Liquidation de ressort de prolongation de la durée de vie utile

Résumés

LE Magazine en janvier 2006
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I3C

Cibles moléculaires et potentiel anticancéreux d'indole-3-carbinol et de ses dérivés.

Indole-3-carbinol (I3C) est produit par des membres du cruciferae de famille, et en particulier des membres du genre brassica (par exemple, chou, radis, chou-fleur, brocoli, choux de bruxelles, et daikon). Dans des conditions acides, 13C est converti en série de produits oligomères (parmi quel 3,3' - le diindolylmethane est un composant important) vraisemblablement responsables de ses effets biologiques in vivo. In vitro, 13C a été montré pour supprimer la prolifération de diverses cellules de tumeur comprenant le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de l'endomètre, le cancer du côlon, et les cellules leucémiques ; induisez l'arrestation de G1/S du cycle cellulaire, et induisez l'apoptosis. L'arrestation de cycle cellulaire implique le downregulation du cyclin D1, le cyclin E, la kinase dépendante de cyclin- (CDK) 2, le CDK4, et le CDK6 et l'upregulation de p15, de p21, et de p27. L'Apoptosis par I3C implique les produits antiapoptotic de gène de downregulation, y compris Bcl-2, Bcl-XL, survivin, protéine d'inhibiteur-de-apoptosis (IAP), IAP chromosome-lié par X (XIAP), et protéine inhibitrice de la mort d'enzymes comme une protéine FLB-associées du domaine interleukin-1-beta-converting (SECOUSSE) ; upregulation de protéine proapoptotic Bax ; libération du cytochrome micochondrial C ; et activation de caspase-9 et de caspase-3. Cet agent empêche l'activation de divers facteurs de transcription comprenant le facteur-kappaB nucléaire, le SP1, le récepteur d'oestrogène, le récepteur et le facteur nucléaire 2 (Nrf2) d'androgène de factor-E2-related. Cet indol renforce les effets du ligand apoptosis-induisant lié au facteur de nécrose de tumeur (TRAÎNÉE) par l'induction des récepteurs de la mort et synergise avec les agents chimiothérapeutiques par le downregulation de la P-glycoprotéine (PGP). In vivo, I3C s'est avéré un agent chemopreventive efficace pour les cancers hormonal-dépendants tels que le sein et le cancer du col de l'utérus. Ces effets sont négociés par sa capacité d'induire l'apoptosis, empêcher la formation d'additif d'ADN-carcinogène, et supprimer la production de radical libre, stimulez l'hydroxylation 2 de l'estradiol, empêchez l'invasion et l'angiogenèse. Les études nombreuses ont indiqué qu'I3C a également une activité hepatoprotective forte contre de divers carcinogènes. Les tests cliniques initiaux chez les femmes ont prouvé qu'I3C est un agent prometteur contre le sein et les cancers du col de l'utérus.

Cycle cellulaire. 2005 sept ; 4(9) : 1201-15

Effets d'indole-3-carbinol et d'isothiocyanate de phenéthyle sur la carcinogenèse de deux points induite par l'azoxymethane chez les rats.

