Vente superbe d'analyse de sang de prolongation de la durée de vie utile

Résumés

LE Magazine en avril 2008
Résumés

Benfotiamine

Inhibiteurs de formation avancée de produit final de glycation et de dysfonctionnement neurovascular en diabète expérimental.

Des produits finaux avancés de glycation et de lipoxidation (âges/Alès) ont été impliqués dans la pathogénie des complications microvasculaires principales des diabètes : nephropathie, neuropathie, et retinopathy. Cet article passe en revue les preuves concernant le nerf périphérique et son approvisionnement vasculaire. La plupart des investigations faites pour évaluer le rôle des âges/Alès chez les modèles animaux de la neuropathie diabétique ont employé l'aminoguanidine comme inhibiteur prototypique. Les expériences de mesure préventive ou d'intervention ont montré des avantages de traitement pour la vitesse de conduction de moteur et de nerf sensoriel, la neurotransmission nitrergic autonome, la morphométrie de nerf, et le flux sanguin de nerf. Ce dernier dépend des améliorations de la vasodilation dépendant de l'endothélium oxyde-négociée nitrique et est responsable des améliorations de vitesse de conduction. Une interprétation mécaniste de l'action des aminoguanidine en termes d'inhibition d'AGE/ALE est rendue problématique par le manque relatif de spécificité. Cependant, d'autres composés indépendants, tels que la pyridoxamine et les analogues de pyridoxamine, ont été récemment montrés pour avoir des bienfaits semblables à l'aminoguanidine, aussi bien que pour améliorer des mesures liées à la douleur de hyperalgesia thermique et d'allodynia tactile. Ces données soulignent également l'importance de la formation d'AGE/ALE ion-catalysée par métal redox. Une autre approche est de diminuer la disponibilité de substrat en réduisant les niveaux élevés du hexose et les phosphates de triose ont trouvé en diabète. Benfotiamine est un activateur de transketolase qui dirige ces substrats vers la voie de phosphate de pentose, de ce fait réduisant des âges de tissu. Un éventail semblable des améliorations dans le nerf et la fonction vasculaire ont été notés en employant le benfotiamine dans les rats diabétiques. Prises ensemble, les données fournissent le soutien important pour un rôle important pour des âges/Alès en étiologie de la neuropathie diabétique.

Ann N Y Acad Sci. 2005 juin ; 1043:784-92

Neuropathie périphérique : mécanismes pathogènes et thérapies alternatives.

La neuropathie périphérique (PN), liée au diabète, chimiothérapie neurotoxic, drogues du virus d'immunodéficience humaine (HIV) /antiretroviral, alcoolisme, insuffisances nutritives, toxicité de métaux lourds, et d'autres étiologies, a comme conséquence la morbidité significative. Les médicaments anti-douleur conventionnels masquent principalement des symptômes et ont des effets secondaires et des profils significatifs de dépendance. Cependant, un corps de élargissement de recherche indique que la médecine parallèle peut offrir l'avantage significatif à cette population des patients. l'acide Alpha-lipoïque, l'acétyle-L-carnitine, le benfotiamine, le methylcobalamin, et la capsaïcine actuelle sont parmi les autres options les plus bien recherchées pour le traitement du PN. D'autre élément nutritif potentiel ou thérapies botaniques incluent la vitamine E, le glutathion, le folate, la pyridoxine, la biotine, le myo-inositol, l'omega-3 et -6 acides gras, L-arginines, L-glutamines, taurines, N-acétylcystéines, zinc, magnésiums, chromes, et moûts de St John. Dans le royaume de la médecine physique, l'acuponcture, la thérapie magnétique, et le yoga se sont avérés pour fournir l'indemnité. Les nouvelles thérapies conventionnelles tranchantes, y compris des peptides de double-action, peuvent également tenir la promesse.

Altern Med Rev. 2006 décembre ; 11(4) : 294-329

Produits finaux avancés de glycation : quelle est leur pertinence avec des complications diabétiques ?

