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Résumés

LE Magazine en juin 2007
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La maladie cardiaque d'Alzheimer/

Effort et neuro--dégénérescence oxydants.

L'effort oxydant est une première réponse bien étudiée dans les maladies neurodegenerative chroniques, y compris la maladie d'Alzheimer, où la perte neuronale peut dépasser 90% dans la population neuronale vulnérable. L'effort oxydant affecte toutes les classes des macromolécules (sucre, lipides, protéines, et ADN), menant inévitablement au dysfonctionnement neuronal. Nous avons observé cette lysine (carboxyméthylique) de Nepsilon- (CML), le produit final avancé prédominant de glycation qui s'accumule in vivo, avec sa hexitol-lysine glycation-spécifique de précurseur, sommes augmentés dans des neurones des cas de la maladie d'Alzheimer, particulièrement ceux contenant la pathologie neurofibrillary intracellulaire. L'augmentation de la hexitol-lysine et du CML peut résulter de l'un ou l'autre de peroxydation de lipide ou de glycation avancé, tandis que la hexitol-lysine est seulement un produit de glycation, suggérant que deux processus oxydants distincts agissent de concert en neuropathology de la maladie. En outre, utilisant les neurones olfactifs comme modèle expérimental, nous avons observé une augmentation des produits de glycation dans des neurones dérivés des patients de maladie d'Alzheimer. Nos résultats soutiennent l'idée que les modifications aldéhyde-négociées, de concert avec des modifications oxyradical-négociées, sont des facteurs pathogènes tôt critiques dans la maladie d'Alzheimer.

Ann N Y Acad Sci. 2005 juin ; 1043:545-52

L'hypoxie facilite la pathogénie de maladie d'Alzheimer par l'expression du gène BACE1 de -réglementation.

Le mécanisme moléculaire étant à la base de la pathogénie de la majorité de cas de la maladie d'Alzheimer sporadique (ANNONCE) est inconnu. Une histoire de course s'est avérée pour être associée au développement de quelques caisses d'ANNONCE, particulièrement en présence des facteurs de risque vasculaires. La perfusion cérébrale réduite est un composant vasculaire commun parmi des facteurs de risque d'ANNONCE, et l'hypoxie est une conséquence directe de hypoperfusion. Précédemment nous avons prouvé que l'expression du gène BACE1 des enzymes 1 de décolleté de la protéine de précurseur de bêta-amyloïde de bêta-site (APP) (BACE1) est bien controlée aux niveaux transcriptional et de translation et que la maturation BACE1 accrue contribue à la pathogénie d'ANNONCE dans syndrome de Down. Ici nous avons identifié un élément hypoxie-sensible fonctionnel dans l'instigateur du gène BACE1. L'hypoxie -a réglé le bêta-secretase décolleté de l'APP et de l'amyloïde-bêta production de protéine (Abeta) en augmentant la transcription et l'expression du gène BACE1 in vitro et in vivo. Le traitement d'hypoxie a nettement augmenté le dépôt d'Abeta et la formation de plaques neuritic et a renforcé le déficit de mémoire chez les souris transgéniques suédoises du mutant APP. Pris ensemble, nos résultats démontrent clairement que l'hypoxie peut faciliter la pathogénie d'ANNONCE, et ils fournissent un mécanisme moléculaire liant des facteurs vasculaires à l'ANNONCE. Notre étude suggère que les interventions pour améliorer la perfusion cérébrale puissent bénéficier des patients d'ANNONCE.

Proc Acad national Sci Etats-Unis. 5 décembre 2006 ; 103(49) : 18727-32

Oxydants, antioxydants, et les maladies dégénératives du vieillissement.

