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La durée de vie utile prolongation magazine en février 2012
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Metformin

Metformin : emporter la sucrerie pour le cancer ?

Metformin est très utilisé dans le traitement du type de diabète - 2 où il réduit la résistance à l'insuline et la morbidité et la mortalité liées au diabète. Les études basées sur la population prouvent que le traitement de metformin est associé à une réduction dépendante de la dose du risque de cancer. Le traitement de metformin augmente également des taux de réponse pathologiques complets de tumeur suivant la chimiothérapie neoadjuvant pour le cancer du sein, suggérant un rôle potentiel à mesure qu'une drogue anticancéreuse. Type de diabète - 2 est associés à la résistance à l'insuline, l'insuline élevée nivelle et un plus grand risque de cancer et de mortalité liée au cancer. Ce risque accru peut être expliqué par l'activation insuline et du facteur de croissance comme une insuline (IGF) signalant voies et la signalisation accrue par le récepteur d'oestrogène. L'inversion de ces processus par la réduction de résistance à l'insuline par le metformin oral de drogue antidiabétique est une stratégie anticancéreuse attrayante. Metformin est un activateur de la protéine kinase Ampère-activée (AMPK) qui empêche la synthèse et la gluconéogenèse de protéine pendant l'effort cellulaire. L'effet en aval de canalisation de l'activation d'AMPK est l'inhibition de la cible mammifère du rapamycin (mTOR), un effecteur en aval de la signalisation de facteur de croissance. le mTOR est fréquemment activé en cellules malignes et est associé à la résistance aux drogues anticancéreuses. En outre, le metformin peut induire l'arrestation et l'apoptosis de cycle cellulaire et peut réduire la signalisation de facteur de croissance. Cet examen discute le rôle du type de diabète - 2 et résistance à l'insuline dans la carcinogenèse, le raisonnement préclinique et les mécanismes potentiels de l'effet anticancéreux des metformin et les développements cliniques actuels et futurs du metformin comme drogue anticancéreuse nouvelle.

Cancer de l'EUR J. 2010 sept ; 46(13) : 2369-80

Ilest- il temps d'examiner le metformin dans des tests cliniques de cancer du sein ?

Plusieurs études ont identifié un plus grand risque de cancer dans le type - 2 patients diabétiques et c'est conformes à l'hypothèse qui a augmenté des niveaux d'insuline pourrait favoriser le cancer. Ainsi, il y a un grand intérêt en explorant la possibilité que les thérapies antidiabétiques abaissant des niveaux d'insuline pourraient diminuer l'incidence de cancer ou la mortalité liée au cancer. Les études d'observation récentes ont prouvé que le metformin, une drogue antidiabétique sûre et bien-tolérée orale d'insuline-sensibilisateur, a été associé au risque de cancer réduit. Récemment, plusieurs études précliniques ont évalué l'effet du metformin in vivo sur les souris nues et ont révélé une diminution significative de la prolifération de cellule épithéliale de sein et de la synthèse de protéine. Des enquêtes postérieures dans l'arrangement clinique bien-sont soutenues par les résultats prometteurs obtenus jusqu'ici. À l'institut européen de l'oncologie, la Division de la prévention de Cancer et la génétique prévoit de conduire un test clinique pour évaluer l'activité du metformin sur la prolifération cellulaire de tumeur dans des patients de cancer du sein subissant la chirurgie. Ce sera un procès randomisé, à double anonymat, contrôlé par le placebo préchirurgical de biomarker de la phase II : 100 patients de cancer du sein histologiquement confirmés seront aléatoirement affectés au metformin (850 deux fois de mg/journal) ou au placebo pendant 28+7 jours jusqu'à la chirurgie pour évaluer l'activité de drogue sur la prolifération de tumeur, comme mesuré par Ki-67. La confirmation de l'efficacité du metformin sur la prolifération de cellule cancéreuse peut mener la manière à de plus grands tests cliniques de chemoprevention.

Biomarkers Prev d'Epidemiol de Cancer. 2009 mars ; 18(3) : 701-5

Replacement de la chloroquine et du metformin pour éliminer des traits de cellule souche de cancer dans les lésions pré-malignes.

