle condition aurait rigoureusement réduit un potentiel de vente de Rezulin, selon les médecins qui précisent qu'au moins neuf autres drogues moins-risquées de diabète étaient disponibles.

Warner-Lambert n'a pas publiquement recommandé la surveillance de foie pour jusqu'à fin octobre 1997 et puis des patients de Rezulin seulement après que le premier a rapporté les décès d'insuffisante hépatique parmi ceux qui ont été prescrits la drogue.

Les cadres de Warner-Lambert ont dit dans le passé qu'ils n'ont pas vu l'utilité plus tôt de la surveillance parce qu'aucune insuffisante hépatique soufferte patiente dans les études cliniques originales.

Whitcomb, 46, qui était le partisan médical en chef de Warner-Lambert de Rezulin à partir de 1993 à 2000, est maintenant un conseiller à temps partiel à Pfizer Inc., qui a acquis l'année dernière Warner-Lambert dans une fusion. Un porte-parole de Pfizer, Bob Fauteux, a dit que la société n'a eu aucun commentaire en réponse aux questions posées au sujet de la conduite de Whitcomb. Whitcomb n'a pas renvoyé un appel téléphonique placé à sa maison.

Dans le témoignage assermenté récent, Whitcomb a dit que lui et d'autres à la société « n'ont pas cru que la surveillance était nécessaire alors le produit a été lancée. »

Cependant, au moins 12 patients de Rezulin dans les études se sont avérés pour avoir la toxicité potentiellement potentiellement mortelle de foie, l'exposition de disques. Tous les patients ont eu des marqueurs de la toxicité de foie 10 à 30 fois au-dessus « de la limite supérieure de la normale. »

Le 30 juin 1993, une note de société a décrit le cas le plus tôt, un homme de 63 ans qui a éprouvé « l'altitude brusque » des enzymes de foie après avoir pris 400 doses de milligramme quotidiennement pendant cinq semaines. L'homme a été enlevé Rezulin-mais les dommages à son foie ont persisté, selon la note.

Les disques prouvent également qu'avant que la drogue ait été approuvée le 29 janvier 1997, au moins quatre patients de Rezulin dans des études cliniques ont été connus par
société ou ses conseillers avoir souffert l'ictère, une complication qui porte un taux de fatalité de 10%. Exemple de l'ictère ou d'autres signes de la toxicité potentiellement mortelle de foie ne s'est pas produit parmi les témoins placebo.

Le 29 juin 1995, Whitcomb a informé les médecins société-payés examinant Rezulin aux États-Unis qu'un patient au Japon a été hospitalisé avec l'ictère après la prise de la drogue pendant trois mois. « L'investigateur japonais a cru que ce dysfonctionnement hépatique est probablement lié à [Rezulin], » Whitcomb a écrit. Mais il a conclu que, en opinion de Warner-Lambert, la « causalité est indéterminable. »

En décembre 1996, Whitcomb a assuré l'endocrine de FDA et le Comité consultatif de drogues métaboliques que Warner-Lambert avait rassemblé dans le monde entier des résultats des études cliniques, pourtant il a cité seulement un cas d'ictère se produisant parmi des patients de Rezulin.

« Nous avons également toutes les données de sécurité de 629 patients de l'Europe, » Whitcomb a dit. « Et nous avons encore 1.000 patients du Japon…. Nous avons toutes les données de sécurité fournies par celle. »

Révélation publique tardive

Il n'était pas jusqu'au 26 mars 1998 presque six mois après la première insuffisante hépatique mort-que Whitcomb a publiquement reconnu les cas graves de foie-toxicité observés dans des études cliniques. Whitcomb a fait ainsi pas dans une lettre masse-expédiée aux médecins mais dans une lettre de sept-paragraphe éditée par New England Journal de médecine.

Cette révélation tardive a semblé étonner l'associé japonais de Warner-Lambert, Sankyo Cie. le 31 mars 1998, un exécutif de Sankyo a écrit à un vice-président de Warner-Lambert, demandant pourquoi les cas « extrêmes » décrits par Whitcomb n'ont pas été rapportés à la société et aux autorités japonaises sur une base « opportune ».

