Vente superbe d'analyse de sang de prolongation de la durée de vie utile

Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en octobre 2003
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Arthrite

Licofelone (ML-3000), un double inhibiteur de la lipoxygénase 5 et le cyclooxygenase, réduit le niveau de la mort de chondrocyte de cartilage in vivo dans l'ostéoarthrite expérimentale de chien : inhibition des facteurs pro-apoptotic.
OBJECTIF : Pour évaluer l'efficacité in vivo thérapeutique du licofelone, d'un double inhibiteur concurrentiel nouvel de la lipoxygénase 5 (5-LOX) et du cyclooxygenase (COX) dans la mort de chondrocyte dans le modèle canin de transection de ligament de l'ostéoarthrite (bureautique), et explorer son effet sur des facteurs impliqués dans le phénomène apoptotic, c.-à-d., caspase-3, COX-2 et synthase induisible d'oxyde nitrique (iNOS). MÉTHODES : Des spécimens de cartilage ont été obtenus à partir de trois groupes expérimentaux de chiens : Groupez 1, chiens soumis au sectionnement du ligament cruciforme antérieur du genou droit et traitement donné de placebo ; Groupes 2 et 3, chiens actionnés qui ont reçu le traitement oral avec le licofelone (2,5 ou 5,0 mg/kg/jour, respectivement) pendant huit semaines commençant juste après la chirurgie. Tous les chiens étaient postsurgery tué de huit semaines. Le niveau de cartilage de la mort de chondrocyte a été détecté par la réaction de TUNEL. La distribution de cartilage de caspase-3, de COX-2 et d'iNOS a été documentée par l'immunohistochemistry utilisant les anticorps spécifiques, et d'autres niveaux ont été mesurés par analyse morphométrique. RÉSULTATS : Dans des spécimens de cartilage du placebo traité poursuit un grand nombre de chondrocytes dans les couches superficielles souillés positifs pour la réaction de TUNEL. Le traitement avec des concentrations thérapeutiques du licofelone (2,5 et 5,0 mg/kg/jour) a nettement ramené le niveau de l'apoptosis de chondrocyte à la même ampleur dans les deux groupes thérapeutiques (p < 0,0001, p < 0,002, respectivement). Dans ces groupes, les niveaux de caspase-3, COX-2 et iNOS dans le cartilage des deux condyles et plateaux ont été également sensiblement diminués (p < 0,0001, p < 0,0001, p < 0,0002, respectivement) comparé au groupe de contrôle (placebo). CONCLUSION : Licofelone est un traitement efficace in vivo, capable de réduire le niveau de la mort de chondrocyte de bureautique. Cet effet est vraisemblablement atténué par une diminution au niveau de l'activité caspase-3, qui peut être lié à la production réduite de deux facteurs importants impliqués en apoptosis de chondrocyte, AUCUN et prostaglandine E2. Ces résultats peuvent expliquer certains des mécanismes par lesquels le licofelone réduit la progression de la bureautique expérimentale.

J Rheumatol. 2002 juillet ; 29(7) : 1446-53.

Règlement différentiel de la prostaglandine E2 et de la production du thromboxane A2 dans les monocytes humains : implications pour l'usage des inhibiteurs de cyclooxygenase.
Il y a des relations d'autocrine entre l'eicosanoid et la synthèse de cytokine, avec le rapport de la prostaglandine E2 (PGE2) /thromboxane A2 (TXA2) étant l'une des causes déterminantes du niveau de la synthèse de cytokine. Dans les monocytes, l'activité du type 1 de cyclooxygenase (COX-1) semble favoriser la production TXA2 et l'activité COX-2 semble favoriser la production PGE2. Ceci a mené à la spéculation concernant la tringlerie possible des isozymes de COX avec le synthase de PGE et de TXA. Nous avons étudié la cinétique de la synthèse PGE2 et TXA2 dans les conditions qui se fondent sur COX-1 ou activité -2. Avec un peu de la prostaglandine de manière endogène produite H2 (PGH2), la synthèse TXA2 était plus grande que PGE2. Avec des quantités plus élevées de PGH2 de manière endogène produit, la synthèse PGE2 était plus grande que TXA2. En outre, le synthase de TXA a été saturé aux concentrations inférieures en substrat que le synthase de PGE. On a observé ce modèle indépendamment de si PGH2 a été produit par COX-1 ou COX-2 ou si on l'a ajouté directement. En outre, l'inhibition de la production d'eicosanoid par l'action des drogues d'anti-inflammatoire non stéroïdien ou par la prévention de l'induction COX-2 avec l'inhibiteur mitogène-activé par p38 SKF86002 de protéine kinase était plus grande pour PGE2 que pour TXA2. On lui propose que la cinétique différente du synthase de PGE et du synthase de TXA explique les modèles de la production de ces eicosanoids dans les monocytes dans un grand choix de conditions expérimentales. Ces propriétés fournissent une explication alternative à la tringlerie notionnelle ou le compartimentage de COX-1 ou de -2 avec les synthases terminaux respectifs et ce les changements thérapeutiquement induits des rapports d'eicosanoid vers la prédominance de TXA2 peut avoir des effets non désirés en thérapie anti-inflammatoire et antiarthritique à long terme.

