Liquidation de ressort de prolongation de la durée de vie utile

Résumés

LE Magazine en juillet 2006
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Facteur-kappa nucléaire bêta (nNfkbB)

IKKbeta lie l'inflammation

et tumorigenesis dans un modèle de souris de cancer colite-associé.

Un lien entre l'inflammation et le cancer a été longtemps suspecté, mais sa nature moléculaire est demeurée mal définie. Un acteur clé dans l'inflammation est le facteur N-F-kappaB de transcription dont l'activité est déclenchée en réponse aux agents infectieux et aux cytokines proinflammatory par l'intermédiaire du complexe de la kinase d'IkappaB (IKK). Utilisant un modèle colite-associé de cancer, nous prouvons que bien que la suppression d'IKKbeta en cellules épithéliales intestinales ne diminue pas l'inflammation, elle mène à une diminution dramatique d'incidence de tumeur sans affecter la taille de la tumeur. Ceci est lié à l'apoptosis épithélial accru pendant la promotion de tumeur. La suppression d'IKKbeta en cellules myéloïdes, cependant, a comme conséquence une diminution significative dans la taille de la tumeur. Cette suppression diminue l'expression des cytokines proinflammatory qui peuvent servir de facteurs de croissance de tumeur, sans affecter l'apoptosis. Ainsi, l'inactivation spécifique de la voie d'IKK/NF-kappaB dans deux types différents de cellules peut atténuer la formation des tumeurs inflammation-associées. En plus de supprimer l'apoptosis dans les tumeurs avancées, IKKbeta peut lier l'inflammation au cancer.

Cellule. 6 août 2004 ; 118(3) : 285-96

Les espèces réactives de l'oxygène favorisent la mort causée par TNFalpha et l'activation soutenue de JNK en empêchant des phosphatases de kinase de CARTE.

TNFalpha est un cytokine pleiotropic qui induit la prolifération cellulaire ou la mort cellulaire. L'inhibition de l'activation N-F-kappaB augmente la susceptibilité à la mort causée par TNFalpha, concourante avec l'activation soutenue de JNK, un contribuant important à la réponse de la mort. L'activation soutenue de JNK en cellules N-F-kappaB-déficientes a été suggérée pour dépendre des espèces réactives de l'oxygène (ROS), mais comment l'activation de l'affect JNK de ROS était peu claire. Nous prouvons maintenant que le ROS causé par TNFalpha, dont l'accumulation est supprimée par la dismutase mitochondrique de superoxyde, l'oxydation de cause et l'inhibition des phosphatases de JNK-inactivation en convertissant leur cystéine catalytique en acide sulfenic. Ceci a comme conséquence l'activation soutenue de JNK, qui est exigée pour la libération du cytochrome c et le décolleté du caspase 3, aussi bien que la mort cellulaire nécrotique. Le traitement des cellules ou des animaux d'expérience avec un antioxydant empêche H (2) O (2) l'accumulation, oxydation de phosphatase de JNK, a soutenu l'activité de JNK, et les deux formes de mort cellulaire. Le traitement antioxydant empêche également l'insuffisante hépatique fulminante TNFalpha-négociée sans affecter la régénération de foie.

Cellule. 11 mars 2005 ; 120(5) : 649-61

N-F-kappaB : enchaînement de l'inflammation et de l'immunité contre le développement et la progression de cancer.

Il y a eu beaucoup d'effort de sonder récemment les relations long-reconnues entre les processus pathologiques de l'infection, l'inflammation et le cancer. Par exemple, les études épidémiologiques ont prouvé qu'approximativement 15% de morts de cancer sont associés à viral chronique ou aux infections bactériennes. Cet examen se concentre sur les mécanismes moléculaires qui relient l'infection, l'inflammation et le cancer, et il propose l'hypothèse que l'activation du facteur-kappaB nucléaire (N-F-kappaB) par (inhibiteur-de-N-F-kappaB kinase-bêta) - la voie dépendante classique et IKK-bêta est un médiateur crucial de croissance et de progression causées par l'inflammation de tumeur, aussi bien qu'un modulateur important de surveillance et de rejet de tumeur.

Nat Rev Immunol. 2005 Oct. ; 5(10) : 749-59

Les événements cardio-vasculaires se sont associés au rofecoxib dans un procès côlorectal de chemoprevention d'adénome.