Glycation est une cause importante des dommages spontanés aux protéines dans les systèmes physiologiques. Ceci est aggravé en diabète par suite de l'augmentation du glucose et d'autres dérivés de saccharides dans le plasma et aux sites des complications vasculaires. Des dommages de protéine par la formation des additifs tôt de glycation sont limités à la chaîne latérale de lysine et les groupes aminés de N-terminal tandis que le stade avancé détermine l'adduction, ont avancé des produits finaux de glycation (âges), modifient des ces et des résidus également d'arginine et de cystéine. Le dysfonctionnement métabolique en cellules vasculaires mène à la plus grande formation de methylglyoxal qui s'ajoute d'une façon disproportionnée aux dommages de glycation dans l'hyperglycémie. les protéines Âge-modifiées subissent la protéolyse cellulaire menant à la formation et à l'excrétion urinaire des additifs gratuits de glycation. Les âges peuvent renforcer le développement des complications diabétiques par l'activation des réponses de cellules par les protéines Âge-modifiées agissant l'un sur l'autre avec les récepteurs spécifiques de surface de cellules, l'activation des réponses de cellules par les additifs gratuits d'ÂGE, l'affaiblissement de la protéine-protéine et des interactions d'enzyme/substrate par formation de résidu d'ÂGE, et la résistance croissante à la protéolyse des protéines extracellulaires de matrice. La formation des âges est supprimée par le contrôle glycémique intensif, et peut à l'avenir être supprimée par la supplémentation de thiamine et de pyridoxamine, et plusieurs autres agents pharmacologiques. L'expression croissante des enzymes de la défense enzymatique contre le glycation fournit un roman et une future stratégie thérapeutique potentiellement efficace pour supprimer le glycation de protéine.

Diabète Obes Metab. 2007 mai ; 9(3) : 233-45

Rôle des produits finaux avancés de glycation dans l'hypertension et l'athérosclérose : implications thérapeutiques.

Les maladies vasculaires, l'hypertension et l'athérosclérose, millions d'affect des personnes dans le monde entier, et expliquent un grand nombre de décès globalement. Une meilleure compréhension du mécanisme de ces conditions mènera à des thérapies plus spécifiques et plus efficaces. L'hypertension et l'athérosclérose chacun des deux sont caractérisées par résistance à l'insuline, et nous proposons que ceci joue un rôle important en leur étiologie. La cause de la résistance à l'insuline n'est pas connue, mais peut être un résultat d'une combinaison des facteurs génétiques et de mode de vie. Dans la résistance à l'insuline, les changements du métabolisme de glucose et de lipides mènent à la production des aldéhydes excédentaires comprenant le glyoxal et methylglyoxal. Ces aldéhydes réagissent non-enzymatically avec les groupes aminés et sulfhydryliques gratuits d'acides aminés des protéines aux conjugués stables de forme appelés les produits finaux avancés de glycation (âges). Les âges agissent directement, aussi bien que par l'intermédiaire des récepteurs de changer la fonction de beaucoup d'intra- et extracellulaires protéines comprenant les enzymes antioxydantes et métaboliques, les canaux de calcium, les lipoprotéines, et les protéines transcriptional et structurelles. Ceci a comme conséquence le dysfonctionnement endothélial, l'inflammation et l'effort oxydant. Tous ces changements sont

caractéristique d'hypertension et d'athérosclérose. Les études des animaux humaines et ont démontré que des âges accrus sont également associés dans ces conditions. Un rôle pathologique pour des âges est justifié par des études prouvant que les thérapies qui atténuent la résistance à l'insuline et/ou les âges inférieurs, sont efficaces dans l'effort oxydant décroissant, abaissant la tension artérielle, et atténuant les changements vasculaires athérosclérotiques. Ces interventions incluent les antioxydants lipoïques, les briseurs d'ÂGE ou les récepteurs solubles des âges, et agents aldéhyde-contraignants acides et autres comme la cystéine. De telles thérapies peuvent offrir des moyens spécifiques alternatifs de traiter l'hypertension et l'athérosclérose. Une thérapie d'adjonction peut être de mettre en application des changements de mode de vie tels que la réduction de poids, l'exercice physique régulier, l'arrêt de tabagisme, et l'ingestion diététique croissante des fruits et légumes qui diminuent également la résistance à l'insuline aussi bien que l'effort oxydant.

Biochimie Biophys de cellules. 2007;49(1):48-63

Neuropathie diabétique : nouvelles stratégies pour le traitement.

Des possibilités thérapeutiques actuelles peuvent être divisées en deux groupes : la thérapie pathogenetically orientée et symptomatique. Un du composant le plus important du traitement basé sur étiologie est la stabilisation du contrôle glycémique. Basé sur le benfotiamine d'efficacité et de données de sécurité et l'acide alpha-lipoïque devrait être considéré en tant que premiers choix parmi des traitements pathogenetically orientés de la neuropathie diabétique. Des données prometteuses ont été éditées au sujet du ranirestat d'inhibiteur de réductase d'aldose. L'effet symptomatique des drogues antiépileptiques en neuropathie douloureuse diabétique (DPN) est provenu de plusieurs propriétés pharmacologiques possibles. Pregabalin et gabapentin ont l'efficacité la plus élevée et la plus basse fréquence des événements défavorables parmi ces drogues. Antidépresseur intensivement utilisés également pour le traitement symptomatique dans DPN. Pendant les dernières années plusieurs études ont été éditées au sujet du bienfait du duloxetine. La thérapie le plus susceptible de combinaison sera fréquemment appliquée à l'avenir pour le traitement de DPN, le choix optimal pourrait être de combiner traitement pathogenetically orienté et symptomatique.

