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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine juin 1995
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Les mutations en ADN mitochondrique sont-elles une cause du vieillissement chez l'homme ?

Pendant les années 1960, les physiciens nucléaires tels que Leo Szilard (qui a aidé à développer la bombe atomique) et les radiobiologistes tels que Howard Curtis de laboratoire national de Brookhaven ont tenu la théorie que le vieillissement est provoqué par des mutations aléatoires en ADN nucléaire. Cette théorie était populaire en raison de l'excitation provoquée par la découverte de Watson et de torticolis de la structure de l'ADN, en raison de la réalisation que l'ADN est le modèle pendant la vie, et parce que le rayonnement produit des mutations préjudiciables en ADN.

La recherche suivante a prouvé que les systèmes de réparation d'ADN sont très efficaces en ADN nucléaire et que, en conséquence, il est difficile de trouver assez de mutations relatives à l'âge en ADN nucléaire pour soutenir la théorie que de telles mutations sont une cause importante du vieillissement.

Théorie de Denham Harman de vieillissement

Cependant, une autre théorie de vieillissement proposée pendant les années 1960 par Dr. Denham Harman de l'université du Nébraska, qui a été ignoré alors, peut s'avérer avoir une plus grande validité. Dr. Harman a réclamé que la raison les antioxydants qu'il a alimentés aux souris de laboratoire pour prolonger la durée de vie maximum était parce qu'ils n'ont pas pénétré les mitochondries--les centrales dans les cellules--là où l'oxygène combine avec des éléments nutritifs pour produire de l'énergie exigée pour maintenir notre vie fonctionne.

Dr. Harman se sent que cela entrer des antioxydants dans des mitochondries est critique en raison du grand nombre de réactions de radical libre produites dans des ces organelles, qui éclatent littéralement avec le genre d'activité chimique de chaîne-crépitement dynamique que Harman croit est une cause importante du vieillissement.

L'ADN dans des mitochondries

Les mitochondries sont uniques parmi les organelles intracellulaires en cellules mammifères parce qu'elles contiennent leur propre ADN, qui forme les protéines impliquées dans la phosphorylation oxydante--le processus chimique par lequel de l'énergie est produite. ADN mitochondrique (mtDNA) ne lie pas aux protéines d'histone (de même que fait l'ADN nucléaire), et est repliée rapidement par gamma d'ADN polymérase Sans correction d'épreuves ou système efficace de réparation. Puisque chaque mitochondrion a deux ou trois copies de son mtDNA, il y a plusieurs milliers de telles copies en chaque cellule.

Le génome mitochondrique humain est très petit et code essentiellement seulement des gènes impliqués dans la production énergétique. Il contient les gènes de structure pour sept protéines du complexe I de la chaîne respiratoire, d'une protéine simple de sous-unité du complexe III, de trois sous-unités de complexe IV et deux sous-unités de synthase de triphosphate d'adénosine (complexe V). Le reste des codes de mtDNA pour le transfert RNAs impliqué dans la synthèse mitochondrique de protéine. Etant donné la petite taille du génome mitochondrique, une mutation de mtDNA humain est presque sûre d'impliquer une région fonctionellement importante du génome.

Il est maintenant courant que le mtDNA soit sans interruption exposé à l'activité lourde de radical libre comprenant des radicaux de semiquinone et des espèces réactives de l'oxygène. On le sait également que le taux de mutation dans le mtDNA est beaucoup plus haut que dans le nNA nucléaire, que les mutations de mtDNA s'accumulent pendant la vie entière de la personne, et que le taux de mutations de mtDNA augmente avec l'âge de avancement.

