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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en juillet 2002

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Cimétidine (Tagamet®)
Pour le traitement contre le cancer

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par Dr. Michele Morrow, le conseil a certifié le conseiller médical de médecin de famille et de prolongation de la durée de vie utile

Le cimétidine (marque Tagamet®) est une drogue historiquement employée pour réduire la production d'acide de l'estomac. La recherche éditée remontant plus de 20 ans prouve que cette drogue pourrait faire un plus grand impact dans la médecine si utilisé comme thérapie de cancer plutôt que comme traitement pour des désordres gastriques.

Puisque le cimétidine est si bien connu comme médicament du dresseur H2 pour réduire la sécrétion d'acide de l'estomac, son rôle dans le traitement contre le cancer a été excessivement négligé. Cette même perception erronée s'est produite quand aspirin a été recommandé la première fois pour empêcher une crise cardiaque ou une course. Des médecins ont été accoutumés à prescrire aspirin pour soulager la douleur et l'inflammation, mais étaient peu familiers avec le concept de prendre aspirin pour empêcher la maladie cardio-vasculaire et les événements thrombotic.

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C'est maintenant le niveau de soins pour un patient qui a eu une crise cardiaque ou une course à placer sur aspirin tant que il n'y a aucune différente contre-indication. Jusqu'à présent, les avantages prouvés du cimétidine pour traiter le cancer n'ont pas été identifiés par le corps médical. Les résultats d'une étude toute neuve sur des patients de cancer du côlon peuvent fournir assez de preuves irréfutables de convaincre des oncologistes que le cimétidine est un traitement d'appoint efficace.

En cet article, nous discutons la recherche qui justifie les avantages anticancéreux du cimétidine et indiquons contre quels types de cimétidine de cancer du côlon s'est avéré efficace. La marque pour le cimétidine est Tagamet®, qui est au comptant vendu et comme médicament de prescription.

Le premier étudie suggérer que le cimétidine (Tagamet®) pourrait être efficace contre le cancer aient été édités vers la fin des années 1970. Les scientifiques ont au commencement pensé que le cimétidine a fonctionné à côté d'augmenter la fonction immunisée. Les études postérieures ont prouvé que le cimétidine fonctionne par l'intermédiaire de plusieurs différentes voies pour empêcher la propagation et la métastase de cellules de tumeur.

En 1988 un éventuel, randomisé, étude commandée par placebo a étudié l'effet du cimétidine sur la survie de 181 patients présentant le cancer gastrique. Ils ont été donnés le cimétidine à une dose de mg 400 deux fois par jour ou de placebo pendant deux années ou jusqu'à la mort. L'étude a constaté que ceux cimétidine donné ont eu un taux de survie sensiblement prolongé en particulier dans les patients avec plus sérieux (étape II et IV) maladie.[1] Ce qui trouve est particulièrement notable à la lumière de ce que nous connaissons aujourd'hui le mécanisme de l'action du cimétidine.

En 1994, on a réalisé une étude qui a démontré que juste sept jours de traitement avec du cimétidine (cinq jours de préopératoire et deux jours de postopératoire) ont diminué le taux de mortalité de trois ans de 41% à 7% dans les cancéreux côlorectaux. Une autre observation était que les tumeurs des patients soignés ont eu de manière significative un niveau supérieur d'infiltration par des lymphocytes.[2] Ces lymphocytes d'infiltration de tumeur (JUSQU'À CE QUE) sont un bon indicateur pronostique parce qu'ils font partie de l'immuno-réaction de corps à la tumeur. Avec plus JUSQU'au présent, le corps est plus capable d'attaquer et d'éliminer la tumeur. Ces observations ont mené la communauté scientifique présumer que le cimétidine a fonctionné en augmentant l'immuno-réaction au cancer d'une certaine façon.