Pendant deux mois plus tard, un conseiller a loué par Warner-Lambert pour préparer un inventaire de dommage du foie parmi les patients qui étaient Rezulin prescrit se sont plaints que la société avait minimisé le nombre de décès. L'inventaire devait être soumis à FDA par l'unité de drogue de Parke-Davis de Warner-Lambert.

« Nous avons des préoccupations concernant les dossiers de cas produits pour nous par Parke-Davis, » conseiller Linda Miwa de Degge Group Ltd. d'Arlington, Va., avons écrit le 5 mai 1998, à un vice-président de Warner-Lambert. « … Par exemple, le tableau des événements présente les cinq décès. Par notre évaluation, il y a les 14 seules décès de foie. Nous nous sentons que quelque chose est vraiment mal à propos ici. »

Les documents prouvent que plus de méfiance a suivi l'insuffisante hépatique et la mort, le 17 mai 1998, de St Louis est, Illinois, le haut maître d'école qui avait prise Rezulin dans une étude de diabète-prévention a commandité par Warner-Lambert et les instituts de la santé nationaux.

Tandis que la mort incitait des fonctionnaires de NIH à bannir Rezulin de l'étude actuelle, un médecin conseil de FDA, Dr. Robert I. Misbin, a dit un collègue dans le 22 juillet 1998, email : « Parke-Davis est clairement peu disposé à informer des médecins au sujet des enzymes excessivement élevées de foie ce qui s'est produit [sic] pendant les tests cliniques. Ce n'est pas étonnant [sic] parce qu'ils n'ont pas informé le Comité consultatif non plus. » Misbin avait demandé à la société de reconnaître les cas dans une lettre de « cher docteur » aux médecins dans tout le pays.

Un conseiller à Warner-Lambert qui a aidé la conduite deux de ses études a allégué il y a un an dedans une lettre à sénateur Edward M. Kennedy (la D-masse.) que la société « a délibérément omis des rapports de la toxicité de foie et a représenté mal des événements défavorables sérieux éprouvés par des patients dans leurs études cliniques. » Un des cas a fait participer un patient qui a été hospitalisé avec l'ictère. La société a nié les accusations, faites par Dr. Janet B. McGill, un endocrinologue de St Louis.

Une association bien-ouvrée

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Dr. John L. Gueriguian, disques montrent, souci exprimé à Warner-Lambert dès janvier 1994 concernant les toxicités potentielles de Rezulin « . »

Photo : Chuck Kennedy, pendant les temps

Les nouveaux documents indiquent que, tout au long de la hausse de Rezulin et de la chute, les fonctionnaires supérieurs de FDA ont tranquillement collaboré avec Warner-Lambert. Ceux qui ont fourni l'aide secrète à la société ont inclus Dr. Murray M. « Mac » Lumpkin, qui est maintenant parmi ceux qui sont considérés pour la nomination comme commissaire de FDA, et Dr. Henry G. Bone III de Detroit, Président du Comité consultatif de FDA.

Un des soucis les plus tôt de la société était le rôle de Dr. John L. Gueriguian, le médecin conseil de FDA affecté au début des années 90 pour examiner Rezulin et sa classe chimique des drogues. Gueriguian, les disques nouvellement obtenus montrent, souci exprimé à Warner-Lambert dès janvier 1994 concernant les toxicités potentielles de Rezulin « . »

L'année prochaine, Gueriguian a contesté si la conception proposée de Warner-Lambert pour étudier Rezulin dans un prochain test clinique fournirait une évaluation légitime de l'utilité de la drogue. Le 7 août 1995, un jour avant que les fonctionnaires de FDA devaient se réunir intérieurement pour résoudre la matière, le patron de Gueriguian, le Dr. G. Alexander Fleming, a téléphoné un cadre supérieur chez Warner-Lambert, Mary E. Taylor.

