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LE Magazine en janvier 2002

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I3C/DIM

Indole-3-carbinol est un régulateur négatif de la signalisation de récepteur-alpha d'oestrogène en cellules humaines de tumeur.

L'oestrogène, par l'intermédiaire de son attache au récepteur d'oestrogène (ER), joue un rôle important dans la prolifération cellulaire de cancer du sein et le développement de tumeur. Indole-3-carbinol (I3C), un composé se produisant naturellement dans les légumes crucifères, objets exposés une activité antitumorale efficace par l'intermédiaire de son règlement d'activité d'oestrogène et métabolisme. Cette étude a été conçue pour déterminer l'effet d'I3C sur le potentiel d'empêcher le Heu-alpha. Utilisant un gène de journaliste conduit par le récepteur d'oestrogène, I3C (10-125 micromol/L) a réprimé de manière significative le 17ss-estradiol (E2) - signalisation activée de Heu-alpha d'une façon dépendante de la dose. I3C et gène 1 (BRCA1) de prédisposition au cancer du sein ont synergiquement empêché l'activité transcriptional du Heu-alpha. D'ailleurs, I3C vers le bas-a réglé l'expression des gènes oestrogène-sensibles, pS2 et cathepsine-d, et -a réglé BRCA1. Les effets inhibiteurs d'I3C n'ont pas contribué à ses effets cytotoxiques parce qu'on a observé ces activités aux concentrations moins que toxiques. Ces résultats autres suggèrent que des activités antitumorales d'I3C soient associées non seulement à son règlement d'activité et de métabolisme d'oestrogène, mais également sa modulation d'activité de transcription d'ER.

J Nutr 2000 décembre ; 130(12) : 2927-31

Oligomérisation d'indole-3-carbinol en acide aqueux.

Indole-3-carbinol [I3C, également appelé 3 l'indol (hydroxyméthylique)] est un modulateur naturel de la carcinogenèse avec une activité biologique qui dépend au moins partiellement de sa conversion en produits actifs dans le media acide. Nous avons comparé les identités des produits oligomères principaux d'I3C produit dans des conditions rapprochant ceux trouvés en suc gastrique aux identités rapportées des produits de 3 indol substitués produits dans conditions enzymatiques et autres non-enzymatiques. Après un traitement de 10 minutes dans la solution aqueuse de HCL, I3C a été converti dans le rendement de 18% en mélange des produits acétonitrile-solubles, les composants principaux dont (comme déterminé par CLHP) étaient diindol-3-ylmethane (5,9%), le hexahydrocyclononal 5,6,11,12,17,18 [1,2-b : 4,5-b': 7,8-b »] triindo le (2,0%), et [2 (indol-3-ylmethyl) indol-3-yl] indol-3-ylmethane (5,9%). Des tâches expérimentales ont été faites pour l'indolenine de BRI 3,3 (indol-3-ylmethyl) (0,59%), un tétramère cyclique symétrique (0,64%), et un tétramère linéaire (1,1%). Le carbazol d'Indolo [3,2-b] (ICZ) a été formé lentement dans les solutions acides aqueuses dans de bas rendements (le 14h0 qui a grimpés jusqu'à plus considérablement que 90 pages par minute après addition d'un dissolvant organique [tétrahydrofurane (THF) ou diméthylformamide (DMF)] à une solution neutralisée. Les rendements relatifs de trimères contre le dimère ont augmenté avec diminuer le pH et avec la concentration commençante décroissante d'I3C. Des preuves sont présentées que la formation d'ICZ peut ne pas impliquer les intermédiaires radicales comme est caractéristique des processus photodynamiques. Un raisonnement mécaniste est présenté pour la formation des produits identifiés.

Recherche Toxicol 1992 de Chem mars-avril ; 5(2) : 188-93

Effets cytostatiques et antiestrogenic de 2 (indol-3-ylmethyl) - 3,3' - diindolylmethane, de commandant un produit in vivo d'indole-3-carbinol diététique.

Dans des conditions acides, indole-3-carbinol (13C) est converti en série de produits oligomères vraisemblablement responsables des effets biologiques de 13C diététique. La séparation chromatographique du mélange acide brut de 13C, guidé par analyse de prolifération cellulaire en cellules MCF-7 humaines, a eu comme conséquence l'isolement de 2 (indol-3-ylmethyl) - 3,3' - le diindolylmethane (LTr-1) comme composant antiproliferative important. LTr-1 a empêché la croissance des deux oestrogène-dépendants (MCF-7) et - les cellules de cancer du sein (MDA-MB-231) indépendantes approximativement de 60% à une concentration non mortelle du microM 25. LTr-1 n'a exercé aucun effet apparent sur la prolifération des cellules MCF-7 faute d'oestrogène. LTr-1 était un ligand faible pour le récepteur d'oestrogène (ER) (microM IC50 70) et a efficacement empêché l'attache causée par de l'estradiol (E2) de l'ER à son élément sensible apparenté d'ADN. Les effets d'antagoniste de LTr-1 également ont été exhibés dans les analyses de l'expression du gène pS2 endogène et en cellules transfected transitoirement avec une construction oestrogène-sensible de journaliste (pERE-vit-CAT). LTr-1 a activé lier du récepteur arylique d'hydrocarbure (oh) à son élément sensible apparenté d'ADN et l'expression oh du gène récepteur-sensible CYP1A1. LTr-1 était un inhibiteur concurrentiel d'activité de l'ethoxyresorufin-O-deethylase de CYP1A1-dependent (EROD). En résumé, ces résultats ont démontré que LTr-1, de commandant un produit in vivo d'I3C, pourrait empêcher la prolifération d'oestrogène-dépendant et - les cellules indépendantes de tumeur de sein et que LTr-1 est un antagoniste de fonction de récepteur d'oestrogène et d'un agoniste faible oh de fonction de récepteur.