Indole-3-carbinol (I3C) et isothiocyanate de phenéthyle (PEITC) sont des produits de décomposition du glucobrassicin et du gluconasturtiin de glucosinolates, respectivement, et sont pensés pour réduire l'activation cancérigène par les enzymes P450. Pour évaluer les effets de ces composés sur le risque de cancer du côlon, des rats ont été divisés en 5 groupes et ont alimenté les régimes suivants : commandez le régime (AIN-93G), ou les régimes avec PEITC ou I3C supplémentaire au régime de contrôle : Haut PEITC (niveau à hauteur de régime de 3,37 mmols/kg de PEITC), bas PEITC (0,67 mmols/kg - niveau bas de PEITC), haut I3C (niveau à hauteur de 6,8 mmols/kg d'I3C), et bas I3C (1,36 mmols/kg - niveau bas d'I3C). Des régimes ont été alimentés pour 2 semaines déja et 10 semaines après administration de l'azoxymethane de carcinogène de deux points. Le nombre précancéreux de la lésion (foyers anormaux de crypte, ACF) dans les deux points distaux était sensiblement inférieur dans haut I3C et bas groupes d'I3C (6,9 +/- 0,8 et 5,9 +/- 0,59 par cm (2), respectivement) une fois comparé au groupe témoin (10,4 +/- 0,9). Aucune différence significative dans le nombre d'ACF n'a été trouvée entre l'un ou l'autre de groupe de PEITC et le groupe témoin. ACF exprimant le sialomucin, pensée pour indiquer ACF plus vraisemblablement au progrès aux tumeurs, étaient plus grands dans le groupe élevé de PEITC (13 +/- 3) que le contrôle (5,6 +/- 2). ACF Mucine-épuisé, suggéré pour faire tendre le plus grand potentiel tumorigène, pour être inférieur dans le bas groupe d'I3C (p<0.06) a comparé au groupe témoin. Les index de étiquetage muqueux apoptotic et de prolifération cellulaire n'ont pas différé parmi des groupes, proposant que la réduction du nombre d'ACF par I3C ne comporte pas des changements dans la cinétique muqueuse de cellules. Aucune différence significative n'a été trouvée parmi les groupes dans l'activité hépatique du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1), la première enzyme impliquée dans l'activation de l'azoxymethane. Cependant, il y avait plus grande activité des reductases de NADPH- et de nadh avec haut I3C, enzymes impliquées dans le transfert de ramener des équivalents au cytochrome P450. Ces résultats suggèrent qu'I3C abaisse le risque de cancer du côlon par un mécanisme ne comportant pas la réduction d'activation cancérigène par CYP2E1.

Carcinogenèse. 19 août 2005

3,3' - Diindolylmethane, un composé anti-prolifératif synthétique végétal crucifère dans la maladie thyroïdienne.

Les preuves épidémiologiques considérables existent pour lier la maladie thyroïdienne avec les modèles différents de la consommation diététique, en particulier, les légumes crucifères. Nous avions étudié l'activité de cancer d'antithyroïde (acide trichloracétique) d'indole-3-carbinol (I3C) trouvé en légumes crucifères et son dimère catalysé par acide, 3,3' - diindolylmethane (FAIBLE). Il n'y a aucune étude jusqu'à présent pour élucider l'effet de ces composés sur les modèles prolifératifs changés dans la néoplasie de goître ou thyroïde. Dans cette étude, nous avons examiné les effets anti-prolifératifs d'I3C et OBSCURCISSONS sur le représentant différent de quatre variétés de cellule de cancer de la thyroïde du carcinome papillaire (B-CPAP et 8505-C) et folliculaire de la thyroïde (CGTH-W-1 et ML-1), et les cellules humaines primaires de goître. La survie de cellules et valeurs d'IC (50) pour I3C et FAIBLES ont été calculés par l'analyse de XTT et l'analyse de distribution de cycle cellulaire a été faite par cytometry d'écoulement. FAIBLE s'est avéré un meilleur agent anti-prolifératif qu'I3C en acide trichloracétique papillaire et folliculaire ayant pour résultat un plus grand effet cytotoxique à une concentration plus de trois inférieurs de fois que prévu par le rapport molaire de FAIBLE et d'I3C. L'activité anti-proliférative de FAIBLE en acide trichloracétique folliculaire a été atténuée par une arrestation G1 suivie d'induction d'apoptosis. OBSCURCISSEZ a également empêché la croissance des cellules primaires de goître de 70% comparé aux contrôles non traités. Le contraire à la croyance traditionnelle que les légumes crucifères sont « goitrogènes, » FAIBLE a des effets anti-prolifératifs dans la maladie proliférative thyroïde glandulaire. Nos études précliniques fournissent un raisonnement fort pour l'exploration clinique de FAIBLE comme adjuvant à la chirurgie dans la maladie proliférative thyroïde.