FOND : L'inhibition sélective de cyclooxygenase-2 (COX-2) peut être associée à un plus grand risque d'événements thrombotic, mais seulement aux données à long terme limitées ont été disponible pour l'analyse. Nous rendons compte des résultats cardio-vasculaires liés à l'utilisation du rofecoxib sélectif de l'inhibiteur COX-2 dans un procès à long terme, multicentre, randomisé, contrôlé par le placebo, à double anonymat conçu pour déterminer l'effet de trois ans de traitement avec le rofecoxib sur le risque de polypes néo-plastiques récurrents des grandes entrailles dans les patients présentant une histoire des adénomes côlorectaux. MÉTHODES : Un total de 2.586 patients présentant une histoire des adénomes côlorectaux ont subi la randomisation : 1.287 ont été assignés pour recevoir 25 mg de journal de rofecoxib, et 1.299 pour recevoir le placebo. Tous les événements défavorables sérieux investigateur-rapportés qui ont représenté des événements cardio-vasculaires thrombotic potentiels ont été jugés d'une mode sans visibilité par un comité externe. RÉSULTATS : Un total de 46 patients dans le groupe de rofecoxib ont eu un événement thrombotic confirmé pendant 3.059 patient-années de suivi (1,50 événements par 100 patient-années), par rapport à 26 patients dans le groupe de placebo pendant 3.327 patient-années de suivi (0,78 événements par 100 patient-années) ; le risque relatif correspondant était 1,92 (intervalle de confiance de 95%, 1,19 à 3,11 ; P=0.008). Le risque relatif accru est devenu évident après 18 mois de traitement ; pendant les 18 premiers mois, les taux d'événement étaient semblables dans les deux groupes. Les résultats reflètent principalement un plus grand nombre d'infarctus du myocarde et d'événements cérébrovasculaires ischémiques dans le groupe de rofecoxib. Il y avait une séparation plus tôt (à approximativement cinq mois) entre les groupes dans l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive investigateur-rapportée nonadjudicated, l'oedème pulmonaire, ou l'échec cardiaque (rapport de risque pour la comparaison du groupe de rofecoxib avec le groupe de placebo, 4,61 ; intervalle de confiance de 95%, 1,50 à 18,83). La mortalité globale et cardio-vasculaire était semblable dans les deux groupes. CONCLUSIONS : Parmi des patients présentant une histoire des adénomes côlorectaux, l'utilisation du rofecoxib a été associée à un risque cardio-vasculaire accru.

N Angleterre J Med. 17 mars 2005 ; 352(11) : 1092-102

Règlement N-F-kappaB dans le système immunitaire.

La famille nucléaire du facteur-kappaB (N-F-kappaB) /REL des facteurs de transcription a un rôle central en coordonnant l'expression d'une grande variété de gènes qui commandent des immuno-réactions. Il y a eu activité scientifique intense dans le domaine N-F-kappaB dû à la participation de ces facteurs dans l'activation et le règlement des molécules principales qui sont associées aux maladies s'étendant de l'inflammation au cancer. Dans cet examen, nous nous concentrons sur notre compréhension actuelle du règlement N-F-kappaB et son rôle dans le système immunitaire et les maladies inflammatoires. Nous discutons également le rôle des protéines N-F-kappaB en tant que cibles thérapeutiques potentielles dans les applications cliniques.

Nat Rev Immunol. 2002 Oct. ; 2(10) : 725-34

Cancer gastrique provenant des cellules moelle-dérivées par os.

Des cancers épithéliaux sont censés pour provenir de la transformation des cellules souche de tissu. Cependant, désossez les cellules moelle-dérivées (BMDCs), qui sont fréquemment recrutés aux sites de la blessure et de l'inflammation de tissu, pourrait également représenter une source possible de malignité. Nous prouvons que bien que la blessure aiguë, l'inflammation aiguë, ou la perte pariétale passagère de cellules dans l'estomac ne mènent pas au recrutement de BMDC, l'infection chronique C57BL/6 des souris avec Helicobacter, un carcinogène connu, induit le repeuplement de l'estomac avec BMDCs. Plus tard, ces cellules progressent par le metaplasia et la dysplasie au cancer intraépithélial. Ces résultats suggèrent que les cancers épithéliaux puissent provenir des sources moelle-dérivées et avoir ainsi de larges implications pour le modèle multipas de la progression de cancer.

La Science. 26 novembre 2004 ; 306(5701) : 1568-71

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