Le métabolisme, comme d'autres aspects de la vie, implique des compromis. Les sous-produits d'oxydant du métabolisme normal endommagent le dommage important l'ADN, la protéine, et le lipide. Nous arguons du fait que ces dommages (le même que cela produit par rayonnement) sont un contribuant important au vieillissement et aux maladies dégénératives du vieillissement telles que le cancer, la maladie cardio-vasculaire, la baisse d'immunisé-système, le dysfonctionnement de cerveau, et les cataractes. Les défenses antioxydantes contre ces dommages incluent l'ascorbate, le tocophérol, et les carotenoïdes. Les fruits et légumes diététiques sont la source principale de l'ascorbate et des carotenoïdes et sont une source de tocophérol. La basse ingestion diététique des fruits et légumes double le risque de la plupart des types de cancer par rapport à la prise élevée et augmente également nettement le risque de maladie cardiaque et de cataractes. Puisque seulement 9% d'Américains mangent les cinq portions recommandées des fruits et légumes par jour, l'occasion pour améliorer la santé en améliorant le régime est grande.

Proc Acad national Sci Etats-Unis. 1er septembre 1993 ; 90(17) : 7915-22

La mesure de défense du l'alpha-tocophérol sur les lipides de matière blanche pendant l'hypoxie modérée chez les rats.

L'hypoxie et l'ischémie agissant sur le cerveau causent des changements du niveau des lipides et des stérols. Des rats de Famile 3.0-3.5-month-old ont été employés pour l'expérience. Ils ont été donnés l'alpha-tocophérol dans la dose de 11,43 mg/kg de poids corporel par sept jours, puis ont subi l'hypoxie (7% de l'oxygène dans le mélange de respiration) et le myelin a été isolé dans quatre après expérience : 4, 24 heures, 14 jours et 2 mois après expérience. On a isolé trois groupes de lipides qui sont les lipides, les galactolipids et les phospholipides neutres. Ils ont été quantitativement analysés avec spectrophotocolorimetry. Les résultats obtenus indiquent que l'administration de la vitamine E aux animaux ne cause pas des modifications importantes des niveaux de lipides de cerveau. Cependant, l'alpha-tocophérol administred avant les équilibres modérés d'hypoxie les concentrations du lisophosphatidylcholine et le phosphatidylinositide et les cérébrosides avec le niveau de contrôle 2 mois après expérience. La vitamine E change dans la concentration des lipides de neutre de myelin. Vitamine E administrée avant que l'hypoxie modérée expérimentale stabilise quelques lipides de membrane et pourrait être employée dans l'hypoxie de cerveau.

Veinule Neuropathol. 2005;43(2):103-8

L'effet protecteur du resveratrol contre la privation d'oxygène-glucose dans la tranche hippocampal organotypic cultive : Participation de voie de PI3-K.

Ici nous avons étudié l'effet neuroprotective du resveratrol dans un modèle in vitro de l'ischémie. Nous avons employé les cultures hippocampal organotypic exposées à la privation d'oxygène-glucose (OGD). Dans l'OGD-véhicule exposé cultive, environ 46% du hippocampe a été marqué avec pi, indiquant un pourcentage robuste de la mort cellulaire. Quand des cultures ont été traitées avec le resveratrol 10, le microM 25, et 50, la mort cellulaire a été réduite à 22, à 20, et à 13% respectivement. Pour élucider un mécanisme possible par lequel le resveratrol exerce son effet neuroprotective, nous avons étudié la voie de phosphoinositide3-kinase (PI3-k) utilisant LY294002 (microM 5) et mitogène-avons activé la protéine kinase (MAPK) utilisant PD98059 (microM 20). Le neuroprotection de resveratrol (microM 50) a été empêché par LY294002 mais n'était pas par PD98059. Immunoblotting a indiqué que le microM du resveratrol 50 a induit la phosphorylation/activation d'Akt et de kinase-1 signal-réglé extracellulaire et -2 (ERK1/2) et la phosphorylation/inactivation de synthase kinase-3beta (GSK-3beta) de glycogène. Nos résultats suggèrent que la voie de PI3-k/Akt soient impliquées dans l'effet neuroprotective du resveratrol.

Neurobiol DIS. 2006 Oct. ; 24(1) : 170-82. Epub 2006 24 juillet

Un régime enrichi avec de l'acide docosahexaenoïque de l'acide gras omega-3 réduit la charge amyloïde dans un modèle âgé de souris d'Alzheimer.