Recherche Commun de biochimie Biophys. 25 novembre 2005 ; 337(3) : 1019-25

Indole-3-carbinol active l'indépendant de voie de signalisation d'atmosphère des dommages d'ADN pour stabiliser p53 et pour induire l'arrestation G1 des cellules épithéliales mammaires humaines.

L'indole-3-carbinol phytochimique (I3C), des légumes crucifères tels que le brocoli, a été montré pour obtenir une réponse anti-proliférative efficace dans des variétés de cellule humaines de cancer du sein. Le traitement de la variété de cellule épithéliale mammaire humaine immortalisée MCF10A avec I3C a induit une arrestation du cycle cellulaire G1, niveaux élevés de protéine de dispositif antiparasite de la tumeur p53 et l'expression stimulée de la cible transcriptional en aval, p21. Le traitement d'I3C a également élevé les niveaux p53 dans plusieurs variétés de cellule de cancer du sein qui expriment le mutant p53. I3C n'a pas arrêté des cellules de MCF10A stablement transfected avec p53 dominant-négatif, établissant une condition fonctionnelle pour p53. Les études de fractionnement et d'immunolocalization de cellules ont indiqué une grande part de protéine p53 stabilisée au noyau des cellules d'I3C-treated MCF10A. Avec le traitement d'I3C, l'ataxie de membre de la famille de phosphatidyl-inositol-3-kinase telangiectasia-subie une mutation (atmosphère) était phosphorylée, de même que ses substrats p53, CHK2 et BRCA1. La phosphorylation de p53 au N-terminus a été précédemment montrée pour perturber l'interaction entre p53 et sa ligase d'ubiquitin, MDM2, et donc p53 stabilisant. L'analyse de Coimmunoprecipitation a indiqué qu'I3C a réduit par quadruple le niveau de la protéine MDM2 qui s'est associé à p53. L'interaction p53-MDM2 et l'absence de la production p21 ont été reconstituées en cellules traitées avec I3C et le wortmannin d'inhibiteur d'atmosphère. De manière significative, I3C n'augmente pas le nombre de foyers 53BP1 ou la phosphorylation de H2AX, indiquant que l'atmosphère est indépendant activé de double-brin d'ADN se casse. Pris ensemble, nos résultats démontrent qu'I3C active la signalisation d'atmosphère par une voie nouvelle pour stimuler la phosphorylation p53 et la rupture de l'interaction p53-MDM2, qui sort p53 pour induire l'inhibiteur de p21 CDK et une arrestation du cycle cellulaire G1.

Cancer d'international J. 8 septembre 2005

3,3' - Diindolylmethane empêche l'angiogenèse et la croissance du carcinome humain transplantable de sein chez les souris athymic.

Les études ont lié la consommation du brocoli et d'autres légumes crucifères à un risque réduit de cancer du sein. L'indole-3-carbinol phytochimique (I3C), actuels dans les légumes crucifères, et son produit acide-catalysé principal 3,3' de réaction - le diindolylmethane (FAIBLE) ont des bioactivités concernant l'inhibition de la carcinogenèse. Dans cette étude, l'effet de FAIBLE sur l'angiogenèse et le tumorigenesis dans un modèle de rongeur ont été étudiés. Nous avons constaté que FAIBLE a produit une diminution dépendant de la concentration de la prolifération, de la migration, de l'invasion et de la formation de tube capillaire des cellules endothéliales humaines cultivées de veine ombilicale (HUVECs). Compatible à son effet antiproliferative, qui était significatif au microM seulement 5 FAIBLE, cet indol a causé une arrestation du cycle cellulaire G1 en proliférant activement HUVECs. En outre, OBSCURCISSEZ downregulated l'expression des kinases cyclin-dépendantes 2 et 6 (CDK2, CDK6), et upregulated l'expression de l'inhibiteur de CDK, p27 (Kip1), dans HUVECs. Nous avons observé plus loin dans in vivo une analyse complémentaire d'angiogenèse de prise de Matrigel que, comparée au contrôle de véhicule, le neovascularization a été empêchée jusqu'à 76% suivant l'administration de 5 mg/kg FAIBLES aux souris C57BL/6 femelles. En conclusion, cette dose de FAIBLE également inhibé la croissance des xénogreffes humaines de tumeur des cellules MCF-7 jusqu'à de 64% chez les souris (nu/nu) athymic femelles, comparées au contrôle de véhicule. C'est la première étude à montrer que FAIBLE peut fortement empêcher le développement de la tumeur humaine de sein dans un modèle de xénogreffe et fournir des preuves pour les propriétés antiangiogenic de cet indol diététique.

