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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en mars 2002

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Melatonin

Homéostatique contre des effets circadiens de melatonin sur la température corporelle de noyau chez l'homme.

Les preuves obtenues chez les animaux ont suggéré un lien de la glande pinéale et de son melatonin d'hormone avec le règlement de la température corporelle de noyau (CBT). Selon les espèces considérées, le melatonin intervient en produisant des rythmes saisonniers de torpeur et d'hibernation quotidiennes, dans la tolérance de contrainte due à la chaleur, et en plaçant le CBT de point de consigne. Chez l'homme, les rythmes circadiens du melatonin est strictement associés à celui du CBT, la baisse nocturne du CBT étant inversement lié à la hausse de melatonin. Considérant qu'il y a des preuves contradictoires pour la suggestion que la baisse du CBT peut inciter la libération du melatonin, réciproquement, les données rigoureuses indiquent que le melatonin diminue le CBT. L'administration du melatonin au cours de la journée, quand elle n'est pas normalement sécrétée, diminue le CBT de environ 0,3 à 0,4 degrés C, et la suppression du melatonin la nuit augmente le CBT par la grandeur à peu près identique. En conséquence, la hausse nocturne de melatonin contribue à l'amplitude circadienne de CBT. Les mécanismes par lesquels les diminutions CBT de melatonin sont peu claires. On le sait que le melatonin augmente la perte de chaleur, mais une réduction de production de chaleur ne peut pas être exclue. Sans compter que des actions sur les navires périphériques visant à favoriser la perte de chaleur, il est probable que l'effet du melatonin pour réduire le CBT soit exercé principalement dans l'hypothalamus, où des centres thermorégulateurs sont localisés. Les observations récentes ont prouvé que les effets thermorégulateurs aigus induits par le melatonin et la lumière lumineuse sont indépendant de leurs effets déphaseurs circadiens. L'effet du melatonin apporte finalement une économie d'énergie et est réduit dans au moins deux situations physiologiques : vieillissement et la phase menstruelle luteal. En les deux conditions, le melatonin n'exerce pas ses effets de CBT-abaissement. Considérant que dans des femmes plus âgées cet effet peut représenter un changement relatif à l'âge, pendant la phase luteal cette modification peut représenter un mécanisme de maintenir le CBT plus haut la nuit pour favoriser une meilleures implantation et survie d'embryon.

Rythmes de biol de J 1997 décembre ; 12(6) : 509-17

Melatonin et sommeil chez l'homme.

Les études tôt sur les effets physiologiques du melatonin ont typiquement indiqué des « effets secondaires » hypnotiques. Études postérieures, adressant spécifiquement cette action, pour replier sûrement des effets hypnotiques utilisant le polysomnography standard. Cette différence peut être liée aux différences dans l'action physiologique de base du melatonin comparée à des hypnotiques plus conventionnels. On lui suggère que le melatonin exerce un effet hypnotique par les mécanismes thermorégulateurs. En abaissant la température corporelle de noyau, le melatonin réduit l'éveil et augmente la sommeil-propension. Ainsi, chez l'homme, un rôle de melatonin est de transduce le cycle lumière-foncé et de définir une fenêtre-de-occasion dans laquelle la sommeil-propension est augmentée. En soi, le melatonin est probable pour être un agent hypnotique efficace pour la rupture de sommeil liée à la température élevée due aux niveaux de circulation bas de melatonin. Les effets circadiens et hypnotiques combinés du melatonin suggèrent un effet synergique dans le traitement des troubles du sommeil liés à la synchronisation inadéquate du sommeil et du wakefulness. Le melatonin auxiliaire peut également améliorer la rupture de sommeil provoquée par des drogues connues pour changer la production normale de melatonin (par exemple, des bêtabloquants et des benzodiazépines). Si le melatonin doit être développé comme traitement clinique réussi, des différences entre le profil pharmacologique suivant l'administration exogène et le rythme endogène normal devraient être réduites au minimum. Le développement continu comme outil clinique utile exige le contrôle de l'amplitude et de la durée de l'impulsion exogène de melatonin. Il y a un besoin de développer les systèmes de livraison nouveaux de drogue qui peuvent sûrement produire une impulsion de place-vague de melatonin aux niveaux physiologiques pour la durée de 8 à 10 heures.

Recherche pinéale de J 1993 août ; 15(1) : 1-12

Thérapie de Melatonin de mélanome malin humain avancé.

