Vente superbe d'analyse de sang de prolongation de la durée de vie utile

Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en septembre 2001

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Nicastrin module la transduction de signal l'entaille/glp-1 et le traitement presenilin-négociés de betaAPP.

Nicastrin, une glycoprotéine de transmembrane, complexes de poids de formes avec la suppression du presenilin 1 et du presenilin 2. de l'expression de nicastrin dans des embryons d'elegans de Caenorhabditis induit un sous-ensemble de phénotypes l'entaille/glp-1 semblables à ceux induits par des mutations nulles simultanées dans les deux homologues de presenilin des elegans de C. (sel-12 et hop-1). Nicastrin lie également des dérivés de carboxy-terminal de protéine de précurseur de bêta-amyloïde (betaAPP), et module la production du bêta-peptide amyloïde (A bêta) de ces dérivés. Les mutations faux-sens dans un domaine hydrophile conservé de nicastrin sécrétion augmentent d'A beta42 et d'A beta40 peptide. Les suppressions dans ce domaine empêchent la bêta production d'A. Nicastrin et presenilins sont donc vraisemblablement d'être les composants fonctionnels d'un complexe multimeric nécessaire pour la protéolyse intramembranous des protéines telles que Notch/GLP-1 et betaAPP.

Nature 2000 7 septembre ; 407(6800) : 48-54

Une étude prospective des thérapies de remplacement à l'oestrogène et le risque de développer la maladie d'Alzheimer : l'étude longitudinale de Baltimore du vieillissement.

Les rapports précédents ont suggéré que les thérapies de remplacement à l'oestrogène (ERT) chez les femmes puissent exercer un effet protecteur sur leur risque de développer la maladie d'Alzheimer (ANNONCE). Nous avons étudié ces relations dans l'étude longitudinale de Baltimore du vieillissement (BLSA), une étude pluridisciplinaire éventuelle du vieillissement normal entreprise par l'institut national sur le vieillissement. L'échantillon s'est composé du courrier 472 ou des femmes perimenopausal suivies pendant jusqu'à 16 années dans le BLSA. Nous avons documenté ERT pour l'avenir à chaque visite de BLSA, et nous avons classé les femmes par catégorie qui avaient employé les oestrogènes oraux ou percutanés à tout moment comme utilisateurs d'ERT. Nous avions l'habitude les modèles proportionnels de risques de Cox avec les covariates dépendant du temps pour estimer le risque relatif d'élaborer l'ANNONCE après qu'ERT par rapport aux femmes qui n'avaient pas employé le remplacement d'oestrogène. Approximativement 45% des femmes dans la cohorte avait employé ERT, et nous avons diagnostiqué 34 cas d'incident d'ANNONCE (critères de NINCDS/ADRDA) pendant le suivi, y compris neuf utilisateurs d'oestrogène. Après ajustement à l'éducation, le risque relatif pour l'ANNONCE dans des utilisateurs d'ERT par rapport aux non-utilisateurs était 0,46 (ci de 95%, 0.209-0.997), indiquant un risque réduit d'ANNONCE pour les femmes qui avaient rapporté l'utilisation de l'oestrogène. Nos données n'ont pas montré un effet pour la durée de l'utilisation d'ERT. Notre conclusion offre le soutien supplémentaire d'une influence protectrice d'oestrogène dans l'ANNONCE. Les tests cliniques randomisés sont nécessaires pour confirmer cette association, qui pourrait avoir l'impact significatif de santé publique.

Neurologie 1997 juin ; 48(6) : 1517-21

Corrélation entre les niveaux élevés du bêta-peptide amyloïde dans le cerveau et la baisse cognitive.