La dernière étude publiée au journal britannique du Cancer, janvier 2002, a été entreprise par la collaboration de 15 établissements au Japon. Après que la chirurgie pour enlever la tumeur primaire ait suivi IV de la chimiothérapie de Mitomycin, tous les patients ont été donnés 200 mg de 5-FU oral ou mg 200 de 5-FU avec du mg 800 de cimétidine oral quotidien pendant 12 mois consécutifs. Les patients ont été suivis pendant 10 années. L'étude a montré une amélioration plus que triple dans de dix ans
survie des patients de cancer du côlon de ducs C qui ont été donnés le cimétidine. Intéressant, les formes moins agressives de cancer du côlon (le duc A ou B) n'a pas répondu aussi remarquablement à l'addition du cimétidine dans cette étude en tant que ducs plus agressifs C.[3]

Comment le cimétidine fonctionne

Le cimétidine est un inhibiteur concurrentiel des récepteurs d'histamine sur les cellules de l'estomac cet acide secret. Il lie à ces récepteurs, appelés les récepteurs H2, et ne permet pas à l'histamine de lier. L'histamine est responsable de signaler ces cellules pour sécréter l'acide. Si le cimétidine est présent, les cellules n'obtiennent pas le signal pour produire l'acide réduisant de ce fait le pH de l'estomac.

Comment les patients de cancer du côlon peuvent déterminer si le cimétidine sera efficace pour eux

Les patients de cancer du côlon devraient demander que leur spécimen de tumeur soit envoyé à un laboratoire pour déterminer l'expression d'antigène de Lewis des cellules cancéreuses.

Lewis des antigènes de X et de Lewis A sont les ligands extérieurs de cellules sur les cellules cancéreuses qui adhèrent à une molécule trouvée dans des vaisseaux sanguins appelés E-selectin. L'adhérence des cellules cancéreuses à E-selectin sur un mur de vaisseau sanguin lance le processus métastatique.

Dans une étude, approximativement 70% de cancers du côlon examinés a exprimé des hauts niveaux des ces Lewis antigens.* d'autres cancers tels que le sein et pancréatique ont été démontrés pour exprimer ces antigènes de Lewis également.

Puisque le cimétidine empêche l'expression d'E-selectin dans des vaisseaux sanguins, cellules cancéreuses dans la circulation sanguine que Lewis exprès des antigènes de X ou de Lewis A ne peut pas lier aux vaisseaux sanguins et établir une tumeur métastatique. On élimine à la place par la suite ces cellules.

Afin de déterminer l'expression d'antigène de Lewis de vos cellules cancéreuses, entrez en contact :

Laboratoires d'IMPATH
Cinquante-septième rue 521 occidentale
New York, NY 10019
Téléphone : 1-800-447-5816

* Matsumoto S, Imaeda Y, Umemoto S, Kobayashi K, Suzuki H, Okamoto T. Cimetidine augmente la survie des cancéreux côlorectaux avec des hauts niveaux de sialyl Lewis-x et d'expression d'épitope de Lewis-Un de sialyl sur des cellules de tumeur. Le Britannique J peut 2002 (86) 161-167.

Le cimétidine a été en service pour traiter des désordres gastriques depuis 1975. Avant l'avènement des antiémétiques plus forts, ce médicament a été également prescrit pour traiter la nausée liée à la chimiothérapie. On l'a observé en 1988 que les patients de cancer du côlon qui avaient été soignés avec du cimétidine ont eu une réponse sensiblement meilleure que ceux qui n'avaient pas reçu la drogue. Beaucoup d'hypothèses ont été offertes pour expliquer ce phénomène. Puisque le cimétidine est un antagoniste de récepteur d'histamine, on lui a suggéré que les actions aient été atténuées par ce mécanisme.

L'histamine est également l'un des composés que le corps sécrète pour empêcher une immuno-réaction. L'histamine peut être libérée dans l'environnement et l'acte de tumeur pour supprimer l'immuno-réaction que le corps peut monter pour attaquer une tumeur. Si le cimétidine empêchait cette suppression, puis l'immunisé
le système peut pouvoir accumuler une réponse plus efficace à la tumeur et le cancer pourrait être attaqué par le système immunitaire. Ceci peut être l'un des mécanismes par lesquels le cimétidine fonctionne, cependant, d'autres H2-blockers (le ranitidine par exemple) qui sont plus forts que cimétidine ne démontrent pas cet effet au même degré que cimétidine.

