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Résumés

LE Magazine en novembre 2007
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Pregnenolone

Un nouveau mécanisme de plasticité neuronale synapse-spécifique.

Selon des concepts actuels, de la mémoire à long terme est basée sur les connexions synaptiques structurel-fonctionnelles de changements en particulier entre les neurones dans le cerveau (plasticité synapse-spécifique), qui dépendent des processus de la traduction et de la transcription. Les études sur des neurones dans l'aplysie de mollusque et le hippocampe mammifère ont adressé un mécanisme de la plasticité synapse-spécifique qui n'exige pas des processus génétiques moléculaires synapse-spécifiques. La stimulation d'une synapse a été montrée pour mener à l'activation des deuxièmes messagers intracellulaires dans la synapse aussi bien que « synaptique étiquetant » - la formation des mécanismes « identifiant » des produits de transcription. Dans le corps de neurone, les deuxièmes messagers induisent la synthèse des molécules d'ARN et de protéine qui sont largement distribuées dans des processus de neurone et qui sont insérées sélectivement seulement dans des synapses stimulation-étiquetées, évoquant les changements à long terme de leurs caractéristiques fonctionnelles et morphologiques. Les résultats de nos études sur le comportement défensif d'escargot commun commandent les neurones LPl1 et RPl1 suggèrent l'existence d'un autre mécanisme commandant la plasticité synapse-spécifique. Sur l'acquisition de la sensibilisation, un certain nombre de deuxièmes messagers et les gènes commandés par eux sont impliqués en soutenant la plasticité des entrées synaptiques définies de ces neurones dans les escargots. Les processus de l'induction de la facilitation à long terme dans les entrées sensorielles des neurones des chimiorécepteurs sur la tête ont été montrés pour impliquer le camp et les facteurs camp-dépendants de transcription du gène tôt immédiat C/EBP (protéine obligatoire de CAAT/enhancer), tandis que les mécanismes commandant l'autre entrée sensorielle des neurones LPl1 et des mécanorécepteurs de RPl1-from sur la protéine kinase de tête-impliquer C et la transcription C-dépendante de protéine kinase factorisent SRF (facteur de réponse de sérum). Le gène tôt immédiat zif268 est impliqué en commandant les entrées des les deux chemo-et des mécanorécepteurs sur la tête. Ces résultats sont considérés comme le soutien expérimental de l'hypothèse que les mécanismes moléculaires de la plasticité synapse-spécifique pendant l'étude peuvent former sur la base d'une « projection » neurochimique sélective des connexions synaptiques sur les gènes définis dans le neurone.

Neurosci Behav Physiol. 2007 juillet ; 37(6) : 559-70


Le sulfate de Pregnenolone augmente des processus de mémoire de courrier-formation une fois injecté dans les doses très basses dans des structures de système limbic : l'amygdala est de loin le plus sensible.

L'administration de courrier-formation, stereotactically guidé, intraparenchymal immédiate du sulfate de pregnenolone (picoseconde) dans l'amygdala, le septum, les corps mamillaires, ou le noyau caudate et de la picoseconde, du sulfate de dehydroepiandrosterone, et du corticosterone dans le hippocampe a été effectuée dans les souris qui avaient été faiblement formées dans un paradigme actif de manière d'éviter de pied-choc. L'injection d'Intrahippocampal de la picoseconde a eu comme conséquence l'amélioration de mémoire (JE) à une dose inférieure qu'a été trouvé avec du sulfate et le corticosterone de dehydroepiandrosterone. Intraamygdally a administré la picoseconde était approximativement 10(4) des périodes plus efficaces sur une base molaire en me produisant que quand la picoseconde a été injectée dans le hippocampe et approximativement 10(5) chronomètre plus efficace que quand injecté dans le septum ou les corps mamillaires. JE ne s'est pas produit sur l'injection de la picoseconde dans le noyau caudate sur la gamme des doses examinées dans les autres structures de cerveau. La constatation que moins de 150 molécules de picoseconde ont augmenté de manière significative des processus de mémoire de courrier-formation une fois injectées dans l'amygdala établit la picoseconde comme le renforceur de mémoire le plus efficace pourtant rapporté et l'amygdala comme région de cerveau la plus sensible pour MOI par n'importe quelle substance pourtant examiné.

Proc Acad national Sci Etats-Unis. 3 novembre 1995 ; 92(23) : 10806-10


Sulfate de Pregnenolone : un modulateur allostérique positif au récepteur de N-méthylique-D-aspartate.

Le récepteur de la N-méthylique-D-aspartate (NMDA) est censé pour jouer un rôle important dans l'étude et dans des dommages neuronaux excitotoxic liés à la course et à l'épilepsie. Le sulfate de Pregnenolone, un neurosteroid, augmente spécifiquement les courants NMDA-à déchenchements périodiques dans des neurones de moelle épinière, tout en empêchant des récepteurs pour la glycine inhibitrice d'acides aminés et l'acide gamma-aminobutyrique, aussi bien que des récepteurs de glutamate de non-NMDA. Cette observation est compatible à l'hypothèse que des neurosteroids tels que le sulfate de pregnenolone sont impliqués en réglant l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition dans le système nerveux central.

