Liquidation de ressort de prolongation de la durée de vie utile

Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en septembre 2002

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Contrôle de Telomere et vieillissement cellulaire

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Les cellules vieillissantes peuvent ne pas être naïves au sujet de leur durée : Les études récentes montrent qu'elles ont une « horloge » qui les rappelle le dépassement du temps de sorte qu'elles puissent atteindre des buts essentiels avant qu'il soit trop tard. Les cellules humaines normales replient un nombre de fois limité avant qu'elles atteignent « la sénescence réplicative » et cessent la division. En ce moment les cellules sont encore vivantes, respirant et métabolisant la nourriture, parfois pendant des mois, jusqu'à elles meurent. « L'horloge moléculaire » qui informe la cellule de sa durée limitée est le telomere, une structure à l'extrémité de chaque chromosome qui raccourcit avec chaque division cellulaire. La recherche montre le mécanisme par lequel une cellule humaine maintient sa division, par la longueur des morceaux de l'ADN à l'extrémité du chromosome, et leur proximité aux gènes spécifiques.

par Carmia Borek, Ph.D.

Une étude rapportée en magazine de la Science a trouvé cela en cellules humaines, comme en cellules de levure, là existe « un effet de position de telomere » (bande). La bande dépend de la longueur de telomere et de la position du gène par rapport au telomere. Il permet à une cellule de maintenir son nombre de divisions, et fournit une manière de modifier l'expression du gène pendant la vie de la cellule. Selon Dr. Woodring Wright, un co-auteur supérieur de l'étude avec Dr. Jerry Shay et les collègues, l'effet de position de telomere propose qu'elle puisse « ait fait une cellule savoir vieille elle est de sorte qu'elle ait pu changer son comportement avant qu'elle soit devenue sénescente. »

Telomeres, telomerase et vieillissement

Le cachet du vieillissement est une perte progressive de cellules de fonctionnement dans le corps. Mais non toutes les cellules vieillissent au même taux, même dans le même organe. Une fois déterminées leur capacité de se diviser, les cellules normales prises d'un organe particulier, tel que la peau, se divisent heureusement. D'autres sont incrémentalement ralentissants et se divisants à un rythme plus progressif. Et alors il y a ceux qui ont atteint la sénescence de cellules (« vieillesse ») et plus se divisent ou fonctionnent. Dans l'ensemble, comme examiné dans la culture cellulaire, les cellules humaines normales atteignent la sénescence après division d'environ 60 à 80 fois.

Le telomere, le p53 et la sénescence

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Car il y a 46 chromosomes en chaque cellule, chacune avec de doubles brins, il y a 92 telomeres qui dictent sa durée. Les cellules dans la plupart des tissus et organes humains croissants ralentissent graduellement dans la croissance, proportionnellement au rapetissement de leurs telomeres.

Le telomere est un genre de chapeau moléculaire, fait d'ADN, qui protège les extrémités du chromosome contre des dommages. L'ADN de Telomere a plus de 1000 bases (blocs constitutifs), avec l'ordre TTAGG, ce des répétitions à plusieurs reprises. Afin de se diviser, une cellule normale doit replier toute l'ADN en ses chromosomes. Mais les cellules normales ont la difficulté en copiant les dernières bases sur le telomere. En conséquence, le telomere raccourcit avec chaque rond de reproduction d'ADN et de division cellulaire. Comme cellule vieillit, le telomere continue à raccourcir jusqu'à ce qu'il atteigne une longueur finie. À ce moment là division d'arrêt de cellules. Cette halte dans la croissance est déclenchée par un gène appelé le p53 qui est activé en réponse aux dommages d'ADN. Un telomere qui est devenu trop court ne protège plus le chromosome contre des dommages d'ADN. Quand les dommages ont lieu, p53 répond en arrêtant la reproduction de cellules et en la forçant dans la sénescence. Pendant qu'un telomere devient trop court, la croissance finie de cellules empêche la croissance ADN-endommagée de cellules qui pourrait mener aux cellules anormales et au cancer.

Telomerase et longévité

Car il y a 46 chromosomes en chaque cellule, chacune avec de doubles brins, il y a 92 telomeres qui dictent sa durée. Les cellules dans la plupart des tissus et organes humains croissants ralentissent graduellement dans la croissance, proportionnellement au rapetissement de leurs telomeres. Les études ont prouvé que les cellules normales des personnes âgées perdent leur capacité de se diviser à une vitesse plus rapide que des cellules des jeunes, et que les cellules sénescentes augmentent dans le corps, avec l'âge.