CONTEXTE : La maladie d'Alzheimer (ANNONCE) est caractérisée neuropathologically par la présence du bêta-peptide amyloïde (Abeta) - contenant des plaques et des embrouillements neurofibrillary composés de protéine anormale de tau. La polémique considérable existe si l'ampleur de l'accumulation d'Abeta se corrèle avec la démence et si les changements d'Abeta précèdent ou suivent des changements de tau. OBJECTIFS : Pour déterminer si l'accumulation d'Abeta se corrèle avec les signes les plus tôt de la détérioration cognitive et définir les relations entre l'accumulation d'Abeta et les changements tôt de tau. CONCEPTION, ARRANGEMENT, ET PATIENTS : L'étude transversale post mortem de 79 résidents de maison de repos avec l'échelle clinique d'estimation de démence (CDR) scores de 0,0 à de 5,0 qui est mort entre 1986 et 1997, comparant les niveaux des variantes d'Abeta dans les cortex des sujets sans (score de CDR, 0,0 [n = 16]), incertains (score de CDR, 0,5 [n = 11]), doux (score de CDR, 1,0 [n = 22]), modèrent (score de CDR, 2,0 [n = 15]), ou (score de CDR, 4,0 ou 5,0 [n = 15]) démence grave. MESURES PRINCIPALES DE RÉSULTATS : Niveaux des peptides totaux d'Abeta avec intact ou les terminus et la fin aminés tronqués en l'un ou l'autre d'acide aminé 40 (A (bêta) x-40) ou 42 (A (bêta) x-42) dans 5 régions neocortical de cerveau aussi bien que niveaux de protéine de tau subissant les changements conformationnels tôt du cortex frontal, en fonction du score de CDR. RÉSULTATS : Les niveaux d'A (bêta) x-40 et d'A (bêta) x-42 ont été élevés même dans les cas classifiés en tant qu'ayant la démence incertaine (score de CDR = 0,5), et les augmentations des deux peptides corrélées avec la progression de la démence. Les niveaux du peptide bêta) x-42 fibrille-plus enclin d'A (étaient plus élevés que ceux d'A (bêta) x-40 dans des cas nondemented et resté plus fortement dans toute la progression de la maladie dans toutes les régions examinées. En conclusion, les augmentations d'A (bêta) x-40 et d'A (bêta) x-42 précèdent la pathologie significative de tau au moins dans le cortex frontal, un secteur choisi pour l'examen en raison de l'absence des changements neuritic faute de maladie. CONCLUSIONS : Dans cette étude, des niveaux du total A (bêta) x-40 et A (bêta) x-42 ont été élevés tôt dans la démence et des niveaux des deux peptides ont été fortement corrélés avec la baisse cognitive. D'intérêt particulier, dans le cortex frontal, Abeta a été élevé avant l'occurrence de la pathologie significative de tau. Ces résultats soutiennent un rôle important pour Abeta en négociant des événements pathogènes initiaux dans la démence d'ANNONCE et suggèrent que des stratégies de traitement visant la formation, l'accumulation, ou les effets cytotoxiques d'Abeta devraient être poursuivies.

JAMA 2000 22-29 mars ; 283(12) : 1571-7

TGF-beta1 favorise l'amyloïde-bêta dégagement microglial et réduit la charge de plaque chez les souris transgéniques.

L'accumulation anormale du l'amyloïde-bêta peptide (Abeta) dans le cerveau semble cruciale à la pathogénie sous toutes les formes de maladie d'Alzheimer (ANNONCE), mais les mécanismes sous-jacents sous les formes sporadiques d'ANNONCE demeurent inconnus. Le facteur de croissance transformant beta1 (TGF-beta1), un régulateur principal des réponses du cerveau à la blessure et inflammation, a été impliqué dans le dépôt d'Abeta in vivo. Ici nous démontrons qu'une augmentation modeste de la production TGF-beta1 astroglial chez les souris transgéniques âgées exprimant la protéine de précurseur de bêta-amyloïde d'humain (hAPP) a comme conséquence une réduction triple du nombre de plaques amyloïdes parenchymales, une réduction de 50% de la charge globale d'Abeta dans le hippocampe et le neocortex, et une diminution du nombre de neurites dystrophiques. Chez les souris exprimant le hAPP et le TGF-beta1, Abeta s'est accumulé sensiblement dans des vaisseaux sanguins cérébraux, mais pas dans les plaques parenchymales. Dans les caisses humaines d'ANNONCE, l'immunoreactivity d'Abeta lié aux plaques parenchymales a été inversement corrélé avec Abeta dans des vaisseaux sanguins et des niveaux corticaux de TGF-beta1 ADN messagère. La réduction de plaques parenchymales des souris hAPP/TGF-beta1 a été associée à une activation forte de microglia et à une augmentation des médiateurs inflammatoires. TGF-beta1 de recombinaison a stimulé le dégagement d'Abeta dans les cultures cellulaires microglial. Ces résultats démontrent que TGF-beta1 est un modificateur important du dépôt amyloïde in vivo et indiquent que TGF-beta1 pourrait favoriser les processus microglial qui empêchent l'accumulation d'Abeta dans le parenchyme de cerveau.