Les drogues idéales d'oncologie seraient curatives après un cours court de traitement si elles pourraient éliminer des carcinomes épithélium-d'origine à leurs étapes non envahissantes et pré-malignes. De telles molécules idéales, qui sont attendues pour abroger moléculairement tous les mécanismes instrumentaux ont acquis en émigrant des cellules souche de cancer (CSCs) pour dévier des barrières de dispositif antiparasite de tumeur, pourraient déjà exister. Nous illustrons ici comment les stratégies de biologie de système pour replacer les drogues approuvées par le FDA existantes peuvent accélérer notre capacité thérapeutique d'éliminer des traits de CSC dans des néoplasies intraépithéliales pré-envahissantes. D'abord, nous décrivons une signature de signalisation de réseau qui dépasse l'effort de bioénergétique et les phénomènes oncogene causés par de la sénescence (OIS) dans CSCs résidant aux lésions pré-envahissantes. En second lieu, nous traçons fonctionellement la chloroquine antimalarique et le metformin antidiabétique (« vieilles drogues ") à leurs cibles récemment identifiées de CSC (« nouvelles utilisations ") dans le réseau. En discutant l'efficacité préclinique de la chloroquine et du metformin à empêcher la genèse et le renouvellement automatique de CSCs nous soulignons finalement l'incidence de translation prévue de la stratégie repurposing de « vieilles drogue-nouvelles utilisations » pour ouvrir une nouvelle ère CSC-visée de chemoprevention.

La drogue résistent à Updat. 2011 août-octobre ; 14 (4-5) : 212-23

Optimisation du métabolisme de cellule cancéreuse : la combinaison du metformin et du désoxyglucose 2 induit l'apoptosis de p53-dependent en cellules de cancer de la prostate.

L'optimisation du métabolisme de cellule cancéreuse est une nouvelle stratégie prometteuse pour combattre le cancer. Metformin, un agent antidiabétique très utilisé, exerce l'action antitumoral et antiproliferative. Dans cette étude, l'addition du metformin au désoxyglucose 2 (2DG) a empêché la respiration et la glycolyse mitochondriques en cellules de cancer de la prostate menant à un épuisement grave dans le triphosphate d'adénosine. La combinaison des deux drogues était beaucoup plus néfaste pour des cellules cancéreuses que le traitement avec le metformin ou le 2DG seul, menant à l'inhibition de 96% de la viabilité de cellules en cellules de cancer de la prostate de LNCaP. En revanche, on a observé un effet modéré sur la viabilité de cellules en cellules épithéliales normales de prostate. Au niveau cellulaire, la combinaison du metformin et du 2DG a induit l'apoptosis de p53-dependent par l'intermédiaire de la kinase d'ampère de voie de sonde d'énergie, et le reexpression d'un p53 fonctionnel en cellules de cancer de la prostate de p53-deficient a reconstitué l'activité caspase-3. En plus de l'apoptosis, la combinaison du metformin et du 2DG a arrêté des cellules de cancer de la prostate dans G (2) - M. Cette arrestation de G (2) - M était indépendant de p53 et corrélé avec une diminution plus forte de la viabilité de cellules qu'obtenue avec l'un ou l'autre de drogue. En conclusion, beclin autophagy et diminué de 2DG-induced inhibé par metformin 1 expression, et déclenché un passage d'un processus de survie à la mort cellulaire. Notre étude renforce l'intérêt croissant des perturbators métaboliques dans la thérapie de cancer et accentue l'utilisation potentielle de la combinaison du metformin et du 2DG comme traitement anticancerous.

Recherche de Cancer. 15 mars 2010 ; 70(6) : 2465-75

Double action d'antiglioma de metformin : arrestation de cycle cellulaire et apoptosis mitochondrie-dépendant.

La présente étude indique pour la première fois un double effet d'antiglioma du metformin bien connu de drogue antidiabétique. Dans les cultures à basse densité de la variété de cellule de glioma du rat C6, le metformin a bloqué la progression de cycle cellulaire dans G (0) /G (1) phase sans induire la mort cellulaire significative. Dans les cultures C6 confluentes, d'autre part, le metformin a causé l'induction massive de l'apoptosis caspase-dépendant liée à l'activation de la kinase de N-terminal de c-juin (JNK), à la dépolarisation mitochondrique et à l'effort oxydant. l'apoptosis Metformin-déclenché a été complètement empêché par les agents qui bloquent la transition mitochondrique de perméabilité (cyclosporin A) et production radicale de l'oxygène (N-acetylcisteine), tandis que les inhibiteurs de l'activation de JNK (SP600125) ou la glycolyse (fluorure de sodium, iodoacétate) a assuré la protection partielle. L'effet d'antiglioma du metformin a été réduit par C composé, un inhibiteur de la protéine kinase Ampère-activée (AMPK), et a été imité par l'agoniste AICAR d'AMPK. On a observé des effets semblables dans la variété de cellule humaine U251 de glioma, alors que les astrocytes primaires de rat étaient complètement résistants à l'action antiproliferative et proapoptotic du metformin.

Cellule Mol Life Sci. 2007 mai ; 64(10) : 1290-302

Le metformin de drogue antidiabétique exerce un effet antitumoral in vitro et in vivo par une diminution de niveau du cyclin D1.