Les études épidémiologiques suggèrent que la plus grande prise de l'acide docosahexaenoïque polyinsaturé de l'acide gras omega-3 (n-3) (PUFA) (DHA) soit associée au risque réduit de maladie d'Alzheimer (ANNONCE). Les niveaux de DHA sont plus bas dans le sérum et les cerveaux des patients d'ANNONCE, qui pourraient résulter de la basse ingestion diététique et/ou de l'oxydation de PUFA. Puisque les effets de DHA sur la pathogénie d'Alzheimer, en particulier sur l'amyloidosis, sont inconnus, nous avions l'habitude le modèle transgénique de souris d'APPsw (Tg2576) pour évaluer l'impact de DHA diététique sur la protéine amyloïde de précurseur (APP) traitement et charge amyloïde. Des animaux âgés (17-19 mois) ont été placés dans un de trois groupes jusqu'à 22,5 mois d'âge : contrôle (0,09% DHA), bas-DHA (0%), ou haute-DHA (0,6%) bouffes. ELISA de bêta-amyloïde (Abeta) de l'extrait détergent-insoluble des homogénats corticaux a prouvé que les régimes DHA-enrichis ont réduit de manière significative Abeta total de >70% en comparaison avec régimes de bas-DHA ou de contrôle de bouffe. DHA diététique a également diminué les niveaux Abeta42 au-dessous de ceux vus avec la bouffe de contrôle. L'analyse d'image des sections de cerveau avec de l'anticorps contre Abeta (acides aminés 1-13) a indiqué que la charge globale de plaque a été sensiblement réduite de 40,3%, avec les plus grandes réductions (40-50%) dans le hippocampe et le cortex pariétal. DHA a modulé l'APP traitant en diminuant des produits d'alpha et de fragment du C-terminal bêta-APP et l'APP intégral. BACE1 (bêta-secretase activité de l'enzyme de APP-fendage de bêta-site), ApoE (l'apolipoprotein E), et expression du gène de transthyretin étaient inchangé avec le haut-DHA régime. Ensemble, ces résultats suggèrent que DHA diététique pourrait être protecteur contre la production de bêta-amyloïde, l'accumulation, et la toxicité en aval de potentiel.

J Neurosci. 23 mars 2005 ; 25(12) : 3032-40

Les actions du Ginkgo Biloba se sont rapportées à l'utilité potentielle pour le traitement des conditions impliquant l'hypoxie cérébrale.

L'hypoxie neuronale résulte d'un grand choix d'accidents cérébrovasculaires ou de changements anatomiques âge-associés « normaux ». Les conséquences varient des déficits doux dans la fonction neurologique au neuropathology massif. La thérapie pharmacotherapeutic actuelle n'est pas idéale. Deux approches apparent disparates à la recherche d'un meilleur traitement ou à la prévention-un impliquant la réévaluation des remèdes de fines herbes en tant que médecine « alternative » et les autres impliquant l'avantage de la diversité structurelle accrue dans des bibliothèques de HTS (criblage de haut-sortie) et comme la chimie combinatoire calibre-ont convergé dans se rallumer d'intérêt et une réévaluation des propriétés pharmacologiques des substances telles que l'extrait des feuilles du biloba Linne (forme de Ginkgo. SM d'adiantifolia de Salisburia.). Il y a des rapports des résultats positifs d'un nombre restreint de tests cliniques commandés (quoiqu'avec un nombre restreint de patients) suffisamment pour suggérer que le « Ginkgo » pourrait avoir l'avantage thérapeutique dans certaines situations ou le sous-ensemble de patients. Le mécanisme pharmacologique par lequel le Ginkgo pourrait pouvoir fournir l'effet observé n'est pas clair. Cependant, on le croit que le flavonoïde et les composants terpénoïdes du Ginkgo que l'extrait pourrait produire des effets thérapeutiques bénéfiques par des mécanismes agissant séparément ou de concert, tel que l'antagonisme de PAF (facteur de déclenchement de plaquette), antioxydant et des actions métaboliques, et des effets sur des neurotransmetteurs. Ces mécanismes sont passés en revue en cet article.

La vie Sci. 2000 11 août ; 67(12) : 1389-96