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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en septembre 2003
Inflammation et le cerveau vieillissant
Par Dale Kiefer

Les cellules de Microglial, qui accompagnent les plaques neuritic de la maladie d'Alzheimer, sont normalement dormantes. Ils sont activés seulement en réponse à l'inflammation, ainsi leur présence est un signe sûr de l'inflammation de cerveau. Bien qu'actuel dans de grands nombres dans les cerveaux des patients présentant les maladies neurologiques dégénératives, telles que Huntington6 et maladies d'Alzheimer, leurs nombres sont également élevés dans les personnes pluses âgé autrement en bonne santé. Ceci implique qu'un certain degré de neuroinflammation est un résultat ordinaire de rien âge plus qu'avancé.2 en effet, quelques scientifiques ont proposé que la baisse cognitive commence tôt dans le processus vieillissant et soit un résultat inévitable d'avancer l'âge.L'inflammation 7 de contrôle a pu, donc, vraisemblablement bénéficier n'importe qui intéressé à empêcher la perte de mémoire certaine et la baisse cognitive.

Doubles voies à l'inflammation
Juste pendant la dernière décennie, les scientifiques ont découvert une enzyme principale produite par le corps en réponse aux provocations inflammatoires : cyclooxygenase-2 (mieux connu comme COX-2). COX-2 a été identifié comme lien important dans la cascade d'inflammation. À la différence de COX-1, COX-2 est seulement présent dans le corps pendant la recherche d'inflammation a indiqué que les cellules convertissent des phospholipides de membrane cellulaire en acide arachidonique, qui sert de substrat qui donne lieu, à leur tour, à deux puissants et à classes potentiellement préjudiciables des médiateurs d'inflammation, connues sous le nom d'eicosanoids : les prostaglandines et les leukotrienes. Car libération d'acide remarquable et la « arachidonique d'un chercheur et la production des eicosanoids sont des préalables à l'inflammation »1 les eicosanoids sont synthétisés de l'acide arachidonique par l'action de deux enzymes qui forment le noeud de doubles voies inflammatoires : cyclooxygenase (COX) et lipooxygenase (5-LOX).

Les protéines de COX prennent deux formes : COX-1 et COX-2. Les actions de COX-1 sont généralement salutaires. Mais l'activité de COX-2 est généralement néfaste. COX-2 insère une molécule de l'oxygène dans l'acide arachidonique pour synthétiser les prostaglandines, qui sont des déclencheurs puissants de douleur et d'inflammation. 5-LOX convertit l'acide arachidonique en leukotrienes inflammatoires.

Les médicaments de NSAID traitent l'inflammation en bloquant l'activité la des deux l'enzyme COX-2 et son enfant de mêmes parents plus bienveillant, COX-1. Mais COX-1 est nécessaire pour la protection de lignes d'estomac ; ainsi l'interférence l'activité de COX-1 peut causer des perturbations gastriques s'étendant du malaise simple aux ulcères dangereux de saignement. Pour cette raison la nouvelle classe de COX-2-inhibitor des médicaments délivrés sur ordonnance (par exemple Celebrex et Vioxx) a monté en flèche à la popularité. Leur action plus sélective soulage effectivement l'inflammation tout en réduisant au minimum les effets secondaires distressing qui sont possibles avec l'utilisation chronique de NSAIDs.

Les chercheurs étudient la possibilité que les agents anti-inflammatoires, tels que les inhibiteurs COX-2, peuvent fournir la thérapie viable non seulement pour Huntington, mais également pour d'autres maladies neuro--dégénératives telles qu'Alzheimer et maladie de Parkinson. Il est bien documenté que la voie de COX produise des prostaglandines inflammatoires. Mais la recherche médicale a en grande partie ignoré les effets potentiellement préjudiciables de 5-LOX, l'enzyme qui forme la deuxième branche des doubles voies d'inflammation d'acide arachidonique. Pendant qu'une étude récente indiquait, 5-LOX pourrait jouer un rôle significatif dans le pathobiology des maladies neuro--dégénératives vieillissement-associées.8

5-LOX produit des leukotrienes inflammatoires, qui sont connus pour être des médiateurs inflammatoires efficaces qui jouent un rôle dans des réactions allergiques. Ils peuvent également jouer un rôle dans l'ischémie et l'athérosclérose.La course 9, la lésion cérébrale traumatique et la maladie d'Alzheimer ont été également liées à l'activité de 5-LOX et de leukotrienes.2 les résultats d'une étude récente indiquent cela qui bloque COX-2 tandis qu'ignorer les effets de 5-LOX peut être contre-productif. En fait, utilisant les inhibiteurs COX-2 bloquer l'activité de COX-2 peut réellement faire augmenter les niveaux 5-LOX plus loin, rendant l'inflammation plus mauvaise, plutôt que mieux.2 ceci inflammation « reliée de nouveau » est évidemment provoqués en décalant l'acide arachidonique vers la synthèse des leukotrienes préjudiciables par la voie 5-LOX.