Metformin est un agent antidiabétique très utilisé, qui règle l'homéostasie de glucose par l'inhibition de la production de glucose de foie et une augmentation de prise de glucose de muscle. Les études récentes suggèrent que le metformin puisse réduire le risque de cancer, mais son mode d'action dans le cancer demeure non élucidé. Nous avons étudié l'effet du metformin sur la prolifération cellulaire humaine de cancer de la prostate in vitro et in vivo. Metformin a empêché la prolifération des cellules cancéreuses de DU145, de PC-3 et de LNCaP avec une diminution de 50% de la viabilité de cellules et a exercé un effet modeste sur la variété de cellule épithéliale P69 de prostate normale. Metformin n'a pas induit l'apoptosis mais le cycle cellulaire bloqué dans G (0) /G (1). Ce blocus a été accompagné d'une diminution forte de niveau de protéine du cyclin D1, de phosphorylation de pRb et d'une augmentation d'expression de la protéine p27 (kip). Metformin a activé la voie de kinase d'ampère, une voie de signalisation de sonde de carburant. Cependant, l'inhibition de la voie d'AMPK utilisant le siRNA contre les deux sous-unités catalytiques d'AMPK n'a pas empêché l'effet antiproliferative du metformin en cellules de cancer de la prostate. D'une manière primordiale, le traitement oral et intrapéritonéal avec le metformin a mené à une réduction de 50 et de 35% de croissance de tumeur, respectivement, des souris soutenant des xénogreffes de LNCaP. Semblable, à l'étude in vitro, le metformin a mené à une réduction forte de niveau de protéine du cyclin D1 des tumeurs fournissant des preuves pour un mécanisme qui peut contribuer aux effets antinéoplastiques du metformin suggérés par les études épidémiologiques récentes.

Oncogene. 5 juin 2008 ; 27(25) : 3576-86

Metformin atténue la croissance ovarienne de cellule cancéreuse d'une façon dispensable d'Ampère-kinase.

Metformin, la drogue la plus très utilisée pour le type - le diabète 2 active le monophosphate d'adénosine 59 (ampère) - protéine kinase activée (AMPK), qui règle le métabolisme énergétique cellulaire. Ici, nous rapportons que les variétés de cellule ovariennes VOSE, A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKOV3ip, PE01 et PE04 - a (1), - b principalement exprès (1), - g (1) et - g (2) des isoforms des sous-unités d'AMPK. Nos études prouvent que prolifération sensiblement inhibée du traitement de metformin (1) de chemo-sensible divers et - les variétés de cellule résistantes de cancer ovarien (A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKVO3ip, PE01 et PE04), (2) causé l'arrestation de cycle cellulaire accompagnée du cyclin diminué D1 et de l'expression accrue de la protéine p21, (3) l'AMPK activé dans diverses variétés de cellule de cancer ovarien comme évidentes de la plus grande phosphorylation d'AMPKa et de son substrat en aval ; Co-carboxylase d'acétyle (CRNA) et b-oxydation augmentée d'acide gras et (4) phosphorylation atténuée de mTOR-S6RP, protéine inhibée de translation et voies biosynthétiques de lipide, de ce fait impliquant le metformin comme inhibiteur de croissance des cellules cancéreuses ovariennes. Nous prouvons également que l'effet metformin-négocié sur AMPK dépend de la kinase B1 (LKB1) de foie comme elle n'a pas activé la voie d'AMPK-ACC et l'arrestation de cycle cellulaire dans des fibroblastes d'embryon de souris de la nulle LKB1 (mefs). Cette observation a été encore soutenue à l'aide de l'approche de siRNA vers le bas-pour régler LKB1 en cellules cancéreuses ovariennes. En revanche, le formin rencontré a empêché la prolifération cellulaire dans de type sauvage et les mefs de nulle d'AMPKa (1/2) aussi bien que dans AMPK ont fait taire les cellules cancéreuses ovariennes. Collectivement, ces résultats fournissent des preuves sur le rôle du metformin en tant que thérapeutique anti-prolifératif qui peut agir par des voies AMPK-dépendantes aussi bien qu'AMPK-indépendantes.

Cellule Mol Med de J. 2011 janv. ; 15(1) : 166-78

Metformin empêche le développement de mélanome par les mécanismes autophagy et d'apoptosis.