Nous avons entrepris une étude pour étudier le potentiel thérapeutique du melatonin oralement administré dans les patients présentant le mélanome avancé. Quarante-deux patients ont reçu le melatonin dans les doses s'étendant de 5 mg/m2/day à 700 mg/m2/day dans quatre doses divisées. Deux ont été exclus de l'analyse. Après un suivi médian de 5 semaines, six patients ont eu des réponses partielles, six patients supplémentaires ont eu la maladie stable. Les sites de la réponse ont inclus le système nerveux central, le tissu sous-cutané et le poumon. La durée de réponse médiane était de 33 semaines pour les répondeurs partiels. Il y avait une suggestion des relations de réponse à dose donnée. La toxicité produite était minimale et consistée principalement en fatigue dans 17 de 40 patients. Le Melatonin a également semblé réduire les niveaux basiques de l'hormone follicule-stimulante (FSH). Aucune modification importante n'a été produite dans des niveaux de sérum de l'hormone luteinizing (main gauche) ou de l'hormone stimulante thyroïde (TSH). Nous concluons que davantage d'étude de melatonin comme agent potentiellement utile dans le mélanome métastatique est justifiée.

Recherche 1991 de mélanome novembre-décembre ; 1(4) : 237-43

Extension de vie artificielle. L'approche épigénétique.

Une approche épigénétique commence à partir (plutôt que génétique sous-jacent) des causes directes. Une approche épigénétique au vieillissement a peu de possibilité de la réussite avant qu'un minimum de connaissance ait été accumulée sur « la programmation génétique » qui est censée actuellement pour être à la base du vieillissement. Deux avances récentes, une empirique et une théorique, éclairent conjointement la perspective. L'empirique est la découverte des fonctions de ce melatonin comme hormone de vieillissement-contrôle dans les mammifères. En 1979, Dilman et collègues ont isolé un extrait pinéal biologiquement actif (epithalamin) chez les rats qui, pendant qu'ils montraient plus tard, stimulent la production de melatonin. Pierpaoli et collègues en 1987 ont directement administré le melatonin aux souris. Les deux groupes ont observé une augmentation étonnante de 25 pour cent de durée en même temps qu'une sénescence remise à plus tard. Un effet semblable a été également réalisé avec un engraftment de jeune tissu pinéal dans le thymus de vieilles souris par le groupe de Pierpaoli. Des bienfaits de l'epithalamin chez l'homme ont été rapportés par le groupe de Dilman. La deuxième avance est une approche évolution-théorique déductive au vieillissement découvert en 1988. Dans les populations vivant dans un créneau avec une capacité de chargement fixe, la personne est à long terme remplacée par un successeur simple. Il suit que, comme nombre cumulatif prévu de progéniture adulte du même sexe approche l'unité en fonction du temps de la vie de l'ancêtre, la survie de ce dernier doit approcher zéro si la somme est de rester unité. Une prévision physiologique suit : une horloge physico-chimique centralisée « comme un processus de sédimentation » doit exister quelque part dans l'organisme commandant une substance sécrétée qui atteint toutes les cellules. De cette façon, les coacervates pinéaux et le melatonin hormonal pinéal de produit ont été atteints dessus un itinéraire indépendant encore. Tandis que le melatonin comme drogue a été employé sur les volontaires humains pendant des décennies, son effet anti-vieillissement a pour être prouvé encore. Des profils détaillés d'hormone dans différentes tranches d'âge et sous différents styles de vie doivent être exécutés. Une expérience in vitro modifiée de Hayflick est nécessaire également pour élucider le mécanisme à côté dont le melatonin fonctionne en cellules.

Ann N Y Acad Sci 1994 31 mai ; 719:474-82

Étude randomisée avec le melatonin pinéal d'hormone contre seul le soin de support dans le cancer de poumon avancé de cellules de nonsmall résistant à une chimiothérapie principale contenant le cisplatin.

Actuellement, il n'y a thérapie médicale pas efficace dans les cancéreux métastatiques de poumon des cellules de nonsmall (NSC) qui ont progressé sous une chimiothérapie principale contenant le cisplatin. Puisque les données récentes ont démontré les propriétés antinéoplastiques et le manque de toxicité du melatonin pinéal d'hormone (MLT), une étude randomisée a été conçue pour évaluer l'influence d'un traitement de MLT (10 mg/jour oralement à 19h00) le temps de survie à 1 an de la progression sous la chimiothérapie en ce qui concerne seul le soin de support dans un groupe de cancéreux métastatiques de poumon de NSC, qui n'ont pas répondu à une chimiothérapie principale contenant le cisplatin. L'étude inclut 63 cancéreux métastatiques consécutifs de poumon de NSC, qui ont été randomisés pour recevoir seul MLT (n = 31) ou soin de support (n = 32). Le pourcentage des deux stabilisations de la maladie et survie à 1 an était sensiblement plus haut dans les patients soignés avec MLT que dans ceux traités seulement avec soin de support. Aucune toxicité liée à la drogue n'a été vue dans les patients soignés avec MLT, qui, au contraire, a montré une amélioration significative dans le statut de représentation. Cette étude randomisée prouve que l'hormone pinéale MLT peut être avec succès administrée pour prolonger le temps de survie dans les cancéreux métastatiques de poumon de NSC qui ont progressé sous une chimiothérapie principale avec le cisplatin, pour qui la pas autre thérapie efficace est disponible jusqu'à présent.