Diabète Obes Metab. 2008 fév. ; 10(2) : 99-108

Base cellulaire et moléculaire de blessure guérissant en diabète.

Les ulcères diabétiques de pied (DFUs), une principale cause des amputations, affectent 15% de personnes avec du diabète. Une série de mécanismes multiples, y compris la cellule et la réponse diminuées de facteur de croissance, mène au flux sanguin périphérique diminué et à l'angiogenèse locale diminuée, qui peuvent contribuer au manque de guérison chez les personnes avec DFUs. Dans cette question du JCI, Gallagher et collègues démontrent que chez les souris diabétiques, l'hyperoxie augmente la mobilisation de circuler les cellules endothéliales d'ancêtre (EPCs) de la moelle à la circulation périphérique (voyez le début relatif d'article à la page 1249). L'injection locale du chemokine factor-1alpha cellule-dérivé stromal recrute alors ces EPCs au site cutané de blessure, ayant pour résultat la guérison accélérée de blessure. Ainsi, Gallagher et autres ont identifié les cibles potentielles nouvelles pour l'intervention thérapeutique dans la blessure diabétique guérissant.

J Clin investissent. 2007 mai ; 117(5) : 1219-22

La RAGE soluble bloque la prise du récepteur CD36-mediated d'extracteur de la lipoprotéine à basse densité hypochlorite-modifiée.

L'engagement du récepteur pour les produits finaux avancés de glycation (RAGE) par ses ligands de transduction de signal évoque l'infiltration de cellules et l'activation inflammatoires du mur de navire. Cependant, la RAGE soluble (sRAGE), la forme tronquée enjambant le domaine obligatoire extracellulaire de la RAGE, a les propriétés anti-inflammatoires efficaces en agissant en tant que leurre pour des ligands de RAGE. Nous prouvons maintenant que le sRAGE lie avec l'affinité élevée à la lipoprotéine à basse densité atherogenic (LDL) modifiée par l'acide hypochloreux (HOCl), l'oxydant principal produit par le système de myeloperoxidase-H2O2-chloride des phagocytes activés pendant l'inflammation. Nous démontrons plus loin que le sRAGE peut être coprécipité avec HOCl-LDL de sérum pointu. Pour déterminer l'importance fonctionnelle du sRAGE liant à HOCl-LDL, des études d'association de cellules avec des macrophages ont été réalisées. le sRAGE a effectivement empêché la prise cellulaire de HOCl-LDL et d'accumulation suivante de lipide. Utilisant les cellules chinoises d'ovaire de hamster overexpressing le récepteur CD36 ou SR-BI d'extracteur de la classe B, deux récepteurs préférentiels d'extracteur pour HOCl-LDL, nous démontrons que le sRAGE interfère seulement la prise de CD36-mediated de HOCl-LDL. Les résultats actuels indiquent que le sRAGE agit en tant qu'évier pour HOCl-LDL, qui est abondamment présent dans les lésions athérosclérotiques humaines. Nous proposons que le sRAGE représente un antagoniste physiologique qui interfère l'accumulation de cholestérol et la formation récepteur-négociées par extracteur de cellules de mousse des macrophages.

Oct. de FASEB J. 2007 ; 21(12) : 3075-82

Le niveau de sérum des produits finaux avancés de glycation (âges) est une cause déterminante indépendante de l'activateur plasminogen inhibitor-1 (PAI-1) dans la population globale nondiabetic.