On l'a postulé que le cimétidine peut exercer un effet sur la capacité des cellules cancéreuses de se reproduire par métastases. En effet, on l'a récemment constaté que le cimétidine empêche la capacité des cellules cancéreuses d'attacher à l'endothélium vasculaire. On l'a alors découvert que le cimétidine empêche l'expression d'E-selectin (ELAM-1) qui est l'une des molécules dans des vaisseaux sanguins que les cellules cancéreuses adhèrent à employer leurs propres ligands de surface de cellules, Lewis X et Lewis A.4 ceux-ci sont des groupes d'hydrate de carbone sur la surface sur certaines cellules cancéreuses qui leur permettent de lier à E-selectin.

Puisque le cimétidine empêche l'expression d'E-selectin dans des vaisseaux sanguins, les cellules cancéreuses qui sont dans la circulation sanguine ne peuvent pas lier aux vaisseaux sanguins et n'établissent pas une tumeur métastatique. Au lieu de cela on les élimine par la suite. Ceci mènerait évidemment à des résultats bien meilleurs pour le patient. En effet, patients présentant le cancer du côlon agressif (la catégorie de ducs C) a eu des 84,6% taux de survie de dix ans remarquable une fois traitée avec du cimétidine pendant une année après la chirurgie comparée à des 23,1% taux de survie de dix ans pour les patients qui n'ont pas été soignés avec du cimétidine comme traitement d'appoint.[3]

Cimétidine comme immunomodulator

Tandis qu'on l'a observé que l'histamine est un facteur de croissance pour certains cancers et peut, par lui-même, stimuler ces cellules proliférer[5], il ne semble pas que l'inhibition de cette action d'histamine que le cimétidine cause est principalement responsable de son efficacité.[6] Il y a, cependant, beaucoup d'indications que le cimétidine exerce un effet sur le système immunitaire et la capacité du corps de répondre à une tumeur.

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Puisque le cimétidine empêche l'expression d'E-selectin dans des vaisseaux sanguins, les cellules cancéreuses qui sont dans la circulation sanguine ne peuvent pas lier aux vaisseaux sanguins et n'établissent pas une tumeur métastatique et ne sont pas par la suite éliminées. Ceci mènerait évidemment à des résultats bien meilleurs pour le patient.
Décrit : expression moléculaire de cimétidine.

En 1972, on l'a découvert que les cellules de dispositif antiparasite de T, qui font partie du bras de réglementation du système immunitaire, les récepteurs exprès pour l'histamine sur leur surface.[7] Des cellules de dispositif antiparasite de T ont été démontrées pour accélérer la croissance des tumeurs. On l'a également démontré que l'histamine était capable de supprimer l'immuno-réaction en activant ces cellules de dispositif antiparasite de T.[8] Beaucoup de tumeurs, en particulier cancers côlorectaux, sécrètent l'histamine ayant pour résultat les niveaux élevés d'histamine dans la tumeur. L'histamine est également souvent sécrétée en réponse à la résection chirurgicale des cancers côlorectaux et l'immunosuppression significative s'ensuit de ceci et d'autres facteurs.

Plusieurs études ont prouvé que l'administration des antagonistes H2 empêchent cette suppression immunisée.[9-11] Pendant la chirurgie, quelques cellules cancéreuses peuvent être déchargées dans le courant de sang et un système immunitaire supprimé peut contribuer à leur capacité d'échapper à la surveillance immunisée et d'établir les lésions métastatiques. Si le système immunitaire est supprimé, ces cellules tiennent une meilleure possibilité des tumeurs devenantes.

En outre, beaucoup de tumeurs sont infiltrées avec des lymphocytes comme partie de l'immuno-réaction. Ces lymphocytes d'infiltration de tumeur (JUSQU'À) sont associés à un meilleur pronostic que des tumeurs manquant dedans JUSQU'À.[12] L'administration du cimétidine a élevé de manière significative la proportion de cancers côlorectaux avec JUSQU'À, probablement en empêchant la fonction suppressive de l'histamine.[13] En plus de la présence de JUSQU'À CE QUE, la capacité des lymphocytes périphériques de tuer des cellules de tumeur soit associée à la survie gratuite augmentée de la maladie.[14] L'administration postopératoire du cimétidine peut augmenter la fonction de ces cellules aussi bien.

Le cimétidine interfère la métastase

Des molécules d'adhérence sont exprimées sur la surface de beaucoup de différents types de cellules pour faciliter leur adhérence à d'autres cellules. Ces molécules jouent un rôle critique dans beaucoup de différents processus biologiques comprenant la guérison de blessure, l'immuno-réaction et la métastase de cancer.

