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Résumés

LE Magazine en juin 2004
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Pregnenolone

Sexe-et changements relatifs à l'âge d'epitestosterone par rapport au sulfate et à la testostérone de pregnenolone dans les sujets normaux.
Epitestosterone a été démontré à l'acte à de divers niveaux comme antiandrogen faible. Jusqu'ici, ses niveaux de sérum ont été continués seulement dans les mâles. Epitestosterone et son sulfate de pregnenolone de précurseur et T de circulation principaux ont été mesurés en sérum de 211 femmes en bonne santé et de 386 hommes pour découvrir si les concentrations en sérum de l'epitestosterone sont suffisantes pour exercer ses actions antiandrogenic. Chez les femmes, l'epitestosterone a montré un maximum environ pendant 20 années d'âge, suivies d'une baisse continue jusqu'à la ménopause et d'un accroissement plus ultérieur du postmenopause. Chez les hommes, des niveaux maximum d'epitestosterone ont été détectés à environ 35 années d'âge, suivies d'une diminution continue. Les niveaux de sulfate de Pregnenolone chez les femmes ont atteint leur âge de maximum à environ pendant 32 années et alors ont diminué sans interruption, et dans les mâles le maximum a été atteint environ 5 années plus tôt et est puis resté presque constant. Epitestosterone s'est corrélé avec du sulfate de pregnenolone seulement dans les mâles. Dans les deux sexes une forte diminution du rapport d'epitestosterone/T autour de la puberté s'est produite. En conclusion, les concentrations de l'epitestosterone et le sulfate de pregnenolone sont âge dépendant et, au moins dans les garçons et les filles prepubertal, l'epitestosterone atteint ou même dépasse les concentrations de T, de ce fait soutenant son rôle comme antiandrogen endogène. Les dissimilitudes au cours des niveaux d'epitestosterone par la durée de vie des hommes et des femmes et sa relation aux concentrations en sulfate de pregnenolone soulèvent la question de la contribution des glandes surrénales et des gonades à la production des stéroïdes et même à l'uniformité du mécanisme de la formation d'epitestosterone.

J Clin Endocrinol Metab. 2002 mai ; 87(5) : 2225-31

Stéroïdes de sexe et 5 en-3 bêtas-hydroxysteroids dans des régions spécifiques de l'esprit humain et des nerfs crâniens.
Des stéroïdes de sexe et 5 en-3 bêtas-hydroxysteroids ont été déterminés par radioimmunoanalyse dans des régions spécifiques de l'esprit humain, dans le pituitary antérieur et postérieur, dans un organe sensoriel, la rétine et dans les nerfs crâniens. La progestérone, l'androstenedione, la testostérone et l'oestrone ont été trouvés dans tous les secteurs du cerveau et dans tous les nerfs crâniens mais pas dans tous les cas. Il n'y avait aucune différence de sexe excepté dans le cas de l'androstenedione où les valeurs étaient plus hautes chez les femmes dans quelques secteurs de cerveau. Les teneurs en oestrone étaient toujours plus hauts que ceux de l'estradiol chez des hommes et des femmes. Aucun alpha-dihydrotestosterone 5 n'a été détecté dans les échantillons l'uns des étudiés. Les valeurs pour le pregnenolone, le dehydroepiandrosterone et leurs sulfates étaient beaucoup plus hautes que ceux des stéroïdes de sexe dans tous les secteurs du cerveau et dans tous les nerfs crâniens. Les valeurs pour le pregnenolone étaient plus grandes que ceux de son sulfate tandis que ceux du dehydroepiandrosterone étaient en général égales à ou plus haut que ceux de son sulfate. Les valeurs pour le pregnenolone étaient plus grandes que ceux du dehydroepiandrosterone. Il n'y avait des différences régionales pas évidentes dans les concentrations des 5 en-3 bêtas-hydroxysteroids dans des secteurs spécifiques du cerveau ou dans les nerfs crâniens. Mais il y avait une tendance définie pour que les valeurs gratuites de dehydroepiandrosterone soient plus haut chez les femmes. L'importance possible de ces observations est discutée.