Nat Med 2001 mai ; 7(5) : 612-8

L'immunisation avec amyloïde-bêta atténue la pathologie comme un Alzheimer chez la souris de PDAPP.

l'Amyloïde-bêta peptide (Abeta) semble avoir un rôle central en neuropathology de la maladie d'Alzheimer (ANNONCE). Des formes familiales de la maladie ont été liées aux mutations dans la protéine amyloïde de précurseur (APP) et les gènes de presenilin. les mutations Maladie-liées dans ces gènes ont comme conséquence la plus grande production de la forme de l'acide aminé 42 du peptide (Abeta42), qui est la forme prédominante trouvée dans les plaques amyloïdes de la maladie d'Alzheimer. La souris transgénique de PDAPP, que le mutant APP humain d'overexpresses (dans ce que l'acide aminé à la position 717 est phénylalanine au lieu de la valine normale), développe progressivement plusieurs des cachets neuropathological de la maladie d'Alzheimer d'une façon d'âge et cerveau-région-dépendante. Dans la présente étude, des animaux transgéniques ont été immunisés avec Abeta42, avant le début des neuropathologies de type annonce (à 6 semaines d'âge) ou à une vieillesse (11 mois), quand amyloïde-bêta dépôt et plusieurs des changements neuropathological suivants étaient bien établis. Nous rapportons que l'immunisation des jeunes animaux a essentiellement empêché le développement de la formation de bêta-amyloïde-plaque, de la dystrophie neuritic et de l'astrogliosis. Le traitement des animaux plus anciens également a nettement réduit l'ampleur et la progression de ces neuropathologies comme une annonce. Nos résultats soulèvent la possibilité que l'immunisation avec amyloïde-bêta peut être efficace en empêchant et en traitant la maladie d'Alzheimer.

Nature 1999 8 juillet ; 400(6740) : 173-7

Une bêta immunisation de peptide réduit l'affaiblissement comportemental et les plaques dans un modèle de la maladie d'Alzheimer.

Beaucoup de preuves indiquent que le traitement anormal et le dépôt cellulaire supplémentaire du l'amyloïde-bêta peptide (A bêta), un dérivé protéolytique de la protéine de précurseur de bêta-amyloïde (betaAPP), est central à la pathogénie de la maladie d'Alzheimer (passée en revue dans le réf. 1). Dans le modèle transgénique de souris de PDAPP de la maladie d'Alzheimer, immunisation avec de bêtas causes d'A une réduction marquée de la charge de l'amyloïde de cerveau. Démontrez qu'A que la bêta immunisation réduit également le dysfonctionnement cognitif dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer soutiendrait l'hypothèse que le bêta traitement anormal d'A est essentiel à la pathogénie de la maladie d'Alzheimer, et encouragerait le développement d'autres stratégies dirigées « à la cascade amyloïde ». Ici nous prouvons que la bêta immunisation d'A réduit le dépôt du bêta et cognitif dysfonctionnement fibrillaire cérébral d'A dans le modèle TgCRND8 murin de la maladie d'Alzheimer sans, cependant, changeant les niveaux totaux d'A bêtas dans le cerveau. Ceci implique qu'ou une réduction approximativement de 50% dense-a dedans creusé de bêtas plaques d'A est suffisante pour affecter la connaissance, ou que la vaccination peut moduler l'activité/abondance d'une petite sous-population particulièrement de bêtas espèces toxiques d'A.

Nature 2000 21-28 décembre ; 408(6815) : 979-82



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