Les cellules circulant dans le sang doivent avoir un mécanisme par lequel elles peuvent cesser de circuler, lier aux cellules dans le centre d'intérêt et remplir leurs diverses fonctions. Pour un lymphocyte, ceci signifie qu'il a la capacité de voyager à un site de l'infection ou d'une blessure et de cesser là de remplir ses fonctions immunologiques. De même, parce que une cellule cancéreuse à lier et proliférer dans un secteur, il doit d'abord adhérer à l'intérieur d'un vaisseau sanguin. Une de ces molécules d'adhérence qui sont présentes sur des vaisseaux sanguins s'appelle E-selectin. Plusieurs types de cellules cancéreuses emploient des parties d'hydrate de carbone appelées les antigènes de Lewis pour lier à E-selectin. On l'a récemment découvert que le cimétidine peut bloquer l'expression d'E-selectin et empêcher l'adhérence de cellule cancéreuse in vitro et peut empêcher la métastase du cancer de foie dans un modèle nu de souris. Ce mécanisme d'action semble être indépendant de la capacité du cimétidine de bloquer le récepteur H2.[4]

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Les bienfaits du cimétidine dans le traitement du cancer du côlon sont bien documentés. Ces effets résultent probablement des actions multiples du cimétidine en tant qu'antagoniste du récepteur H2, un immunomodulator et comme inhibiteur d'expression de molécule d'adhérence, mais il n'est toujours pas approuvé par FDA pour l'usage dans ces maladies.

Après que cette découverte ait été faite, un chercheur a retourné pour regarder l'expression d'antigène de Lewis dans les tumeurs qui ont été réséquées des patients qui avaient été soignés avec du cimétidine. À partir de 1990 à 1992, 64 patients ont été inscrits dans une étude pour examiner les effets du cimétidine. Des patients ont été soignés pendant une année après chirurgie avec seul du fluorouracil 5 fluorouracil et cimétidine ou 5. Dans un résumé récemment édité de cette étude, les résultats sont vraiment remarquables. De façon générale, le taux de survie de dix ans pour le groupe traité par cimétidine était 84,6%. Le taux de survie de dix ans de groupe du groupe qui a reçu seul le fluorouracil 5 avait 49,8% ans. Quand les tumeurs ont été analysées l'expression d'antigène de Lewis, ces patients qui ont eu des tumeurs avec de l'antigène de Lewis et ont été soignés avec du cimétidine ont eu un taux de survie moyen de 95% comparé à 35% pour ceux qui n'ont pas été traités avec du cimétidine. Pour ces patients dont les tumeurs n'ont pas exprimé les antigènes de Lewis, il n'y avait aucune différence significative entre le cimétidine préparé et non traité. Cependant, approximativement 70% des tumeurs dans cette étude a exprimé l'antigène de Lewis.[3]

Conclusion

Les bienfaits du cimétidine dans le traitement du cancer du côlon sont bien documentés. Ces effets résultent probablement des actions multiples du cimétidine en tant qu'antagoniste du récepteur H2, un immunomodulator et comme inhibiteur d'expression de molécule d'adhérence, mais il n'est pas encore approuvé par FDA pour l'usage dans ces maladies. Puisque l'effet du cimétidine n'a pas été étudié sans inclusion d'une autre drogue (5-FU), il est peu clair si l'effet est additif ou synergique. Les mécanismes prouvés de l'action du cimétidine suggèrent qu'il seul change de manière significative la capacité de certains cancers du côlon de se développer et se reproduire par métastases, cependant, d'autres études devraient être faites pour évaluer et documenter l'efficacité du cimétidine seule.

Clairement, le cimétidine a un endroit dans le traitement du cancer côlorectal s'il soit seule ou comme médicament auxiliaire. En 2001, il y avait 135.000 cas du cancer nouvellement diagnostiqué des deux points et du rectum et des 56.700 décès de ces cancers.[15] Si ces patients avaient la connaissance pour prendre à 800 mg chaque nuit de cimétidine, bon nombre d'entre eux force soient toujours vivants aujourd'hui.