J Immunol. 2000 1er août ; 165(3) : 1605-11

Le thromboxane A2 induit la synthèse du leukotriene B4 qui négocie consécutivement le diapedesis de neutrophile par l'intermédiaire de l'activation du CD 18.
Les études précédentes ont indiqué que l'acte B4 de thromboxane (Tx) et de leukotriene (LT) synergiquement pour induire l'adhérence de la neutrophile (PMN) dans la microvascularisation. Cette étude explore la capacité de Tx d'induire la synthèse LTB4, qui mène alors à l'activation de PMN et de récepteurs endothéliaux d'adhérence. Tx-imitateur (U46619, 1 microgram/ml) a été administré dans les chambres endommagées de peau placées sur les dos des lapins (n = 6). Après trois heures LTB4 a été synthétisé dans le fluide de boursouflure à 385 pg/ml, une valeur plus haut que nivelle dans des boursouflures traitées avec du sel, 10 pg/ml (P moins de 0,05). Ce qui suit de la génération LTB4 Tx-imitateur a été corrélé (P moins de 0,05, r = 0,70) avec le diapedesis de neutrophile. Ceux-ci ont fait la moyenne de 645 PMN/mm3, évalue des valeurs plus haut que salines de 20 PMN/mm3 (P moins de 0,05). Traitement de l'Intravenous (iv) d'autres lapins (n = 4) avec le diethylcarbamazine d'inhibiteur de lipoxygénase à 60 mg/kg, suivis de 40 mg/kg/hr, a empêché la synthèse LTB4 causée par Tx imitateur (10 pg/ml) et le diapedesis (19 PMN/mm3) (les deux P moins de 0,05). Traitement intraveineux de pourtant d'autres lapins (n = 4) avec 18 de l'anticorps monoclonal anti-CD R 15,7 à 1 mg/kg a supprimé le diapedesis causé par Tx (3 PMN/mm3) (P moins de 0,05). En revanche, administration locale de 3 NG de l'actinomycine D d'inhibiteur de synthèse de protéine, pour empêcher l'expression des protéines endothéliales d'adhérence, TNF- limité mais diapedesis non causé par Tx. Les données indiquent que le diapedesis causé par Tx est atténué par la génération de LTB4 et l'activation du CD 18 de neutrophile mais des protéines non endothéliales d'adhérence.

Recherche de Microvasc. 1991 mai ; 41(3) : 367-75

thérapie d'Anti-cytokine dans l'arthrite destructive chronique.
Le facteur de nécrose tumorale (TNF) et les interleukin-1 (IL-1) sont considérés des cytokines de maître dans l'arthrite chronique et destructive. Les approches thérapeutiques dans des patients de rhumatisme articulaire (RA) se sont jusqu'ici concentrées principalement sur TNF, qui est un médiateur inflammatoire important dans le RA et un inducteur efficace d'IL-1 ; l'anti-TNF thérapie montre la grande efficacité dans des patients de RA. Cependant, il n'est pas efficace dans tous les patients, ni il commande entièrement le processus arthritique dans les joints affectés de bons répondeurs. La thérapie dirigée pour IL-1, avec l'antagoniste du récepteur IL-1, réduit principalement des érosions et est marginalement anti-inflammatoire. Il est jusqu'à présent peu clair si l'effet limité soit apparenté au processus de RA ou est lié au blocage suboptimal d'IL-1. L'analyse des modèles de cytokine dans des biopsies synoviales tôt des patients de RA indique une hétérogénéité marquée, avec la souillure variable de TNF et d'IL-1 bêtas, indicative de la production IL-1 TNF-indépendante dans au moins quelques patients. Les preuves pour cette voie ont émergé des arthritises expérimentaux dans les rongeurs, et sont récapitulées dans cet examen. Si les éléments des modèles s'appliquent au processus arthritique dans des patients de RA, il est nécessaire de bloquer IL-1 bêta en plus de TNF.