 Cellule mammifère

Mutations mitochondriques d'ADN et le processus vieillissant

Les résultats récents au sujet du taux relatif à l'âge de mutation dans le mtDNA a mené plusieurs scientifiques élaborer sur la théorie de Dr. Harman's de vieillissement. L'un d'entre eux est biochimiste Anthony W. Linnane d'université de Monash dans l'Australie qui a proposé cela :

« Les mutations aléatoires se produisent dans la piscine des molécules de mtDNA actuelles dans une cellule durant toute la vie. En outre, la ségrégation des molécules de mtDNA de cette piscine a comme conséquence des mosaïques de bioénergie de tissu. L'épuisement progressif de la production énergétique par phosphorylation oxydante mitochondrique est associé à la baisse progressive de la représentation physiologique et biochimique des organes, de manière significative contribuant au processus vieillissant et finalement à la mort. "
Un théoricien de nother, qui a étudié le rôle des mutations de mtDNA dans les maladies du métabolisme énergétique, est généticien moléculaire Douglas C. Wallace d'Emory University School de médecine à Atlanta, qui a concentré son attention sur la phosphorylation oxydante (OXPHOS), la voie produisant de l'énergie primaire dans des mitochondries. Dr. Wallace propose cela :
« Le génotype hérité de l'OXPHOS d'une personne agit l'un sur l'autre avec des mutations somatiques acquises perpétuelles de mtDNA pour définir la capacité énergique de tissus et d'organes. Le genetype hérité définit la capacité énergique initiale de la personne, alors que les mutations somatiques accumulées érodent cette capacité durant toute la vie jusqu'à ce que la production d'énergie des cellules tombe au-dessous du seuil énergique minimum nécessaire pour la fonction normale de tissu et d'organe. « ….Ainsi, le vieillissement et les maladies dégénératives communes sont envisagés pour résulter du même processus, baisse énergique. La nature des symptômes et l'âge du début sont définis par la rangée héritée d'allèles de gène d'énergie, mais le début des symptômes et la progression suivante de la maladie sont déterminés par l'accumulation des mutations somatiques. "

Mosaïques de bioénergie de tissu

Ces versions du rôle du mtDNA en vieillissant chacun des deux postulent que la cause principale des mutations dans le mtDNA est le degré intense d'activité de radical libre produit pendant la production énergétique dans les mitochondries. Pendant que les mutations s'accumulent, la quantité d'énergie produite dans la cellule diminue jusqu'à, dans certains cas, les matrices de cellules. Ce processus, consécutivement, mène à la détérioration des organes, des systèmes d'organe, et de l'organisme entier.

Dr. Linnane s'est concentré sur le développement des mosaïques de Bioenorgy de tissu pendant que ce qui, il croit, peut être une étape critique dans le processus vieillissant. Comme il l'explique :

« L'accumulation aléatoire des mutations de mtDNA avec l'âge aura comme conséquence un choix de cellules dans les tissus ou les organes donnés, qui produiront une mosaïque de bioénergie de tissu… avec des cellules s'étendant entièrement bioénergétique de compétent sévèrement à altérer. Ces cellules, selon la sévérité de l'affaiblissement bioénergétique, continueront à fonctionner en juste proportion ou, si elles tombent au-dessous d'un seuil bioénergétique minimum critique, cesseront de fonctionner et mourront. Le seuil bioénergétique variera d'un tissu ou organe à l'autre. La survie de cellules dépendra également de l'ampleur de la demande énergétique placée là-dessus n'importe quelle une heure. Ainsi, une demande métabolique accompagnant l'exercice grave, le stress émotionnel, l'infection ou d'autres traumatismes physiologiques peut produire des demandes énergétiques au delà de la capacité de la cellule, avec des conséquences catastrophiques pour cette cellule. "

Les mosaïques de bioénergie de question de T sont décelables par la souillure pour que l'oxydase du cytochrome c et d'autres enzymes respiratoires déterminent l'activité bioénergétique dans des cellules. Des preuves de l'existence des mosaïques de bioénergie ont été indiquées dans une étude des coeurs humains des sujets des âges largement différents. Dans une enquête de 140 spécimens cardiaques, on l'a constaté que des cellules de coeur de jeunes sujets également et intensément ont été souillées, tandis que des cellules de coeur des personnes plus âgées ont été inégalement souillées--avec quelques cellules faiblement souillées et d'autres complètement non souillées. On l'a constaté que l'incidence des cellules mal souillées et non souillées de coeur a augmenté avec l'âge de avancement.