Tandis que le rapetissement de telomere fournit l'horloge réplicative d'histoire-un qui rappelle une cellule combien fois elle a divisées et combien de temps elle pourtant doit la vivant-élongation du telomere ajoute la longévité à une cellule. Ceci se produit naturellement en cellules cancéreuses, où une protéine complexe a appelé le telomerase, qui a un composant d'enzymes, des aides accumulation et prolonge le telomere avec chaque division cellulaire. Ceci permet aux cellules de continuer de s'élever et devenir effectivement « immortelles, » le cachet des cellules cancéreuses. Si on bloque l'action du telomerase dans une cellule cancéreuse par manipulation génétique, le telomere commencera à raccourcir avec chaque division, comme en cellules normales, et les cellules cancéreuses cesseront de se diviser et mourront.

En cellules normales qui ne sont pas des cellules germinales, le telomerase est coupé à une partie du développement. Telomeres ne prolongent pas et les cellules doivent rapporter à un destin d'un nombre limité de divisions. Si on présente un gène de telomerase dans les cellules normales par manipulation génétique, la cellule peut prolonger sa durée. Ceci a été montré dans plusieurs études, y compris des expériences par une équipe qui a inclus le jeu rouleau-tambour. Wright et Shay.

Dans ces expériences le telomerase a été présenté dans les cellules humaines telomerase-négatives de rétine et de foreskin. Les cellules ont commencé à exprimer le telomerase, aussi activement que des cellules cancéreuses. Leur telomere allongé, et les cellules divisées vigoureusement et n'ont pas exprimé un marqueur de cellules pour la sénescence (bêta galactosidase). En outre, les cellules ont montré un plus grand nombre de divisions cellulaires et d'une plus longue durée, comparé aux cellules qui n'ont pas été traitées avec le telomerase, dont le telomere a raccourci avec chaque division, menant à la sénescence. Une autre observation importante était que l'introduction du telomerase dans les cellules et leur durée rapide continue de division et plus longue ne les a pas rendues cancéreuses. Ils sont restés avec un aspect normal et un nombre normal de chromosomes.

Effet de position de Telomere et amortissement de gène

L'effet de position est un terme employé pour décrire un événement dans lequel le comportement d'un gène est affecté par son emplacement sur le chromosome. Les changements du comportement peuvent être exprimés dans diverses manières, telles que des différences dans l'aspect et les fonctions des cellules (phénotype), du relais des instructions du gène, et dans le temps de doublement des cellules de division. Des effets de position ont été rapportés dans les insectes, les usines, la levure et les souris, et plus récemment en cellules humaines.

Bande en cellules de levure

En 1990, Gottschling et collègues ont montré en cellules de levure qu'en insérant un gène à côté d'un telomere, on a faites taire le. Les expériences ont employé le gène ADE2 de marqueur selon lequel produit des changements de la couleur des colonies, si le gène est exprimé (les colonies blanches) ou fait taire (les colonies rouges). L'insertion d'ADE2 à côté du telomere a produit les colonies rouges, (gène fait taire). Mais les colonies cellulaires rouges ont eu des secteurs des colonies blanches, montrant que le gène a été commuté de retour dessus. Dans les secteurs blancs, dans les colonies en grande partie rouges, les secteurs rouges sont apparus. Ceci montre l'inversion de gène ; le gène ADE2 a été fait taire (colonie rouge), puis alimenté (le secteur blanc), et encore ensuite fait taire la première fois (rouge dans le blanc). Les commutateurs peuvent être dus en partie des gènes voisins influençant le gène ADE2. Ceci signifie que tandis que l'amortissement dépend de la proximité du gène au telomere, les facteurs de réglementation de concurrence produits par les gènes voisins peuvent modifier le comportement d'un gène.

Bande en cellules humaines

Les résultats que la bande existe en cellules humaines est nouveau ; ils montrent une similitude entre la bande en cellules humaines et la levure, et offrent des indices au vieillissement cellulaire. Dans les expériences rapportées en la Science, les investigateurs avaient l'habitude une variété de cellule humaine de cancer appelée HeLa pour étudier la bande et la relation entre l'activité de gène et la longueur de telomere. Les cellules hela, qui sont « immortelles, » contiennent le telomerase qui rallonge le telomere, permettant aux cellules de continuer la division.

Dans les expériences, les investigateurs ont présenté dans la cellule un gène appelé le luciferase (le gène qui fait le feu pilote la lueur), lié à l'ADN. Luciferase, appelé un gène de journaliste dont l'emplacement est identifié dans la cellule par sa luminescence, a été inséré près d'un telomere. Sa luminescence a comparé à celle du journaliste inséré aux sites internes du chromosome. Pour examiner si la longueur de telomere influence le gène faisant taire, les investigateurs ont alors prolongé le telomere par le telomerase, et ont examiné l'effet de position de telomere sur le luciferase.

Les résultats ont prouvé que le luciferase près du telomere a produit 10 fois moins de luminescence que le luciferase a placé aux sites internes dans le chromosome. L'augmentation de la longueur du telomere a plus loin augmenté la bande, ayant pour résultat des deux supplémentaires à la diminution de 10 fois de la luminescence. Ces expériences ont prouvé que la proximité d'un telomere à un gène fait taire le gène : quand le telomere est rallongé, et le gène est situé plus loin de l'extrémité critique du telomere, il est fait taire bien plus.