Biochimie de stéroïde de J. 1986 sept ; 25(3) : 445-9

Différences individuelles dans le vieillissement cognitif : implication de sulfate de pregnenolone.
Chez l'homme et des animaux, des différences individuelles dans le vieillissement des fonctions cognitives sont classiquement rapportées. Quelques vieilles personnes exhibent des représentations semblables à ceux de jeunes sujets tandis que d'autres sont sévèrement altérées. Chez les animaux sénescents, nous avons précédemment démontré une corrélation significative entre la représentation cognitive et la concentration cérébrale d'un neurosteroid, le sulfate de pregnenolone (PREG-S). Les systèmes de neurotransmetteur modulés par ce neurosteroid étaient inconnus jusqu'à ce que notre rapport récent d'une amélioration de libération d'acétylcholine (ACh) dans l'amygdala, le cortex basolateral et le hippocampe induits par les administrations intracerebroventricular (i.c.v.) ou intracérébrales de PREG-S. La neurotransmission centrale d'ACh est connue pour être impliquée dans le contrôle des processus de mémoire et est affectée dans le vieillissement normal et sévèrement changée en pathologies neurodegenerative humaines comme la maladie d'Alzheimer. Dans le système nerveux central, la neurotransmission d'ACh est également impliquée dans la modulation du cycle de sommeil-wakefulness, et en particulier le sommeil paradoxal (picoseconde). Des relations entre le sommeil paradoxal et la mémoire sont documentées dans la littérature chez les vieux animaux dans lesquels la représentation spatiale de mémoire se corrèle franchement avec les quantités basiques de sommeil paradoxal. PREG-S a infusé au niveau du sommeil paradoxal d'augmentations de corps cellulaires d'ACh (magnocellularis de basalis de noyau, NBM, ou noyau de pedunculopontine, PPT) chez de jeunes animaux. En conclusion, des dysfonctionnements cognitifs connexes de vieillissement, en particulier ceux observés dans la maladie d'Alzheimer, ont été également liés aux changements de plasticité cérébrale sous-jacente de mécanismes. Parmi ces mécanismes, le neurogenesis a été intensivement étudié récemment. Nos données démontrent que les infusions centrales de PREG-S augmentent considérablement le neurogenesis, cet effet pourraient être liées aux propriétés négatives de modulateur de ce stéroïde au GABA (A) niveau de récepteur. Pris ensemble ces données suggérez que les neurosteroids puissent influencer des processus cognitifs, en particulier dans les sujets sénescents, par une modulation de la neurotransmission d'ACh liée aux modifications de sommeil paradoxal ; en outre, nos données récentes suggèrent un rôle critique pour des neurosteroids dans la modulation de la plasticité cérébrale, principalement sur le neurogenesis hippocampal.

Prog Neurobiol. 2003 sept ; 71(1) : 43-8

GABA--la neurotransmetteur quintessencielle : electroneutrality, fidélité, spécificité, et un modèle pour l'accepteur de ligand des récepteurs de GABAA.
Seulement des neurotransmetteurs connues, GABA est un zwitterion électroneutre (pi = 7,3) au pH physiologique. Ceci confère la probabilité la plus élevée de traverser avec succès des lacunes synaptiques en masse emballées sans agir l'un sur l'autre électrostatiquement avec les entités chargées en route, préparant à GABA une neurotransmetteur de haute fidélité. Le ton inhibiteur dans le système nerveux est du même rang ajouté à l'activité physiologique au moyen de système de GABA, acidification augmentant la formation de GABA et son efficacité de canal-ouverture de Cl, tout en diminuant son retrait par transport et dégradation métabolique. Ce qui précède, ainsi que la diminution lors de l'acidification de l'efficacité postsynaptic du glutamate sur les récepteurs excitatoires de NMDA constitue un mécanisme avec sensibilité sensible par lequel des niveaux de contrôle de protons d'activité neurale, localement et globalement. Un modèle fait de l'accepteur de GABA des récepteurs de GABAA basés sur le H-lien et les interactions hydrophobes le fait sembler peu probable que n'importe quelle autre substance connue pour se produire en tissu nerveux provoquerait un niveau sonore élevé aux récepteurs de GABAA.

Recherche de Neurochem. 1993 avr. ; 18(4) : 365-76

La libération corticale d'acétylcholine d'augmentations de sulfate de pregnenolone de neurosteroid : une étude de microdialysis chez les rats librement mobiles.
Les effets des administrations de sulfate de pregnenolone (Preg-S) (0, nmol 12, 48, 96, et 192 intracerebroventricularly) sur la libération d'acétylcholine (ACh) dans le cortex frontal et le striatum dorsal ont été étudiés par microdialysis en ligne chez les rats librement mobiles. Après administration de Preg-S, ACh extracellulaire nivelle dans le cortex frontal accru d'une façon dépendante de la dose, tandis qu'on n'a observé aucun changement du striatum. Les doses les plus élevées (nmol 96 et 192) ont induit une augmentation triple au-dessus des valeurs de contrôle de libération d'ACh, la dose intermédiaire du nmol 48 mené à une augmentation double, tandis qu'après la dose du nmol 12, les niveaux d'ACh n'étaient pas différents de ceux observés après injection de véhicule. L'augmentation d'ACh cortical a atteint une minute du maximum 30 après administration pour toutes les doses actives. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que Preg-S agisse l'un sur l'autre avec le système cholinergique cortical, qui peut rendre compte, au moins en partie, pour les propriétés promnesic et/ou antiamnesic de ce neurosteroid.