Carcinogenèse. 2005 avr. ; 26(4) : 771-8

Agents innovateurs dans la prévention de cancer.

Il y a beaucoup de facettes à la prévention de cancer : un bon régime, une surveillance du poids et une activité physique, un environnement sain, manière d'éviter des carcinogènes de ce type dans la fumée de tabac, et criblage des populations en danger pour permettre le dépistage précoce. Mais il y a également la possibilité d'employer des drogues ou des composés naturels pour empêcher l'initiation de, ou pour la supprimer, croissance de tumeur. Seulement quelques tels agents ont été employés jusqu'à présent dans la clinique avec n'importe quel succès, et ceux-ci incluent les drogues anti-inflammatoires non-stéroïdales pour des deux points, le finasteride pour la prostate et le tamoxifen ou le raloxifene pour des tumeurs de sein. Un agent chemopreventive idéal reconstituerait le contrôle normal de croissance à une population preneoplastic ou cancéreuse de cellules en modifiant des voies de signalisation anormales ou en induisant l'apoptosis (ou chacun des deux) en cellules au delà de la réparation. Les caractéristiques pour un tel agent incluent la sélectivité pour les cellules endommagées ou transformées, la bonne disponibilité biologique et plus d'un mécanisme d'action pour déjouer la redondance ou l'interférence en signalant des voies. Pendant que plus d'effort de recherche est visé vers ce secteur, la distinction entre les agents chimiothérapeutiques et chemopreventive brouille. Des drogues chimiothérapeutiques maintenant sont conçues pour viser les molécules de signalisation sur-- ou sous-actives dans des cellules cancéreuses, une philosophie ce qui est juste comme appropriée dans le chemoprevention. Le développement des agents diététiques est particulièrement attrayant en raison de notre exposition de longue date à eux, de leur manque relatif de toxicité, et d'indications d'une manière encourageante de l'épidémiologie. Le processus cancérogène se fonde sur la capacité des cellules de proliférer anormalement, d'éluder l'apoptosis, d'induire l'angiogenèse et de se reproduire par métastases aux sites éloignés. Les études in vitro avec un certain nombre de différents composés régime-dérivés suggèrent qu'il y ait des molécules capables de moduler chacun de ces aspects de croissance de tumeur. Cependant, du côté négatif bon nombre d'entre eux ont la disponibilité biologique plutôt pauvre. Le défi est de découvrir leurs mécanismes multiples d'action afin de prévoir leur efficacité, pour apprendre comment les employer effectivement les remodeler en association, et dans certains cas pour améliorer le pouvoir ou la disponibilité biologique. Ces idées sont illustrées par les agents diététiques tels qu'indole-3-carbinol (I3C), gallate d'epigallocatechin (EGCG), curcumine et resveratrol, qui semblent avoir un certain nombre de différentes cibles moléculaires, empiétant sur plusieurs voies de signalisation. Finalement il peut être possible non seulement de supprimer des tumeurs et de prolonger la qualité de vie en administrant les molécules régime-dérivées appropriées, mais de raffiner également la définition d'un régime chemopreventive de cancer.

Recherche récente de Cancer de résultats. 2005;166:257-75

propriétés Anti-cancérogènes et anti-métastatiques d'indole-3-carbinol dans le cancer de la prostate.