Recherche d'arthrite. 2001 ; 3(1) : 18-26. Epub 2000 10 novembre

L'inhibition ex vivo in vitro du lipopolysaccharide a stimulé le facteur-alpha de nécrose de tumeur et la bêta sécrétion interleukin-1 dans le sang total humain par foliorum de dioicae d'urticae d'extractum.
Un extrait du folium de dioica d'Urtica (identification 23, Rheuma-Hek), monographé franchement pour le traitement d'appoint des maladies rhumatismales et avec des effets connus en inhibition partielle de la synthèse de prostaglandine et de leukotriene in vitro, a été étudié en ce qui concerne des effets de l'extrait sur la sécrétion stimulée de lipopolysaccharide (LPS) des cytokines proinflammatory dans le sang total humain des volontaires en bonne santé. Dans le système d'essai utilisé, les LPS ont stimulé le sang total humain ont montré une augmentation droite de facteur-alpha de nécrose de tumeur (TNF-alpha) et de concentrations maximum de atteinte de la bêta (IL-1 bêta) sécrétion interleukin-1 dans un délai de 24 heures suivant un plateau et traitent à la légère la diminution jusqu'à pendant 65 heures, respectivement. Les concentrations de ces cytokines ont été fortement franchement corrélées avec le nombre de monocytes/de macrophages de chaque volontaire. TNF-alpha et bêta concentration IL-1 après que la stimulation de LPS ait été sensiblement réduite par l'identification simultanément donnée 23 d'une façon strictement dépendante de la dose. Au temps pendant 24 heures ces concentrations en cytokine ont été réduites de 50,8% et 99,7%, respectivement, utilisant la concentration la plus élevée en analyse de l'identification 23 d'essai de 5 mg/ml (p < 0,001). Après 65 heures l'inhibition correspondante était 38,9% et 99,9%, respectivement (p < 0,001). D'autre part l'identification 23 n'a montré aucune inhibition mais a stimulé la sécrétion IL-6 en l'absence seuls des LPS. Les LPS simultanément donnés et l'identification 23 ont eu comme conséquence aucun accroissement plus ultérieur. Contrairement aux effets décrits sur la cascade d'acide arachidonique in vitro, les dérivés acides et les flavonoïdes examinés de carbone de phénol de dioica d'Urtica telles que l'acide malique cafféique, l'acide cafféique, l'acide chlorogénique, la quercétine et la rutine n'ont pas influencé le TNF-alpha stimulé par LPS, la sécrétion IL-1 bêta et IL-6 dans des concentrations examinées jusqu'à 5 x 10 (- 5) moles/l. Ces autres résultats sur le mécanisme pharmacologique de l'action de la veinule de dioica d'Urticae peuvent expliquer les effets positifs de cet extrait dans le traitement des maladies rhumatismales.

Arzneimittelforschung. 1996 avr. ; 46(4) : 389-94

Les extraits d'usine de l'ortie cuisante (dioica d'Urtica), un remède antirheumatic, empêchent le facteur proinflammatory N-F-kappaB de transcription.
L'activation du facteur N-F-kappaB de transcription est élevée dans plusieurs maladies inflammatoires chroniques et est responsable de l'expression augmentée de beaucoup de produits proinflammatory de gène. Des extraits des feuilles d'ortie cuisante (dioica d'Urtica) sont employés en tant que remèdes anti-inflammatoires dans le rhumatisme articulaire. Les préparations normalisées de ces extraits (IDS23) suppriment la production de cytokine, mais leur mode d'action reste peu claire. Ici nous démontrons que le traitement de différentes cellules avec IDS23 empêche efficace l'activation N-F-kappaB. On a observé un effet inhibiteur en réponse à plusieurs stimulus, suggérant qu'IDS23 ait supprimé une voie N-F-kappaB commune. L'inhibition de l'activation N-F-kappaB par IDS23 n'a pas été atténuée par une modification directe de l'attache d'ADN, mais plutôt en empêchant la dégradation de son IkappaB-alpha inhibiteur de sous-unité. Nos résultats suggère qu'une partie de l'effet anti-inflammatoire de l'extrait d'Urtica puisse être attribuée à son effet inhibiteur sur l'activation N-F-kappaB.