Quelles cellules sont les plus susceptibles de l'épuisement de bioénergie ?

Les différentes personnes vieillissent à différents taux, et les tissus chez des personnes vieillissent à différents taux. Les cellules qui sont les plus susceptibles de l'épuisement mitochondrique de bioénergie avec l'âge de avancement sont cerveau, muscle squelettique, et aII de cellules de muscle cardiaque dont ayez un besoin particulièrement élevé d'oxygène et, en conséquence, dépendent fortement de la phosphorylation oxydante mitochondrique comme source de l'adénosine triphosphate (triphosphate d'adénosine) pour leurs besoins énergétiques. (D'autres tissus, qui contiennent relativement peu de mitochondries, dépendent dans une large mesure de la glycolyse comme source de triphosphate d'adénosine pour la production énergétique).

Effet d'épuiser le triphosphate d'adénosine mitochondrique

Le triphosphate d'adénosine est le produit chimique produisant de l'énergie dans les mitochondries. Il est nécessaire pour la synthèse des macromolécules essentielles pour des fonctions physiologiques spécifiques dans des cellules. L'accumulation progressive des dommages au génome mitochondrique pendant la vie d'une personne cause une baisse dans la chaîne entière des événements biochimiques impliqués dans la production de l'énergie qui, consécutivement, épuise la vitalité de l'organisme.

Les scientifiques ont découvert qu'il y a plus de dix genres différents de dommages mutational relatifs à l'âge dans le mtDNA dans les tissus des personnes âgées, dont aucun souffraient de toutes les maladies sérieuses. Ceci suggère que ce type de dommages se produise dans le tissu normalement vieillissant et qu'il peut être l'une des causes du processus vieillissant.

Dommages mitochondriques associés d'âge aux coeurs humains

Une étude récente par des scientifiques à l'université de Nagoya au Japon, les résultats dont ont été édités en journal moléculaire et biochimie cellulaire, montrée une augmentation exponentielle de l'incidence du mtDNA mutational aux coeurs humains avec l'âge de avancement, avec une accélération marquée de ces mutations aux coeurs des sujets au-dessus de l'âge de 80.

Les scientifiques japonais ont conclu que des mutations dans le mtDNA sont impliquées dans la baisse dans la fonction cardiaque de l'âge de avancement, qu'elles jouent un rôle important dans l'arrêt du coeur chez les personnes vieillissantes, et que les drogues cardiaques telles que la digitale, les catécholamines et les inhibiteurs de phosphodiestérase, qui sont efficaces en améliorant la fonction cardiaque dans les jeunes, ne peuvent pas être prévues fonctionner dans les personnes âgées. Leur conclusion finale est celle : La « protection du mtDNA contre des dommages oxydants est d'importance primaire en empêchant la baisse âge-associée dans la représentation cardiaque. "

Dommages mitochondriques associés d'âge en esprits humains

Les scientifiques chez Massachusetts Institute of Technology (MIT) ont édité des résultats (dans NeuroReport) qu'il y a « les niveaux facilement quantifiables » d'une mutation préjudiciable spécifique (la suppression de 4977 kb) dans le mtDNA en cellules du cerveau de non-division (neurones) dans les personnes plus de pendant 60 années, mais pas dans de plus jeunes personnes ou foetus. Ils n'ont trouvé aucun plus grand taux de mutations dans les cerveaux des personnes avec la maladie d'Alzheimer que dans les contrôles. Les scientifiques de MIT ont conclu cela :

« Nos résultats et ceux d'autres soulignent la similitude dans un processus biochimique de base du vieillissement et de la maladie d'Alzheimer normaux de cerveau vers le bas le règlement de la production de triphosphate d'adénosine en neurones et d'autres cellules de non-division ; ces résultats par nous et d'autres fournissent une explication rationnelle pour le début en retard de ces conditions. "