Metformin est la drogue antidiabétique la plus très utilisée en raison de son efficacité prouvée et effets secondaires limités. Intéressant, les études récentes ont indiqué que le metformin peut bloquer la croissance de différents types de tumeur. Ici, nous prouvons que le metformin exerce des effets antiproliferative sur des cellules de mélanome, tandis que les melanocytes humains normaux sont résistants à ces effets causés par metformin. Pour comprendre mieux la base de cet effet antiproliferative de metformin dans le mélanome, nous avons caractérisé la séquence d'opérations étant à la base de l'action de metformin. Nous avons prouvé que 24 traitements de metformin de h ont induit une arrestation de cycle cellulaire en quelques phases G0/G1, alors qu'après 72 h, les cellules de mélanome ont subi autophagy comme démontré par la microscopie électronique, immunochimie, et par la quantification des protéines LC3 et Beclin1 autolysosome-associées. En outre, traitement de metformin de courrier de 96 h nous avons observé l'apoptosis robuste des cellules de mélanome. Intéressant, l'inhibition d'autophagy en démantelant LC3 ou l'ATG5 a diminué l'ampleur de l'apoptosis, et a supprimé l'effet antiproliferative du metformin sur des cellules de mélanome, suggérant que l'apoptosis soit une conséquence d'autophagy. La pertinence de ces observations ont été confirmées in vivo, car nous avons prouvé que le traitement de metformin a altéré la croissance de tumeur de mélanome des souris, et avons induit les marqueurs autophagy et d'apoptosis. Prises ensemble, nos données suggèrent que le metformin ait un impact important sur la croissance de mélanome, et peuvent donc être salutaires dans les patients présentant le mélanome.

Mort cellulaire DIS. 1er septembre 2011 ; 2 : e199

Metformin favorise l'expression de récepteur de progestérone par l'intermédiaire de l'inhibition de la cible mammifère du rapamycin (mTOR) en cellules de cancer de l'endomètre.

La progestérone a été employée dans le traitement hormonal du cancer de l'endomètre (l'EC) depuis de nombreuses années, mais les taux de réponse sont peu gratifiants. Le récepteur vers le bas-réglé de progestérone (P.R.) est la raison principale de l'échec de traitement. Le système comme une insuline du facteur de croissance (IGF) est lié au risque de l'EC, et IGF-I peut empêcher la transcription de P.R. dans le cancer du sein. Les preuves récentes suggèrent que les contraceptifs oraux metformin-combinés puissent renverser le hyperplasia endométrial atypique progestérone-résistant, mais le mécanisme est peu clair. Nous essayons d'étudier l'interaction du metformin, de l'expression de P.R. et d'IGF-II, et identifions si le metformin peut augmenter l'effet antitumoral de l'acétate de medroxyprogesterone (MPA) utilisant Ishikawa et variétés de cellule de l'EC de HEC-1B. Nous avons constaté qu'IGF-I et IGF-II empêchent P.R.A/B ADN messagère et expression de protéine, tandis que le metformin favorise nettement l'expression de P.R. En parallèle, IGF-II augmente la phosphorylation d'AKT et de p70S6K, alors que le metformin augmente la phosphorylation d'AMPK et diminue la phosphorylation de p70S6K. Les effets du metformin sur P.R.A/B et p70S6K sont partiellement renversés par un inhibiteur d'AMPK. En outre, de metformin MPA d'antiproliferates synergiquement dans deux variétés de cellule, avec la synergie maximale se produisant avec le metformin de 10μM combiné avec MPA de 1μM (CI=0.20448 pour Ishikawa, CI=0.12801 pour HEC-1B). Nos résultats démontrent que le metformin favorise l'expression de P.R., qui peut être empêchée par IGF-II overexpressed dans l'EC. Cet effet est partiellement négocié en activant AMPK suivi d'empêcher la voie overactivated de mTOR.

Biochimie Mol Biol de stéroïde de J. 2011 sept ; 126

(3-5):113-20

Metformin, indépendant d'AMPK, induit l'inhibition de mTOR et l'arrestation de cycle cellulaire par REDD1.

Metformin est un médicament antidiabétique largement prescrit lié à un risque réduit de cancer. Beaucoup d'études prouvent que le metformin empêche la viabilité de cellule cancéreuse par l'inhibition du mTOR. Nous avons récemment prouvé que l'action antiproliferative du metformin dans des variétés de cellule de cancer de la prostate n'est pas négociée par la protéine kinase Ampère-activée (AMPK). Nous avons identifié REDD1 (également connu sous le nom de DDIT4 et RTP801), un régulateur négatif de mTOR, comme nouvelle cible moléculaire de metformin. Nous prouvons que le metformin augmente l'expression REDD1 d'une façon de p53-dependent. L'invalidation REDD1, utilisant le siRNA ou (-/) les cellules REDD1, abroge l'inhibition de metformin du mTOR. D'une manière primordiale, l'inhibition de l'arrestation causée par metformin de cycle cellulaire des inverses REDD1 et se protège de manière significative contre les effets délétères du metformin sur la transformation de cellules. En conclusion, nous montrons la contribution de p53 dans l'action de metformin de médiation en cellules de cancer de la prostate. Ces résultats accentuent l'axe p53/REDD1 comme nouvelle cible moléculaire dans la thérapie anticancéreuse en réponse au traitement de metformin.

Recherche de Cancer. 1er juillet 2011 ; 71(13) : 4366-72