Le dirigeant de FDA est moulé

Selon le mémorandum de Taylor, « Dr. Fleming m'a demandé d'appeler Dr. Gueriguian…. Il a également offert que si notre discussion n'allait pas bien, il soulagerait Dr. Gueriguian. » Taylor a distribué cette note à six administrateurs de la société.

Un de ces cadres avait écrit dans un email de société le 22 juin 1994, cela il et Fleming avait juste discuté les « interactions » de la société avec Gueriguian. Selon l'email, Fleming « a impliqué que, alors que Dr. Gueriguian restera pour l'instant le critique [médical], » il «  » serait vraisemblablement remplacé.

Fleming a indiqué cette semaine qu'il ne s'est pas rappelé prendre un « engagement » à Taylor pour enlever Gueriguian de l'examen de Rezulin si elle devenait contrariée.

Après Warner-Lambert s'est plaint en octobre 1996 que Gueriguian a employé un blasphème pour décrire Rezulin, FDA l'a dépouillé de tout autre rôle avec la drogue. Selon Gueriguian, il a dit Taylor, « vous ne pouvez pas briller la merde avec des mots. » À ce moment-là, le médecin conseil de vétéran recommandait le rejet du pilule-avertissement dans un examen écrit de son potentiel de nuire au foie et au coeur. Il a également remis en cause son mérite comme agent de sang-sucre-abaissement.

L'exil de FDA de Gueriguian clairement a satisfait le vice président exécutif de Warner-Lambert pour des affaires de réglementation, Irwin G. Martin, qui a envoyé des collègues le 16 octobre 1996, dire, « nous sommes au-dessus de l'obstacle de JG. » Martin a écrit ce Fleming l'a assuré que, « John [Gueriguian] est « hors de la photo. » Son examen est complet…. Il n'ira pas au Comité consultatif. »

Gueriguian a été formellement enlevé de l'examen de Rezulin le 4 novembre 1996.

Le 2 décembre 1996 pendant neuf jours avant que le Comité consultatif de FDA se réunirait pour considérer approbation-Fleming de Rezulin envoyé à Martin une copie chiffrée de l'examen médical de Gueriguian. Que le même jour, Fleming a écrit dans un email distinct aux collègues que Lumpkin lui avait indiqué l'examen de Gueriguian « n'est pas FOIable. » Par ceci, Fleming a suggéré que le document soit retenu à la vue publique parce que les consommateurs, les médias ou d'autres ne pourraient pas l'obtenir sous la liberté de Loi de l'information.

Le personnel de FDA a retenu l'existence de l'examen de Gueriguian aux membres du Comité consultatif. Lumpkin, lorsque le fonctionnaire de no. 2 du centre d'examen de la drogue de l'agence, n'a pas renvoyé des appels la semaine dernière.
Le 9 décembre 1996, pendant deux jours devant la réunion du comité consultative, Fleming a envoyé Martin : « Les ressembler de drogue à lui doivent être sur le marché. Détachez et mettez dessus une bonne présentation. Appelez si vous avez besoin de l'aide. »

Les fonctionnaires supérieurs d'agence sont restés utiles pendant que la société poussait pour garder Rezulin sur le marché des États-Unis face aux insuffisantes hépatiques et aux décès de jamais-support et le retrait du produit de Grande-Bretagne.

Le 6 juin 1998, just days after le Rezulin banni par NIH de son étude, Martin a écrit dans une note de société qu'il avait discuté « le Rezulin actuel publie » avec Lumpkin tandis que les deux assistaient à une réunion de groupe industriel. Selon la note de Martin, un subalterne de Lumpkin, Dr. James Bilstad, à ce moment-là considérait un changement de l'étiquetage de Rezulin qui pourrait s'être occupé un coup de paralysie à la drogue : A
recommandation pour deux fois par mois l'essai de foie pour tous les patients.

imageLa sécurité de Rezulin assurée, en dépit des faits


Publiquement, la société et le FDA assuraient toujours des médecins que le risque d'insuffisante hépatique était très rare et pourrait être contrôlé avec une fois par mois la surveillance pour le premier semestre de l'utilisation. Martin a écrit que lui et Lumpkin « ont discuté des solutions de rechange » à l'imposition de la surveillance deux fois-mensuelle.