La FEBS Lett. 8 janvier 1999 ; 442(1) : 89-94

Les effets de la nouvelle ortie cuisante de remède d'alpha-un antirheumatic de Hox poussent des feuilles extrait-sur des protéinases métalliques de matrice dans les chondrocytes humains in vitro.
Les maladies communes inflammatoires sont caractérisées par la dégradation extracellulaire augmentée de matrice qui est principalement négociée par upregulation cytokine-stimulé d'expression de la protéinase métallique de matrice (MMP). Sans compter que le facteur-alpha de nécrose de tumeur (TNF-alpha), bêta interleukin-1 (IL-1 bêta) produit par les chondrocytes articulaires et les macrophages synoviaux, est le cytokine le plus important stimulant l'expression de MMP dans des conditions inflammatoires. Le blocus de ces deux cytokines et leurs effecteur en aval conviennent les cibles moléculaires de la thérapie antirheumatic. L'alpha de Hox est un extrait nouvel de feuille d'ortie cuisante (dioica d'Urtica/urens d'Urtica) utilisé pour le traitement des maladies rhumatismales. Le but de la présente étude était de clarifier les effets de l'alpha et du monosubstance 13-HOTrE (de Hox acide 13-Hydroxyoctadecatrienic) sur l'expression des protéines de la matrice metalloproteinase-1, -3 et -9 (MMP-1, -3, -9). Des chondrocytes humains ont été cultivés sur les boîtes de Pétri type-II-enduites de collagène, exposés à IL-1beta et traités avec ou sans l'alpha de Hox et le 13-HOTrE. Une analyse étroite par microscopie d'immunofluorescence et l'analyse occidentale de tache ont montré que l'alpha de Hox et le 13-HOTrE ont supprimé de manière significative l'expression d'IL-1beta-induced de la matrice metalloproteinase-1, -3 et -9 protéines sur les chondrocytes in vitro. Le potentiel de l'alpha de Hox et du 13-HOTrE de supprimer l'expression des protéinases métalliques de matrice peut expliquer l'efficacité clinique des extraits de feuille d'ortie cuisante dans le traitement du rhumatisme articulaire. Ces résultats suggèrent que le monosubstance 13-HOTrE soit l'une des substances anti-inflammatoires plus actives dans l'alpha de Hox et que l'alpha de Hox peut être un remède prometteur pour la thérapie des maladies communes inflammatoires.

Histol Histopathol. 2002 avr. ; 17(2) : 477-85

Aspirin et l'ibuprofen oraux augmentent la synthèse cytokine causée par d'IL-1 bêta et du facteur-alpha de nécrose de tumeur ex vivo.
Nous avons étudié l'effet d'aspirin et de l'ibuprofen sur ex vivo la synthèse de l'alpha interleukin-1 (alpha IL-1), de l'IL-1 bêta, de l'IL-2, de l'IL-6, du facteur-alpha oral de nécrose de tumeur (TNF) et du facteur colonie-stimulant de granulocyte-macrophage (GM-CSF) par les cellules mononucléaires stimulées de sang périphérique (PBMC) des volontaires en bonne santé. Sept volontaires ont pris à 325 mg d'aspirin quotidiennement pendant 14 jours. Pendant trois semaines après terminaison du médicament d'aspirin, ex vivo IL-1 bêta et synthèse de TNF induite par l'alpha IL-1 exogène était triple élevé comparé à pré-aspirin la valeur (P = 0,01 et P = 0,005, respectivement). Utilisant le lipopolysaccharide (LPS) comme stimulus, on n'a observé aucune influence d'aspirin oral. L'augmentation de la synthèse de cytokine n'a pas mis en parallèle la synthèse diminuée de la prostaglandine E2 (PGE2). Pendant sept semaines après discontinuation d'aspirin, le cytokine et la production PGE-2 sont revenus aux niveaux de pré-aspirin. Encore sept volontaires ont pris à 200 mg de journal d'ibuprofen pendant 12 jours. Encore, il n'y avait aucun effet sur des LPS ou la synthèse causée par l'épidermite de cytokine de staphylocoque. Cependant, la synthèse IL-1 causée par l'alpha d'IL-1 bêta a été élevée à une augmentation individuelle moyenne de 538% (P < 0,001) et la synthèse de TNF a été élevée à 270% (P < 0,001) à la fin du médicament d'ibuprofen et de deux semaines après discontinuation d'ibuprofen. Il y avait des augmentations parallèles de PGE2 et chacun des deux sont revenus à leurs niveaux de pré-ibuprofen pendant cinq semaines après arrêt. Bien que les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase émoussent des symptômes de PGE2-mediated tels que la fièvre et la douleur, nous concluons qu'à court terme employez d'aspirin ou des résultats d'ibuprofen dans une augmentation de « rebond » de la synthèse cytokine causée par de cytokine qui n'est pas observée dans des cytokines LPS causés par.