Oncologie 1992 ; 49(5) : 336-9

Toxicité diminuée et plus grande efficacité de la chimiothérapie de cancer utilisant le melatonin pinéal d'hormone dans les patients solides métastatiques de tumeur présentant le statut clinique pauvre.

Le Melatonin (MLT) a été avéré contrecarrer la toxicité de chimiothérapie, en agissant en tant qu'agent antioxydant, et favoriser l'apoptosis des cellules cancéreuses, augmentant ainsi la cytotoxicité de chimiothérapie. Le but de cette étude était d'évaluer les effets de l'administration concomitante de MLT sur la toxicité et de l'efficacité de plusieurs combinaisons chimiothérapeutiques dans les cancéreux avancés avec le statut clinique pauvre. L'étude a inclus 250 patients solides métastatiques de tumeur (cancer de poumon, 104 ; cancer du sein, 77 ; néoplasmes d'appareil gastro-intestinal, 42 ; cancers principaux et de cou, 27), qui ont été randomisés pour recevoir MLT (20 mg/jour oralement chaque jour) plus la chimiothérapie, ou seule chimiothérapie. La chimiothérapie s'est composée seul du cisplatin (CDDP) plus l'etoposide ou du gemcitabine pour seul le cancer de poumon, le doxorubicin, le mitoxantrone ou seul le paclitaxel pour le cancer du sein, le 5-FU plus l'acide folinic pour les tumeurs gastro-intestinales et seul le 5-FU plus CDDP pour les cancers principaux et de cou. Le taux de survie d'une année et le taux objectif de régression de tumeur étaient sensiblement plus hauts dans les patients simultanément soignés avec MLT que dans ceux qui seul ont reçu la chimiothérapie (CT) (taux de réponse de tumeur : 42/124 CT + MLT contre 19/126 CT seulement, P < 0,001 ; survie d'une année : 63/124 CT + MLT contre 29/126 CT seulement, P < 0,001). D'ailleurs, l'administration concomitante de MLT a réduit de manière significative la fréquence de la thrombocytopénie, du neurotoxicity, du cardiotoxicity, de la stomatite et de l'asthénie. Cette étude indique que l'hormone pinéale MLT peut augmenter l'efficacité de la chimiothérapie et réduire sa toxicité, au moins dans les cancéreux avancés du statut clinique pauvre.

Cancer de l'EUR J 1999 nov. ; 35(12) : 1688-92

Une étude randomisée de la chimiothérapie avec le cisplatin plus l'etoposide contre la thérapie de chemoendocrine avec le cisplatin, l'etoposide et le melatonin pinéal d'hormone comme traitement principal de non-petits cancéreux avancés de poumon de cellules dans un état clinique pauvre.

Les études récentes suggèrent que le melatonin pinéal d'hormone puisse réduire des dommages causés par la chimiothérapie immunisée et de moelle. En outre, le melatonin peut exercer des effets oncostatic potentiels par les défenses immunisées anticancéreuses de centre serveur stimulant ou en empêchant la production de facteur de croissance de tumeur. Sur cette base, nous avons réalisé une étude randomisée seule de la chimiothérapie contre la chimiothérapie plus le melatonin dans les non-petits cancéreux avancés de poumon de cellules (NSCLC) avec le statut clinique pauvre. L'étude a inclus 70 patients avancés consécutifs de NSCLC qui ont été randomisés pour recevoir seule la chimiothérapie avec le cisplatin (20 mg/m2/day i.v. pour 3 jours) et etoposide (100 mg/m2/day i.v. pour 3 jours) ou chimiothérapie plus le melatonin (20 mg/jour oralement le soir). Des cycles ont été répétés à 21 intervalles de jour. La réponse et la toxicité cliniques ont été évaluées selon des critères de l'Organisation Mondiale de la Santé. Une réponse complète (CR) a été réalisée dans 1/34 de patients simultanément soignés avec le melatonin et dans aucun des patients recevant seule la chimiothérapie. La réponse partielle (P.R.) s'est produite dans 10/34 et dans 6/36 de patients soignés avec ou sans le melatonin, respectivement. Ainsi, le taux de réponse de tumeur était plus haut dans les patients recevant le melatonin (11/34 contre 6/35), sans, cependant, statistiquement des différences significatives. Le pour cent de la survie d'une année était sensiblement plus haut dans les patients soignés avec le melatonin plus la chimiothérapie que dans ceux qui ont reçu seule la chimiothérapie (15/34 contre 7/36, P < 0,05). En conclusion, la chimiothérapie a été bien tolérée dans les patients recevant le melatonin, et en particulier la fréquence du myelosuppression, de la neuropathie, et de la cachexie était sensiblement inférieure dans le groupe de melatonin. Cette étude prouve que l'administration concomitante du melatonin peut améliorer l'efficacité de la chimiothérapie, principalement en termes de temps de survie, et réduit la toxicité chimiothérapeutique dans NSCLC avancé, au moins dans les patients en état clinique pauvre.

Recherche pinéale de J 1997 août ; 23(1) : 15-9


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