« Il [Lumpkin] a également convenu que nous devons évaluer ces [cas d'insuffisante hépatique], et agir pas simplement parce que NIH a fait. » FDA a abandonné l'idée de recommander la surveillance deux fois-mensuelle et a continué à assurer des médecins que Rezulin pourrait être employé sans risque.

Dans la même note, Martin a dit qu'il a exprimé des « inquiétudes » à Lumpkin concernant le Misbin de FDA. Le mois précédent, Misbin a été chargé par ses patrons pour décommander son engagement pour discuter Rezulin et sa toxicité de foie à une conférence publique dans la région de Washington.

« J'ai remercié le Mac de son aide sur la dernière question avec Misbin voulant parler publiquement au sujet du hepatotox de Rezulin, » Martin a écrit, ajoutant dans un email suivant que l'aspect de Misbin « a été décommandé par le Mac. »

Lumpkin Warner-Lambert plus avec force également encouragé aux anecdotes de point culminant des patients heureux de Rezulin, a écrit Martin dans le son 6 juin 1998, email. Le « Mac a suggéré que ces histoires doivent sortir. »

Un autre moment crucial pour Warner-Lambert est venu au printemps 1999, quand FDA a assemblé le Comité consultatif de drogues endocriniennes pour réévaluer Rezulin. En dépit d'une présentation accablante du danger de la drogue par un épidémiologue d'agence, le comité a voté à l'unanimité que Rezulin devrait rester sur le marché.

Avec le statut de la drogue dans le vide chez FDA siège toujours, Martin s'est rappelé conférer « en privé pour environ une heure » avec le Président Bone de comité concernant la stratégie pour persuader le personnel d'agence de suivre la recommandation du comité. La réunion s'est produite à Detroit.

« Il [os] a pensé que nous devrions être très heureux avec les résultats de la réunion du mois dernier ; normalement, nous ne pourrions pas avoir fait mieux, » Martin avons écrit le 24 avril 1999. « … Il y avait et est beaucoup à l'agence qui estiment que Rezulin devrait avoir été enlevé. » (L'os a participé avec un conflit-de-intérêt « levée » de FDA ; il a refusé d'identifier les circonstances qui ont incité l'établissement de la levée.) L'os n'a pas renvoyé des appels cherchant son commentaire pour cet article.

Martin a également écrit que l'os, dont le Comité consultatif est censé être impartial et émet des recommandations concernant une gamme des drogues de diabète, a conseillé Warner-Lambert « de concentrer nos efforts concurrentiels sur les questions-le comparatives de sécurité que d'autres produits nous ont clairement donné des ouvertures. »

La description de Martin de sa réunion avec l'os a obtenu cette réponse d'email pendant deux jours plus tard d'un cadre commercial de Warner-Lambert, J. Wright Witcher : Les « félicitations Irwin, sur le quel ressemble à d'une discussion exceptionnellement fructueuse… ceci nous est utile. »

Pfizer, dans un relevé de compte financier l'automne dernier à la Commission des Opérations de Bourse, a indiqué que à partir de mi-octobre elle défendait contre 383 procès liés Rezulin intentés dans les cours d'état et fédérales.

En plus des actions civiles, les procureurs au bureau de la mandataire des États-Unis dans la ceinture verte, DM., ont commencé à interroger des fonctionnaires de FDA l'année dernière au sujet des circonstances entourant l'approbation de Rezulin.

Chronomètre le chercheur que Janet Lundblad à Los Angeles a contribué à cette histoire.

Copyright, 2001, Los Angeles Times. Édité dans la question du 11 mars 2001.
Réimprimé avec l'autorisation.



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