J Neurochem. 1998 nov. ; 71(5) : 2018-22

Neurosteroids : la représentation cognitive déficiente chez les rats âgés dépend des niveaux bas de sulfate de pregnenolone dans le hippocampe.
Le sulfate de Pregnenolone (PREG S) est synthétisé dans le système nerveux et est un neurosteroid important dans le cerveau de rat. Ses concentrations ont été mesurées en hippocampe et d'autres secteurs de cerveau d'adulte simple et ont vieilli (22-24 mois-vieux) les rats Sprague Dawley masculins. Sensiblement des niveaux plus bas ont été trouvés chez les rats âgés, bien que les valeurs aient été largement dispersées et atteintes, dans environ la moitié des animaux, la même gamme que ceux des jeunes ceux. Les représentations spatiales de mémoire des rats âgés ont été étudiées dans deux tâches spatiales différentes de mémoire, le labyrinthe de l'eau de Morris et le Y-labyrinthe. Des représentations dans les deux essais ont été sensiblement corrélées et, accompagné par des contrôles appropriés, fonction de mémoire véritable vraisemblablement évaluée. D'une manière primordiale, différents PREG hippocampal S et distance pour atteindre la plate-forme dans le labyrinthe de l'eau ont été liés par une corrélation significative, c.-à-d., ces rats avec le déficit de mémoire inférieure ont eu les niveaux S de PREG les plus élevés, tandis qu'aucune relations n'a été trouvée avec le contenu de PREG S dans d'autres secteurs de cerveau (amygdala, cortex préfrontal, cortex pariétal, striatum). D'ailleurs, le déficit de mémoire des rats âgés cognitif altérés a été transitoirement corrigé après que l'injection intrahippocampal intrapéritonéale ou bilatérale de PREG S. PREG S soit un antagoniste acide gamma-aminobutyrique et un modulateur allostérique positif au récepteur de N-méthylique-D-aspartate, et peut renforcer les systèmes de neurotransmetteur qui diminuent avec l'âge. En effet, l'injection intracerebroventricular de PREG S a été montrée pour stimuler la libération d'acétylcholine dans le hippocampe adulte de rat. En conclusion, on lui propose que le contenu hippocampal de PREG S joue un rôle physiologique en préservant et/ou en augmentant des capacités cognitives chez de vieux animaux, probablement par l'intermédiaire d'une interaction avec les systèmes cholinergiques centraux. Ainsi, des neurosteroids devraient être encore étudiés dans le cadre de la prévention et/ou du traitement des désordres relatifs à l'âge de mémoire.

Proc Acad national Sci Etats-Unis. 23 décembre 1997 ; 94(26) : 14865-70

Rôle de pregnenolone, de dehydroepiandrosterone et de leurs esters de sulfate sur apprendre et mémoire dans le vieillissement cognitif.
Le vieillissement est un processus général de la baisse fonctionnelle qui implique en particulier une baisse des capacités cognitives. Cependant, la sévérité de cette baisse diffère d'une sujet à l'un autre et des différences interindividuelles ont été rapportées chez l'homme et des animaux. Ces différences sont de grand intérêt particulièrement en ce qui concerne l'enquête sur les facteurs neurobiological impliqués dans le vieillissement cognitif. Les études pharmacologiques intensives suggèrent que des neurosteroids, qui sont des stéroïdes synthétisés dans le cerveau d'une façon indépendante des sources stéroïdes périphériques, pourraient être impliqués dans des procédés d'étude et de mémoire. Cet examen récapitule des données chez les animaux et les humains en faveur d'un rôle des neurosteroids dans le vieillissement cognitif. Les études chez les animaux ont démontré que le pregnenolone de neurosteroids (PREG) et le dehydroepiandrosterone (DHEA), comme dérivés de sulfate (PREGS et DHEAS, respectivement), les propriétés de mémoire-amélioration d'affichage dans les rongeurs âgés. D'ailleurs, on lui a récemment montré que la représentation de mémoire a été corrélée avec des niveaux de PREGS dans le hippocampe de 24 mois-vieux rats. L'humain étudie, cependant, ont rapporté des résultats contradictoires. D'abord, l'amélioration de l'étude et le dysfonctionnement de mémoire ont été trouvés après administration de DHEA aux personnes avec les niveaux bas de DHEAS, mais d'autres études n'ont pas détecté des effets cognitifs significatifs après administration de DHEA. En second lieu, des dysfonctionnements cognitifs ont été associés aux niveaux bas de DHEAS, aux niveaux élevés de DHEAS, ou aux niveaux élevés de DHEA ; tandis que dans d'autres études, aucune relations n'a été trouvée. En tant que futures perspectives de recherches, nous proposons l'utilisation de nouvelles méthodes de quantification des neurosteroids comme outil utile pour comprendre leur rôle respectif en améliorant des affaiblissements d'étude et de mémoire liés au vieillissement normal et/ou au vieillissement pathologique, tel que la maladie d'Alzheimer.