Mol Pharmacol. 1991 sept ; 40(3) : 333-6

Le sulfate de pregnenolone de Neurosteroid augmente la transmission synaptique glutamatergic en facilitant les courants présynaptiques de calcium au calice de tenu des rats non mûrs.

Le sulfate de Pregnenolone (PREGS) est un neurosteroid endogène largement libéré des neurones dans le cerveau, et est pensé pour jouer un rôle de mémoire-amélioration. Aux synapses excitatoires PREGS facilite la libération d'émetteur, mais le mécanisme sous-jacent n'est pas connu. Nous avons abordé cette question au calice de tenu dans des tranches de tronc cérébral de rat, où les enregistrements directs d'entier-cellule des terminaux géants de nerf sont faisables. PREGS a renforcé les courants postsynaptic excitatoires nerf-évoqués (EPSCs) sans affecter l'amplitude d'EPSCs miniature, suggérant que son site d'action soit présynaptique. Dans des enregistrements d'entier-cellule des terminaux calyceal de nerf, PREGS a facilité des courants de Ca2+, en accélérant leur cinétique et décalage d'activation la tension de moitié-activation vers des potentiels négatifs. PREGS n'a exercé aucun effet sur les courants présynaptiques de K+, la conductibilité de repos ou les formes d'onde de potentiel d'action. Dans les enregistrements pre-- et postsynaptic simultanés, PREGS n'a pas changé les relations entre l'afflux présynaptique de Ca2+ et l'EPSCs, suggérant que des machines exocytotic en aval de l'afflux de Ca2+ ne soient pas impliquées dans son effet. PREGS a facilité des courants de Ba2+ enregistrés des terminaux de nerf et également des cellules de HEK 293 exprimées avec les canaux de recombinaison de n ou de P/Q-type Ca2+, suggérant que la facilitation causée par PREGS des canaux tension-à déchenchements périodiques de Ca2+ (VGCCs) ne soit ni détail dépendant ni de type VGCC de Ca2+. La facilitation causée par PREGS de VGCC a été bloquée par l'extracteur de PREGS (2-hydroxypropyl) - bêta-cyclodextrine appliquée de l'extérieur, mais pas de l'intérieur, des terminaux de nerf. Nous concluons que PREGS facilite VGCCs dans des terminaux présynaptiques par l'action de l'extérieur, augmentant de ce fait la libération d'émetteur. Nous proposons que PREGS puisse directement moduler VGCCs agissant sur leur domaine extracellulaire.

EUR J Neurosci. 2006 Oct. ; 24(7) : 1955-66



Le sulfate de Pregnenolone augmente la potentialisation à long terme dans CA1 dans des tranches de hippocampe de rat par la modulation des récepteurs de N-méthylique-D-aspartate.

Parmi les différents stéroïdes trouvés dans le cerveau, sulfate de pregnenolone (3beta-hydroxy-5-pregnen-20-one-3-sulfate ; PREGS) est connu pour augmenter la mémoire hippocampal-associée. La présente étude utilise les tranches hippocampal de rat pour étudier la capacité de PREGS de moduler la potentialisation à long terme (LTP), un phénomène considéré comme modèle de plasticité synaptique lié aux processus de mémoire. De LTP (3 x 100 sec Hz/1 à moins de minute 2), essentiellement impliquée transmission glutamatergic, pour laquelle les différents événements synaptiques pourraient être pharmacologiquement dissociés. Nous prouvons que PREGS augmente LTP dans des neurones CA1 pyramidaux aux concentrations nanomolar et montre une courbe en forme de cloche de concentration-réponse. L'effet maximal de PREGS des phases d'induction et d'entretien de LTP est observé à 300 nanomètre et a besoin de la minute 10 de superfusion. Bien que PREGS ne change pas la N-méthylique-D-aspartate (NMDA) le composant des potentiels de champ (fEPSPs) a isolé en présence 10 du microM 6 cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX) dans le fluide céphalo-rachidien artificiel de Mg2+-free, PREGS augmente la réponse induite par application de NMDA (sec 50 microM, 20). PREGS ne modifie pas le composant acide d'alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) des fEPSPs d'isolement en présence 100 de l'acide du microM DL-2-amino-7-phosphopentanoic (DL-AP5) ou sa potentialisation induite par une stimulation tétanique simple et la réponse induite par application d'AMPA (sec 10 microM, 10). En outre, PREGS n'affecte pas l'inhibition récurrente des fEPSPs atténués par le type acide gamma-aminobutyrique A récepteur (de GABA (A)). En conclusion, cette étude montre la capacité de PREGS d'augmenter LTP dans CA1 en accentuant l'activité des récepteurs de NMDA. Cette modulation de LTP pourrait négocier l'amélioration causée par le stéroïde de la mémoire.

Recherche de J Neurosci. 1er décembre 2004 ; 78(5) : 691-701

 

Le sulfate stéroïde de pregnenolone augmente la potentialisation à long terme NMDA-récepteur-indépendante aux synapses CA1 hippocampal : rôle pour les canaux et les sigma-récepteurs de type l de calcium.