Indole-3-carbinol (I3C), un présent composé comme glucobracissin dans les légumes crucifères a des activités anticancéreuses qui est en conformité avec certaines des preuves épidémiologiques qui suggèrent un bienfait de la consommation des légumes crucifères sur l'incidence et la progression de cancer. La cible précise d'indole-3-carbinol n'a pas été déterminée. Nous avons examiné l'effet d'I3C sur le cancer de la prostate dans un modèle R3327 bien défini utilisant des rats de Copenhague et la variété de cellule transplantable, tapis-LyLu. Cette variété de cellule dérivée d'une tumeur chez des rats de Copenhague est androgène indépendant et se reproduit par métastases aux ganglions de poumon et lymphatiques. Des tumeurs ont été induites chez des rats de Copenhague en injectant le tapis-LyLu par voie sous-cutanée et les animaux traités avec I3C qui a été administré en intrapéritonéale ou en intraveineuse, afin de réaliser l'exposition systémique maximale. C'était un départ à l'itinéraire chemopreventive traditionnel d'indole-3-carbinol où le composé a été incorporé dans le régime. Nos résultats indiquent qu'I3C a empêché l'incidence, la croissance et les métastases des cellules de tapis-LyLu et des deux i.p. et i.v. les injections d'I3C étaient également efficaces. L'analyse statistique (courbes de Kaplan-Meier) indique clairement un avantage tumeur-gratuit et global de survie en raison du traitement avec I3C. Ces études prouvent pour la première fois qu'I3C sous une forme injectible a l'activité de cancer d'anti-prostate.

Représentant d'Oncol. 2005 janv. ; 13(1) : 89-93

L'inhibition de la translocation nucléaire du facteur nucléaire \{kappa} B contribue à 3,3' - apoptosis causé par diindolylmethane en cellules de cancer du sein.

Indole-3-carbinol diététique (I3C), un composé naturel actuel dans les légumes du genre brassica, montrés les avantages cliniques et l'apoptosis causé en cellules de cancer du sein. Notre laboratoire et d'autres ont prouvé qu'I3C induit l'apoptosis en cellules de cancer du sein atténuées par inactivation d'Akt et de voie nucléaire du facteur-kappaB (N-F-kappaB). 3,3' - Diindolylmethane (FAIBLE), un produit de condensation in vivo acide-catalysé de commandant d'I3C, a également montré un certain avantage dans le cancer du sein. Cependant, le mécanisme moléculaire précis par lequel FAIBLE induit l'apoptosis en cellules de cancer du sein n'a pas été entièrement élucidé. Par conséquent, nous avons étudié si l'apoptosis causé par faible des cellules de cancer du sein pourrait également être atténué par inactivation d'Akt et de N-F-kappaB. Nous avons trouvé que FAIBLE induit des processus apoptotic dans les variétés de cellule (MCF10CA1a) malignes dérivées par MCF10A mais pas en cellules parentales nontumorigenic de MCF10A. OBSCURCISSEZ empêche spécifiquement l'activité de kinase d'Akt et abroge l'activation causée par le facteur de croissance épidermique d'Akt en cellules de cancer du sein, semblable à ceux observées pour I3C. Nous avons également trouvé que FAIBLE réduit la phosphorylation d'IkappaBalpha, un inhibiteur de N-F-kappaB. Notre étude confocal de microscopie a clairement montré qui de FAIBLES blocs la translocation de p65, une sous-unité de N-F-kappaB au noyau. Les études obligatoires d'analyse et de transfection d'ADN avec le cDNA de kinase d'IkappaB ont indiqué que l'overexpression de la kinase d'IkappaB négocie la phosphorylation d'IkappaBalpha, qui active N-F-kappaB, et cette activation a été complètement abrogée par FAIBLE traitement. Pris ensemble, ces résultats ont prouvé pour la première fois que l'inactivation d'Akt et d'activité N-F-kappaB joue également des rôles importants dans l'apoptosis causé par faible en cellules de cancer du sein, qui semble être plus approprié in vivo aux situations.

Recherche de Cancer. 1er janvier 2005 ; 65(1) : 364-71

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