Brain Res Brain Res Rev. 2001 nov. ; 37 (1-3) : 301-12

Le sulfate de pregnenolone de neurosteroid a infusé dans des augmentations médiales de noyau de septum l'acétylcholine hippocampal et la mémoire spatiale des rats.
Les effets d'une infusion du sulfate de pregnenolone de neurosteroid dans le septum médial sur l'acétylcholine libèrent dans le hippocampe et sur la mémoire spatiale ont été évalués dans deux expériences. Les résultats montrent que le sulfate de pregnenolone a augmenté la libération d'acétylcholine par plus de 50% de la ligne de base et ont amélioré la mémoire de reconnaissance d'un environnement familier. Par conséquent, nos résultats suggèrent que la voie septo-hippocampal pourrait être impliquée dans les propriétés promnesic de ce neurosteroid.

Brain Res. 4 octobre 2002 ; 951(2) : 237-42

Sulfate de Pregnenolone et vieillissement des fonctions cognitives : investigations comportementales, neurochimiques, et morphologiques.
Neurosteroids sont une sous-classe des stéroïdes qui peuvent être synthétisés dans le système nerveux central indépendamment des sources périphériques. Plusieurs fonctions cognitives d'influence de neurosteroids. En effet, chez les animaux sénescents nous avons précédemment démontré une corrélation significative entre la concentration cérébrale du sulfate de pregnenolone (PREG-S) et la représentation cognitive. En effet, les rats avec des affaiblissements de mémoire ont montré de basses concentrations de PREG-S comparées aux animaux à la représentation correcte de mémoire. En outre, ces déficits de mémoire peuvent être renversés par des infusions intracérébrales de PREG-S. Les systèmes de neurotransmetteur modulés par ce neurosteroid étaient inconnus jusqu'à ce que notre rapport récent d'une amélioration de libération d'acétylcholine (ACh) dans l'amygdala, le cortex, et le hippocampe basolateral induit par les administrations centrales de PREG-S. La neurotransmission centrale d'ACh est impliquée dans le contrôle des processus de mémoire et est affectée dans le vieillissement normal et en pathologies neurodegenerative humaines comme la maladie d'Alzheimer. La neurotransmission d'ACh est également impliquée dans la modulation du cycle de sommeil-wakefulness et les relations entre le sommeil paradoxal et la mémoire sont bien documentées dans la littérature. PREG-S infusé au niveau des corps cellulaires d'ACh induit une spectaculaire progression de sommeil paradoxal chez de jeunes animaux. Des dysfonctionnements cognitifs, en particulier ceux observés dans la maladie d'Alzheimer, ont été également liés aux changements de plasticité cérébrale. Parmi ces mécanismes, le neurogenesis a été récemment étudié. Les données préliminaires suggèrent que les infusions centrales de PREG-S augmentent considérablement le neurogenesis. Pris ensemble ces données suggérez que PREG-S puisse influencer des processus cognitifs, en particulier dans les sujets sénescents, par une modulation de la neurotransmission d'ACh liée aux modifications de sommeil paradoxal ; en outre nos données récentes suggèrent un rôle pour des neurosteroids dans la modulation du neurogenesis hippocampal.