L'effort grave élève le plasma et les niveaux de CNS des stéroïdes neuroactifs endogènes qui peuvent contribuer à l'influence de l'effort sur la formation de mémoire. Parmi les stéroïdes neuroactifs, le sulfate de pregnenolone (PREGS), semble-t-il, renforce des souvenirs et est facilement disponible comme supplément de mémoire-amélioration. Les actions de PREGS sur la mémoire peuvent refléter sa capacité de produire des changements des circuits neuronaux liés à la mémoire, tels que la potentialisation à long terme (LTP) de la transmission excitatoire dans le hippocampe. Ici, nous rapportons une voie précédemment non découverte par laquelle l'exposition de PREGS favorise LTP activité-dépendant des potentiels postsynaptic excitatoires de champ aux synapses CA1 dans les tranches hippocampal. Ainsi, l'application de PREGS, mais pas le conjugué phosphaté du stéroïde, facilite sélectivement l'induction d'un LTP lent-en développement en réponse (100 hertz) à la stimulation afférente à haute fréquence, qui n'est pas induite faute de stéroïde. Le LTP lent-en développement dépend indépendant de la fonction de NMDA-récepteur (c.-à-d., dAP5 peu sensible) mais des canaux tension-à déchenchements périodiques de type l fonctionnels de calcium (VGCC) et des sigma-récepteurs. En revanche, PREGS à la concentration la plus élevée examinée produit une dépression dans LTP NMDA-récepteur-dépendant, qui est évident quand la fonction de sigma-récepteur est compromise par la présence d'un antagoniste de sigma-récepteur. Nous avons constaté qu'aux heures tôt pendant la phase d'induction de LTP VGCC-dépendant de type l, PREGS par l'intermédiaire des sigma-récepteurs augmente transitoirement la fonction présynaptique. Aussi bien, pendant la phase d'entretien de LTP VGCC-dépendant de type l, PREGS favorise un accroissement plus ultérieur de fonction présynaptique en aval de l'induction de LTP, comme démontré par une diminution de la facilitation d'appareiller-impulsion. L'identification des actions de réglementation complexes de PREGS sur LTP, impliquant des sigma-récepteurs, VGCCs de type l, NMDA-récepteurs, et circuits inhibiteurs facilitera la future recherche essaye destiné à comprendre les mécanismes précis par lesquels ce stéroïde effort-associé peut engager les voies multiples de LTP-signalisation qui changent la transmission synaptique aux synapses liées à la mémoire.

Hippocampe. 2007;17(5):349-69

 

Rôle de pregnenolone, de dehydroepiandrosterone et de leurs esters de sulfate sur apprendre et mémoire dans le vieillissement cognitif.

Le vieillissement est un processus général de la baisse fonctionnelle qui implique en particulier une baisse des capacités cognitives. Cependant, la sévérité de cette baisse diffère d'une sujet à l'un autre et des différences interindividuelles ont été rapportées chez l'homme et des animaux. Ces différences sont de grand intérêt particulièrement en ce qui concerne l'enquête sur les facteurs neurobiological impliqués dans le vieillissement cognitif. Les études pharmacologiques intensives suggèrent que des neurosteroids, qui sont des stéroïdes synthétisés dans le cerveau d'une façon indépendante des sources stéroïdes périphériques, pourraient être impliqués dans des procédés d'étude et de mémoire. Cet examen récapitule des données chez les animaux et les humains en faveur d'un rôle des neurosteroids dans le vieillissement cognitif. Les études chez les animaux ont démontré que le pregnenolone de neurosteroids (PREG) et le dehydroepiandrosterone (DHEA), comme dérivés de sulfate (PREGS et DHEAS, respectivement), les propriétés de mémoire-amélioration d'affichage dans les rongeurs âgés. D'ailleurs, on lui a récemment montré que la représentation de mémoire a été corrélée avec des niveaux de PREGS dans le hippocampe de 24 mois-vieux rats. L'humain étudie, cependant, ont rapporté des résultats contradictoires. D'abord, l'amélioration de l'étude et le dysfonctionnement de mémoire ont été trouvés après administration de DHEA aux personnes avec les niveaux bas de DHEAS, mais d'autres études n'ont pas détecté des effets cognitifs significatifs après administration de DHEA. En second lieu, des dysfonctionnements cognitifs ont été associés aux niveaux bas de DHEAS, aux niveaux élevés de DHEAS, ou aux niveaux élevés de DHEA ; tandis que dans d'autres études, aucune relations n'a été trouvée. En tant que futures perspectives de recherches, nous proposons l'utilisation de nouvelles méthodes de quantification des neurosteroids comme outil utile pour comprendre leur rôle respectif en améliorant des affaiblissements d'étude et de mémoire liés au vieillissement normal et/ou au vieillissement pathologique, tel que la maladie d'Alzheimer.

Brain Res Brain Res Rev. 2001 nov. ; 37 (1-3) : 301-12

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