Le glucose peut réagir nonenzymatically avec des groupes aminés des protéines aux dérivés sénescents de macroprotein de forme nommés les produits finaux avancés de glycation (âges). Récemment, des âges ont été montrés pour jouer un rôle important dans l'athérosclérose même dans les sujets nondiabetic. Cependant, le mécanisme moléculaire étant à la base de ceci n'est pas entièrement compris. Nous avons maintenant étudié si le niveau d'ÂGE de sérum était une cause déterminante indépendante de l'activateur plasminogen inhibitor-1 (PAI-1), un inhibiteur physiologique important de fibrinolyse, dans la population globale nondiabetic. Cent quatre-vingt-six sujets japonais nondiabetic ont subi une histoire complète et un examen physique, détermination des chimies du sang, PAI-1, et les âges. Uni- et les analyses multivariées étaient appliquées pour les causes déterminantes des niveaux PAI-1. Les niveaux PAI-1 moyens étaient 29.7+/-23.8 ng/ml dans les mâles et 21.8+/-17.1 ng/ml dans les femelles, respectivement. L'analyse de régression univariable a prouvé que les niveaux PAI-1 ont été associés à l'âge (inversement, p=0.003), au mâle (p=0.003), à l'indice de masse corporelle (BMI) (p<0.001), au HDL-cholestérol (inversement, p<0.001), aux triglycérides (p<0.001), au glucose de jeûne de plasma (p<0.001), à l'insuline (p<0.001), aux acides uriques (p<0.001), aux âges (p=0.037), et à la prise d'alcool (p<0.001). En employant des analyses de régression multiple, BMI (p<0.001), mâle (p=0.003), glucose de jeûne de plasma (p=0.005), âge (inversement, p=0.017), et âges (p=0.034) sont restés significatifs. La présente étude est la première démonstration que le niveau d'ÂGE de sérum était l'une des causes déterminantes indépendantes de PAI-1 dans la population globale nondiabetic. L'anomalie thrombogenic Âge-associée peut être impliquée dans l'atherogenesis dans les sujets nondiabetic.

Recherche de Horm Metab. 2007 nov. ; 39(11) : 845-8

Valeur clinique et pronostique des produits finaux avancés de glycation dans l'arrêt du coeur chronique.

OBJECTIFS : On a proposé des produits finaux avancés de glycation (âges) comme facteur nouveau impliqué dans le développement et la progression de l'arrêt du coeur chronique (CHF). Nous avons visé à déterminer si des niveaux de plasma de la lysine (carboxyméthylique) de N (epsilon) - (CML) et du N (epsilon) - la lysine (de carboxyethyl) (cel), deux âges bien connus, sommes liés à la sévérité et au pronostic du CHF. MÉTHODES ET RÉSULTATS : Un total de patients de 102 CHF, âgés 58 +/- 12 ans, avec une fraction ventriculaire gauche moyenne d'éjection de 28 +/- de 9% ont été suivis pendant 1,7 (1.2-1.9) année. La classe de NYHA et la NT-pro-BNP fonctionnelles ont été employées en tant qu'évaluations de la sévérité du CHF. CML et cel ont été déterminés par LC-MS/MS. Des niveaux de CML ont été associés à la classe fonctionnelle de NYHA (P < 0,001) et aux niveaux NT-pro-BNP (P < 0,001). L'analyse de survie pour le point final combiné de la mort, de la transplantation de coeur, de l'événement cardio-vasculaire ischémique, et de l'hospitalisation pour l'arrêt du coeur a indiqué que les niveaux de CML ont prévu des résultats, même après l'ajustement pour l'âge, le genre, l'étiologie du CHF, les modificateurs identifiés de risque, et plusieurs facteurs prédictifs connus des résultats dans le CHF. La valeur prévisionnelle de CML s'est abaissée après correction pour la fonction rénale. Le cel n'a pas été associé à la sévérité ou au pronostic du CHF. CONCLUSION : Des âges de plasma, en particulier niveaux de CML, sont liés à la sévérité et au pronostic du CHF. Le fait que la relation entre CML et pronostic s'est abaissée après que la correction pour la fonction rénale se permette de suggérer que l'accumulation d'ÂGE en insuffisance rénale explique une partie de la valeur pronostique de la fonction rénale dans le CHF. Cependant, l'enquête postérieure est justifiée pour exclure la possibilité que CML est juste un marqueur innocent de fonction rénale.

Coeur J. d'EUR 2007 décembre ; 28(23) : 2879-85

Augmentation rapide d'espérance de vie humaine : sera-t-il bientôt limité par le vieillissement de l'élastine ?

L'ajournement des maladies relatives à l'âge les plus fréquentes a stimulé des spéculations de la possibilité de « mort de la vieillesse ». La baisse sélective du fonction-vieillissement physiologique individuel pièce de rechange-partie-indique dedans cependant la limitation potentielle de la durée de vie par la baisse rapide de certains des paramètres essentiels. Nous avons exploré une possibilité d'une telle limitation de durée de vie maximale par le changement relatif à l'âge d'élastine, consistant en CA-accumulation, dépôt de lipide et dégradation élastolytique. L'évaluation quantitative de ces processus suggère une limite supérieure approximative pour les propriétés élastiques du système cardiorespiratoire d'environ 100-120 ans, au moins, dans la mesure où l'élastine est impliquée. Ce processus, changements relatifs à l'âge de fibres élastiques, est cependant pas le seul limitant la valeur fonctionnelle du système cardio-vasculaire. La réticulation des fibres de collagène par les produits finaux avancés de glycation contribue certainement également au rigidification âge-dépendant du système cardio-vasculaire. Par conséquent la réponse à la question initiale, peut des changements âge-dépendants d'une macromolécule simple de matrice limiter de telles fonctions essentielles que le cardiorespiratoire système-est un oui prudent, avec cependant l'avertissement qui autre, mécanismes indépendants, tels que la réaction maillard, peut également interférer et limiter plus loin la valeur fonctionnelle de telles fonctions physiologiques essentielles.