Note : Tagamet® n'est plus la drogue du choix pour l'ulcération gastrique ou le reflux oesophagien (brûlure d'estomac). Le reflux oesophagien mieux est traité avec une classe des drogues appelées les inhibiteurs de pompe de proton qui bloquent complètement la production d'acide de l'estomac (IE : Prolisec®, Prevacid®, Nexium®) tandis que la plupart des ulcères de l'estomac peuvent être guéris avec la thérapie antibiotique qui tue les bactéries de H-pylores.

Note : Si vous souhaitez prendre le cimétidine vous devriez informer votre médecin. La drogue agit l'un sur l'autre avec plusieurs autres médicaments à l'augmentation ou diminue leur pouvoir. Certains de ces médicaments incluent le digoxin, la théophylline, le phenytoin, le warfarin et le lidocaïne.


Références

1. Tonnesen H, Knigge U, Bulow S, Damm P, Fischerman K, Hesselfeldt P, Hjortrup A, Pedersen IK, VM de Pedersen, Siemssen JO. Effet de cimétidine sur la survie après cancer gastrique. Bistouri 1988 29 octobre ; 2(8618) : 990-2.

2. Adams WJ, Morris DL. cimétidine et survie de Court-cours avec le cancer côlorectal. Bistouri. 1994 24-31 décembre ; 344 (8939-8940) : 1768-9.

3. Matsumoto S, Imaeda Y, Umemoto S, Kobayashi K, Suzuki H, Okamoto T. Cimetidine augmente la survie des cancéreux côlorectaux avec des hauts niveaux de sialyl Lewis-x et d'expression d'épitope de Lewis-Un de sialyl sur des cellules de tumeur. Le Britannique J peut 2002 (86) 161-167.

4. Kobayashi K, Matsumoto S, Morishima T, Kawabe T, Okamoto T. Cimetidine empêche l'adhérence de cellule cancéreuse aux cellules endothéliales et empêche la métastase en bloquant l'expression d'E-selectin. Recherche de Cancer. 2000 15 juillet ; 60(14) : 3978-84.

5. Adams WJ, Lawson JA, Morris DL. Le cimétidine empêche in vivo la croissance du cancer du côlon humain et renverse l'histamine stimulée in vitro et in vivo croissance. Intestin 1994 nov. ; 35(11) : 1632-6.

6. Siegers CP, Hiltl DM, hemmt DAS Tumorzellwachstum de Stich R. Cimetidine. Therapie-woche. 1995 (36) 2110-2114.

7. Melmon kilolitre, Bourne heure, Weinstein Y, DM de Sela. Des récepteurs pour l'histamine peuvent être détectés sur la surface des leucocytes sélectionnés. La Science 1972 (177) 707.

8. Rocklin AU SUJET DE, Greineder DK, Melmon kilolitre. Le facteur de dispositif antiparasite induit par histamine (HSF) étudie plus loin sur la nature du stimulus et de la cellule qui le produit. Cellule Immunol 1979 (44) 404-415.

9. Hansbrough J, Zapata-Sirvent R, cintreuse E. Prevention des changements des sous-populations postopératoires de lymphocyte par le cimétidine et ibuprofen. AM. Surg 1986 151, 249-255 de J.

10. Adams W. Cimetidine préserve la fonction immunisée après la résection du côlon du cancer. Aust. NZ J. Surg 1994 64, 847-852.

11. Adams WJ, Lawson JA, Se de Nicholson, cuisinier MERCI, Morris DL. La croissance du cancer du côlon causé par le carcinogène chez les rats est empêchée par le cimétidine. EUR J Surg Oncol 1993 août ; 19 (4) : 332-5.

12. Harrison JC, doyen PJ, EL-Zeky F, Vander Zwaag R. Des ducs par Jass : Indicateurs pronostiques pathologiques dans le cancer du rectum. Bourdonnement. Chemin. 1994 (25) 495-498.

13. Morris DL, Adams WJ. Cimétidine et cancer-vieille drogue côlorectale, nouvelle utilisation ? Nat Med. 1995 décembre ; 1(12) : 1243-4.

14. Importance d'Uchida A. Biological d'activité autologous de massacre de tumeur et de sa thérapie d'induction. Cancer Immun. Immunother 1993 (37) 75-83.

15. Site Web américain d'Association du cancer - section de statistiques.


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