Biochimie Pharmacol 1999 1er septembre ; 58(5) : 825-34

activation Ligand-indépendante de la fonction de récepteur d'oestrogène par 3, 3' - diindolylmethane en cellules de cancer du sein humaines.

3,3' - Diindolylmethane (FAIBLE), de commandant un produit in vivo d'oligomérisation acide-catalysée d'indole-3-carbinol (I3C), est un agent anticancéreux prometteur actuel dans les légumes du genre de brassica. Nous avons étudié les effets de FAIBLE sur des événements oestrogène-réglés en cellules de cancer du sein humaines et avons trouvé que FAIBLE était un activateur instigateur-spécifique de fonction du récepteur d'oestrogène (ER) faute de 17beta-estradiol (E (2)). OBSCURCISSEZ a faiblement empêché les 2) proliférations causées par d'E (des cellules MCF-7 Heu-contenantes et a induit la prolifération de ces cellules faute de stéroïde, approximativement de 60% de l'E (2) réponse. OBSCURCISSEZ a exercé peu d'effet sur la prolifération des cellules MDA-MB-231 Heu-déficientes, suggérant qu'elle ne soit pas généralement toxique à ces concentrations. Bien que FAIBLE n'a pas lié à l'ER dans cette gamme de concentration, comme montré par une analyse obligatoire concurrentielle d'ER, il a activé l'ER à l'des espèces ADN-contraignantes. OBSCURCISSEZ a augmenté le niveau des transcriptions pour le gène pS2 endogène et a activé les plasmides oestrogène-sensibles de pERE-vit-CAT et de journaliste de pS2-tk-CAT en cellules MCF-7 transitoirement transfected. En revanche, OBSCURCISSEZ pour activer la transcription de l'E simple (2) - et la construction diethylstilbesterol-sensible pATC2 de journaliste. L'antagoniste d'oestrogène ICI 182780 (7alpha- [9 [(4,4,5,5, pentafluoropentyl 5) sulfonyle]] - estra-1,3,5 (10) - triene-3 nonyliques, 17beta-diol) était efficace contre l'activité transcriptional causée par faible du journaliste pERE-vit-CAT, qu'autre soutient l'hypothèse qui FAIBLE agit par l'ER. Nous avons démontré que l'activation ligand-indépendante de l'ER en cellules MCF-7 pourrait être produite après traitement avec l'agoniste SKF-82958 de récepteur de la dopamine D1 [(+/-) 6-chloro-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-phenyl-2,3,4, 5 tetrahydro-1H-3-benzazepinehydrobromide]. Nous avons également démontré que les effets d'agoniste de SKF-82958 et OBSCURCISSONS, mais pas d'E (2), pourrait être bloqué par Co-traitement avec l'inhibiteur H-89 (n de la protéine kinase A (PKA) [éthyle 2 (de p-bromocinnamylamino)] - 5-isoquinolinesulfonamide). Ces résultats ont découvert une activation instigateur-spécifique et ligand-indépendante de la signalisation d'ER pour FAIBLE qui peut exiger l'activation par PKA, et suggèrent que ce produit principal d'I3C puisse être un activateur sélectif de fonction d'ER.

Biochimie Pharmacol 2000 15 juillet ; 60(2) : 167-77

L'hydrocarbure arylique récepteur-a négocié l'activité antiestrogenic et antitumorigenic du diindolylmethane.

Phytochemicals tel qu'indole-3-carbinol (I3C) et sulforaphane sont des composants des légumes crucifères qui montrent l'activité antitumorigenic liée au métabolisme et à la désintoxication cancérigènes changés. Diindolylmethane (FAIBLE) est un métabolite acide-catalysé important d'I3C formé dans l'intestin qu'on a observé des grippages au récepteur arylique d'hydrocarbure (AhR) et au traitement des cellules de cancer du sein MCF-7 humaines avec 10-50 FAIBLES de microM eus comme conséquence la formation rapide du complexe nucléaire d'AhR et l'induction de l'expression du gène CYP1A1 au microM des concentrations >50. Les études précédentes ont démontré cette tetrachlorodibenzo-p-dioxine 2,3,7,8 (TCDD), un haut ligand d'AhR d'affinité, empêche les réponses 17beta-estradiol (E2) causées par dans les cellules MCF-7 et la croissance des tumeurs mammaires causées par du dimethylbenzanthracene d'E2-dependent 7,12 (DMBA) dans les rats Sprague Dawley femelles. Les résultats de cette étude prouvent que comme TCDD, FAIBLE empêche la prolifération d'E2-induced des cellules MCF-7, activité de gène de journaliste en cellules transitoirement transfected avec un plasmide d'E2-responsive (contenant une insertion d'instigateur de gène de vitellogenin A2 de grenouille) et vers le bas-règlent le récepteur nucléaire d'oestrogène. D'ailleurs, FAIBLE (5 mg/kg chaque autre jour) empêche également la croissance mammaire causée par DMBA de tumeur des rats Sprague Dawley et ceci n'a pas été accompagné d'induction d'activité hépatique de CYP1A1-dependent. Ainsi, FAIBLE représente une nouvelle classe des antiestrogens basés sur AhR relativement non-toxiques qui empêchent la croissance de tumeur d'E2-dependent des rongeurs et des études actuelles sont concentrées sur le développement des analogues pour le traitement clinique du cancer du sein.

Carcinogenèse 1998 sept ; 19(9) : 1631-9


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