Biogerontology. 4 janvier 2008

Le pyrophosphate et la pyridoxamine de thiamine empêchent la formation des produits finaux avancés antigéniques de glycation : comparaison avec l'aminoguanidine.

Le glycation non-enzymatique des protéines par le glucose menant à la formation des produits finaux avancés toxiques et immunogènes de glycation (âges) peut être un contribuant important aux manifestations pathologiques des diabètes, du vieillissement, et, probablement, des maladies neurodegenerative telles qu'Alzheimer. Nous avons examiné l'inhibition in vitro de la formation antigénique d'ÂGE sur l'albumine de sérum de boeuf, la ribonucléase A, et l'hémoglobine humaine par les divers dérivés B1 et B6 de vitamine. Parmi les inhibiteurs, la formation efficace inhibée d'ÂGE de pyrophosphate de pyridoxamine et de thiamine et étaient plus efficace que l'aminoguanidine, suggérant que ces deux composés puissent avoir le potentiel thérapeutique nouveau en empêchant des complications vasculaires de diabète. Une conclusion inattendue était que l'aminoguanidine a empêché les étapes cinétiques tardives du glycation beaucoup plus faiblement que la phase tôt.

Recherche Commun de biochimie Biophys. 7 mars 1996 ; 220(1) : 113-9

Études cinétiques in vitro de la formation des produits finaux avancés antigéniques de glycation (âges). Inhibition nouvelle des voies de glycation de courrier-Amadori.

Le glycation non-enzymatique de protéine (réaction maillard) mène aux produits finaux avancés hétérogènes, toxiques, et antigéniques de glycation (« âges ") et aux précurseurs réactifs qui ont été impliqués dans la pathogénie du diabète, de la maladie d'Alzheimer, et du vieillissement normal. Il est difficile interpréter des études in vitro d'inhibition de formation d'ÂGE en présence des concentrations élevées en sucre, depuis les intermédiaires de Âge-formation peuvent oxidatively résulter du sucre gratuit ou des produits de condensation d'ase de Schiff avec des groupes aminés de protéine, plutôt que juste de leurs produits classiques de réarrangement d'Amadori. Nous avons récemment réussi à isoler une intermédiaire d'Amadori dans la réaction de la ribonucléase A (RNase) avec du ribose pour des études rapides de formation d'ÂGE de courrier-Amadori en l'absence du sucre gratuit ou avons réversiblement formé les précurseurs bas de Schiff aux produits d'Amadori. Ceci fournit un nouveau bstrategy pour une meilleure compréhension du mécanisme de l'inhibition d'ÂGE par les inhibiteurs établis, tels que l'aminoguanidine, et pour rechercher les inhibiteurs nouveaux agissant spécifiquement sur des voies de courrier-Amadori de formation d'ÂGE. Aminoguanidine montre peu d'inhibition de formation d'ÂGE de courrier-Amadori en albumine de RNase et de sérum de boeuf, contrairement à son inhibition apparent efficace (bien que pas tard) des étapes initiales du glycation en présence des fortes concentrations de sucre. De plusieurs dérivés des vitamines B1 et B6 récemment étudiés pour l'inhibition possible d'ÂGE en présence du glucose, le pyrophosphate de pyridoxamine et, dans une moindre mesure, de thiamine s'est avéré être des inhibiteurs nouveaux et efficaces de courrier-Amadori qui diminuent les niveaux finaux des âges formés. Notre approche basée sur mécanisme à l'étude de l'inhibition d'ÂGE semble prometteuse pour la conception et la découverte des inhibiteurs nouveaux d'ÂGE de courrier-Amadori du potentiel thérapeutique qui peuvent compléter d'autres, tel que l'aminoguanidine, connu à empêchent l'attachement initial de sucre ou pour nettoyer les intermédiaires fortement réactives de dicarbonyl.

Biol chim. de J. 28 février 1997 ; 272(9) : 5430-7

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