Horm Behav. 2001 sept ; 40(2) : 215-7

Stéroïdes neuroactifs de CSF dans les troubles affectifs : pregnenolone, progestérone, et DBI.
Récemment plusieurs composés stéroïdes ont été découverts pour agir en tant que neuromodulateurs dans des fonctions diverses du système nerveux central (CNS). Nous nous sommes demandés si des stéroïdes neuroactifs pourraient être impliqués dans la maladie affective ou dans le mode de l'action des médicaments de humeur-réglementation tels que le carbamazepine. Des niveaux du pregnenolone et de la progestérone neuroactifs de stéroïdes, aussi bien que l'inhibiteur obligatoire de diazepam de neuropeptide (DBI) (connu pour favoriser le steroidogenesis), ont été analysés du fluide céphalo-rachidien (CSF) obtenu par piqûre lombaire (LP) de 27 sujets médicament-gratuits avec la maladie affective et de 10 volontaires en bonne santé. des sujets Humeur-désordonnés qui ont été médicalement diminués à l'heure de LP ont fait comparer le pregnenolone inférieur de CSF (n = 9, 0,16 ng/ml) aux volontaires euthymic (n = 10, 0,35 ng/ml ; p < 0,01). En outre, le pregnenolone était inférieur dans les sujets tout affectif malades (n = 26, 0,21 ng/ml), indépendamment de l'état d'humeur le jour de LP, aux volontaires en bonne santé (p < 0,05). Aucune différence n'a été trouvée pour la progestérone ou les niveaux de DBI par l'état ou le diagnostic d'humeur. La progestérone, le pregnenolone, et le DBI n'ont pas changé de manière significative ou compatible dans les sujets affectif malades après traitement au carbamazepine. Le pregnenolone de CSF est diminué dans les sujets avec la maladie affective, en particulier pendant les épisodes de la dépression active. Davantage de recherche sur le rôle des stéroïdes neuroactifs dans le règlement d'humeur est justifiée.

Psychiatrie de biol. 15 mai 1994 ; 35(10) : 775-80

Basses concentrations de plasma de sulfate de pregnenolone dans les patients présentant la phobie sociale généralisée.
FOND : Les études des animaux ont prouvé que les stéroïdes neuroactifs modulent l'activité du type acide gamma-aminobutyrique récepteur d'A/benzodiazepine complexe et que ces stéroïdes montrent l'anxiolytique ou l'activité anxiogenic selon leur modulation allostérique positive (par exemple allopregnanolone) ou négative (par exemple sulfate de dehydroepiandrosterone) de ce récepteur. Cette étude a comparé des niveaux de plasma d'allopregnanolone, de sulfate de dehydroepiandrosterone et de sulfate de pregnenolone dans des contrôles sains et dans les patients à la phobie sociale généralisée, comme évalué avec l'entrevue neuropsychiatrique Mini-internationale. MÉTHODES : Des concentrations en plasma de l'allopregnanolone, du sulfate de pregnenolone, et du sulfate de dehydroepiandrosterone ont été mesurées dans 12 patients masculins non médicaux présentant la phobie sociale généralisée et 12 ont assorti les volontaires masculins en bonne santé. RÉSULTATS : Les concentrations du sulfate de pregnenolone étaient sensiblement inférieures dans les patients présentant la phobie sociale généralisée que dans des contrôles sains. Aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée pour les concentrations du sulfate d'allopregnanolone et de dehydroepiandrosterone dans le plasma. CONCLUSIONS : Ces résultats sont particulièrement intéressants puisque nous avons également observé des concentrations inférieures en sulfate de pregnenolone dans les patients masculins souffrant du trouble anxieux généralisé. Leur pertinence avec la pathophysiologie du trouble d'anxiété social reste à déterminer.

Psychol Med. 2002 juillet ; 32(5) : 929-33

Fonction clé pour la thérapie de pregnenolone en association qui favorise la récupération après blessure de moelle épinière.
La blessure compressive commandée à la moelle épinière de rat a été choisie pour examiner les thérapies qui pourraient atténuer la progression de la destruction de tissu et des déficits locomoteurs qui se produisent caractéristiquement après des lésions de la moelle épinière. Une réduction fortement significative de dommages a été réalisée par traitement postinjury immédiat avec une combinaison de ce qui suit : une substance anti-inflammatoire, indométhacine ; un stimulateur de sécrétion de cytokine, lipopolysaccharide bactérien ; et le stéroïde de parent, dont tous autres stéroïdes résultent, pregnenolone. Changements histopathologiques réduits ce par traitement, tissu de rechange de blessure secondaire, et plus grande restauration de fonction de moteur. Remarquablement, 11 de 16 des animaux traités avec la combinaison ci-dessus pouvaient se tenir et marcher à 21 jours après blessure, 4 d'entre eux presque normalement. Les résultats étaient loin supérieurs à ceux obtenus en contrôles ou chez les animaux auxquels les substances ont été données séparément ou en association de deux. Cette approche peut s'avérer applicable à la blessure de système nerveux, généralement et à la blessure dans d'autres tissus.

Proc Acad national Sci Etats-Unis. 6 décembre 1994 ; 91(25) : 12308-12