Immunologie. 1996 fév. ; 87(2) : 264-70

Mécanisme d'inhibition de la lipoxygénase 5 par l'acide d'acetyl-11-keto-beta-boswellic.
La formation de 5 produits de la lipoxygénase (l'EC 1.13.11.34) de substrat endogène par les granulocytes neutrophilic de rat intact et d'acide arachidonique exogène par le granulocyte de rat 105.000 supernatants de x g et lipoxygénase humaine du leucocyte chromatographie-épurée par affinité 5 a été empêchée par l'acide d'acetyl-11-keto-beta-boswellic (valeurs IC50 microM 1,5 de microM, 8, et microM 16 respectivement). Avec d'autres triterpènes pentacycliques manquant de la fonction du cétonique 11 et/ou de la fonction carboxylique sur l'anneau A (par exemple, amyrine et acide ursolic), on n'a observé aucune inhibition de la lipoxygénase 5. La présence des triterpènes pentacycliques noninhibitory en cellules intactes et dans le système sans cellule a causé une inversion dépendant de la concentration de l'inhibition de la lipoxygénase 5 par l'acide d'acetyl-11-keto-beta-boswellic, tandis que les actions inhibitrices de 5 inhibiteurs de lipoxygénase de différentes classes chimiques (MK-886, L-739,010, ZM-230,487 et acide nordihydroguaiaretique) n'ont pas été modifiées. L'inhibition par l'acide d'acetyl-11-keto-beta-boswellic et l'antagonisme par les triterpènes pentacycliques noninhibitory n'étaient pas dus aux interactions liphophiles non spécifiques, parce que le quatre-anneau liphophile ne compose (cholestérol, cortisone et testostérone) ni a empêché l'activité de la lipoxygénase 5 ni a contrarié l'action inhibitrice de l'acide d'acetyl-11-keto-beta-boswellic. Par conséquent, nous concluons que l'acide d'acetyl-11-keto-beta-boswellic agit directement sur l'enzyme de la lipoxygénase 5 à un site sélectif pour les triterpènes pentacycliques qui est différent de l'accepteur de substrat d'arachidonate.

Mol Pharmacol. 1995 juin ; 47(6) : 1212-6

Inhibition de biosynthèse de prostaglandine et de leukotriene par des gingerols et des diarylheptanoids.
Les rhizomes de l'officinale de Zingiber (gingembre) et de l'officinarum d'Alpinia contiennent les inhibiteurs efficaces contre l'enzyme biosynthesizing de prostaglandine (synthétase de PAGE). Gingerols et diarylhepatanoids ont été identifiés en tant que composés actifs. Leur mécanisme possible de l'action qui a été déduite des structures des composés actifs a indiqué que les inhibiteurs seraient également en activité contre la lipoxygénase de l'arachidonate 5, une enzyme de biosynthèse de leukotriene (LT). Ceci a été vérifié en examinant leurs effets inhibiteurs sur la lipoxygénase 5 préparée à partir des cellules RBL-1. Un diarylheptanoid avec le groupe de catéchol était le composé le plus actif contre la lipoxygénase 5, alors que le yakuchinone A était le plus en activité contre la synthétase de PAGE.

Chem Pharm Taureau (Tokyo). 1992 fév. ; 40(2) : 387-91.

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