Une solution évidente à ce problème serait l'addition d'une drogue au régime anti-inflammatoire qui peut bloquer 5-LOX. Heureusement, de telles substances existent, bien qu'elles aient relevé tout récemment de l'examen minutieux comme compléments à NSAIDs bien plus fortement recherché et à inhibiteurs COX-2.

Dans une étude de l'inhibition 5-LOX, les chercheurs ont spéculé, les « inhibiteurs des deux voies pourraient avoir l'additif, ou même les effets neuroprotective synergiques une fois utilisé en association. » Par l'extrémité de l'étude, ils avaient conclu qu'un inhibiteur 5-LOX « a renforcé de manière significative les effets de trois inhibiteurs différents de COX. »2 que leurs résultats suggèrent, tout simplement, que tandis que la thérapie anti-inflammatoire avec des Cox-inhibiteurs peut être neuroprotective, thérapie combinant COX et les inhibiteurs 5-LOX devraient prouver considérablement plus efficace.

La promesse de la thérapie anti-inflammatoire
Les boucles de contre-réaction dans le cerveau ne tiennent pas compte des approches simplistes au traitement des maladies multifactorielles. Comme on pouvait s'y attendre, une étude récente dans le journal d'American Medical Association a constaté que seule l'inhibition COX-2 était inefficace en ralentissant la progression de la maladie d'Alzheimer médicalement diagnostiquée. Il est probable que ces résultats renforcent un corps croissant de recherche qui la double inhibition inflammatoire de voie peut être nécessaire pour réaliser entièrement la promesse de la thérapie anti-inflammatoire. Tandis que la thérapie anti-inflammatoire peut ralentir la progression de quelques maladies, il peut être nécessaire de commencer à prendre les agents anti-inflammatoires longtemps avant que les symptômes apparaissent, afin d'empêcher ou renverser les ravages des maladies neurodegenerative.

Références

1. Paris D, et autres vasoactivity d'ab : une réaction inflammatoire. Ann N Y Acad Sci (aucune date fournie) pp.97-108.

2. Klegeris et autres un Cyclooxygenase et 5 inhibiteurs de lipooxygenase se protègent contre le neurotoxicity mononucléaire de phagocyte. Neurobiol du vieillissement 2002 (23) 787-794.

3. Teismann P, et autres Cyclooxygenase-2 est instrumental dans le neurodegeneration de maladie de Parkinson. PNAS 2003 ; 100 (9):5473-5478.

4. Pompl PN, et autres. Un rôle thérapeutique pour les inhibiteurs cyclooxygenase-2 dans un modèle transgénique de souris de sclérose latérale amyotrophique. FASEB J. 2003 ; 10.1096/fj.02- 0876fje

5. Scali C, et autres. Le rofecoxib sélectif de l'inhibiteur cyclooxygenase-2 supprime l'inflammation de cerveau et protège les neurones cholinergiques contre la dégénérescence excitotoxic in vivo. Neurologie 2003 ; 117:909-919.

6. Sapp et autres, tôt et accumulation progressive de microglial réactif dans le cerveau de la maladie de Huntington. Neuropathol Exp Neurol 2001 ; 60(2): 161-172.

7. Jorm AF, et autres. La prédominance de la démence : une intégration quantitative de la littérature. Acta Psychiatr Scand 1987 ; 76: 465-479.

8. Uz T, et autres -règlement Vieillissement-associé de 5 neuronaux - expression de lipoxygénase : rôle putatif dans la vulnérabilité neuronale. FASEB 1998 ; 12: 439-449.

9. Spanbroek R et autres augmentant l'expression de la voie de la lipoxygénase 5 dans le mur artériel pendant l'atherogenesis humain. PNAS 2003 ; 100:12381243.