Effets de position de Telomere et vieillissement cellulaire

L'effet de position de Telomere jette la lumière sur le rôle du telomere dans le vieillissement cellulaire. Selon une hypothèse simple et plus ancienne de telomere du vieillissement cellulaire, les cellules sénescentes ont perdu un gène essentiel qui leur permet de se diviser. En revanche, les cellules immortelles, y compris des cellules cancéreuses, ont évité cette perte parce qu'elles ont regagné l'activité de telomerase. Ils continuent à maintenir leurs telomeres et à continuer la division cellulaire.

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L'existence de l'effet de positionnement de telomere en cellules humaines offre un scénario différent, où il n'y a aucun besoin de la perte d'un gène de pousser des cellules dans la sénescence. On spécule le que, par exemple, quand la cellule est jeune et le telomere longtemps, la bande fait taire « les gènes de vieillissement » qui sont situés près du telomere, mais loin de son extrémité. Pendant que la cellule se divise et le telomere raccourcit, « un gène de vieillissement » davantage serait affecté par sa position sur le telomere, à mesure qu'il augmente sa proximité à l'extrémité du telomere. Dans une vieille cellule où le telomere a raccourci à sa longueur finale, « les gènes de vieillissement » ne sont plus réprimés. L'amortissement est coupé et « les gènes de vieillissement » activés.

Selon le jeu rouleau-tambour. Shay, Woodring et leurs collègues, J. Bauer et Dr. Ying Zou, une fois que la bande a été découverte en cellules humaines, il y aura un défi : pour identifier des gènes sur les chromosomes « dont l'expression est influencée par longueur de telomere, afin de déterminer si la bande influence réellement la physiologie du vieillissement ou du cancer. »

On le sait que certaines protéines (produits de gène), comportement de cellules d'affect dans différentes manières, selon l'âge de la cellule. Les gènes qui règlent ces protéines peuvent être importants pour les changements de programmation de pré-sénescence d'une cellule, avant que les telomeres atteignent leur longueur finale.

Prenez, par exemple, une cellule qui doit changer son métabolisme énergétique pour tenir compte des changements de vieillesse. La bande, qui maintient « le gène de vieillissement » par rapport à la longueur de telomere, fera aider la mobilisation des gènes de réglementation à apporter la modification nécessaire avant que le telomere soit trop court.

Telomere, telomerase et maladie relative à l'âge

Le vieillissement cellulaire contribue à beaucoup de conditions dans les personnes âgées. La peau ride par la perte de production de collagène par les cellules épithéliales qui ont perdu la fonction, en partie par des dommages de radical libre à ADN (dommages du soleil), et la sénescence. L'athérosclérose est provoquée par une perte de division-capacité en cellules qui rayent des vaisseaux sanguins (cellules endothéliales). Ceci, consécutivement, a comme conséquence la surcharge des facteurs de cellules qui augmentent le risque de plaques et de caillots sanguins athérosclérotiques. La division cellulaire d'active est également importante en réponse à la blessure. Par exemple, un foie endommagé résultant de la prise excédentaire d'alcool peut mener à la cirrhose du foie. En cette condition, la division cellulaire rapide des cellules de foie saines normales, en réponse à la blessure, a pu remplacer le tissu endommagé en fournissant les cellules de foie de fonctionnement. Le rapetissement des telomeres, cependant, limiterait la reproduction de cellules de foie et empêcherait le renouvellement de tissu. Présentant le telomerase dans les cellules de foie de division, pour prolonger le telomere, exercerait la bande et un amortissement « du gène de vieillissement, » permettant la division continue qui peut offrir le traitement. Ceci a été montré expérimentalement, dans un modèle de souris de dommage du foie chronique, où l'insertion du gène de telomerase dans le foie blessé de la souris a empêché la cirrhose.

Thérapies possibles

On le pense qu'en organes humains normaux d'une capacité pour le remplacement de cellules, l'horloge de telomere laisse assez de divisions pour la croissance, la réparation et l'entretien normaux. Ce point de réglage n'est pas assez, cependant, pour permettre les reproductions supplémentaires de cellules requises pendant la maladie chronique. Dans ces conditions, un remède potentiel peut être trouvé en augmentant la durée des cellules de tissu, par le telomerase. Une autre possibilité peut impliquer de prendre des cellules d'un individuel, de prolonger la durée des cellules in vitro par le telomerase, et de réintroduire alors les cellules dans l'organe qui exige l'aide. La découverte de la bande en cellules humaines fournit un mécanisme aux gènes critiques de silence et change le mode du comportement de cellules. Ceci qui trouve peut mener pour rechercher plus plus loin qui découvre les secrets du vieillissement cellulaire.


Références

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