Vente de soins de la peau de prolongation de la durée de vie utile

Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en décembre 1997

image

 

Conférence de Seattle
Les sociétés anti-vieillissement biotechnologiques s'assemblent

Dans une des conférences les plus complètes sur la recherche anti-vieillissement, les nouvelles analyses à travers les sciences de la vie ont indiqué des approches nouvelles à la compréhension et à l'intervention dans la maladie et d'autres états du vieillissement humain.

Par Pamela Tames

Dans la première conférence son aimable, des chercheurs et des représentants scientifiques des sociétés biotechnologiques se sont réunis à Seattle, Washington, pour présenter l'été dernier de nouveaux résultats sur les mécanismes et la génétique moléculaires du vieillissement et des maladies relatives à l'âge.

image Le vieillissement est complexe et, comme a été fait clairement à la conférence, il n'y a pas une seule théorie que « l'explique toute. » Cependant, les scientifiques ont maintenant de bons modèles et outils. Beaucoup conviennent qu'étude genomic d'études-le d'expression du gène et fonction-sont une voie importante à suivre. Il a déjà ouvert quelques lignes d'enquête prometteuses, donnant beaucoup de raisons d'optimisme. Par exemple :

  • Certains des gènes provoquant la longévité (« gerontogenes ») ont été isolés et caractérisés. Les chercheurs croient qu'ils numérotent dans la « poignée, » pas des centaines.
  • Les études de drosophile (mouche à fruit) n'indiquent aucune limite maximum à la durée.
  • La biologie évolutionnaire, qui décrit comment les affects de sélection naturelle que des gènes sont transmis, rapporte des indices aux processus vieillissants et des gènes de candidat pour la découverte de drogue.
  • Dans les systèmes modèles, les mutants longévitaux sont plus résistants aux ennuis oxydants (des radicaux libres) et à d'autres efforts, confirmant un rôle causatif pour l'effort oxydant dans le vieillissement.
La recherche des ordres d'ADN qui codent pour vieillir est la « nouvelle fièvre de l'or, » dit George M. Martin, professeur de la pathologie au centre de recherche de maladie d'Alzheimer, université de Washington, Seattle. Martin a décrit comment les concepts dans la biologie évolutionnaire l'ont mené caractériser la période où nous montrons les signes physiques évidents du vieillissement comme « phénotype sageing distinct. »

La théorie de biologie évolutionnaire indique que la force de la sélection naturelle est dirigée à maximiser la survie et la capacité reproductrice d'un organisme. Il favorise ainsi les allèles salutaires (gènes) et les défaveurs les délétères. Cependant, la puissance de la sélection naturelle s'affaiblit avec l'âge, les avantages (reproducteurs) tellement tôt sont sous la sélection puissante, alors que les détriments postérieurs sont sous la sélection faible.

Cela signifie qu'il y a un « compromis, » Martin a expliqué. Vous obtenez le bon avec le mauvais. Les mutations et les actions de gène pour lesquelles ont été au commencement sélectionnés parce qu'elles vous incitent davantage à s'adapter reproducteur, causent paradoxalement des effets relatifs à l'âge plus tard dans la vie. Et parce que la force de la sélection naturelle s'est affaiblie tellement d'ici là, « vous ne pouvez pas leur échapper. »

Martin dit que ceci indique que le vieillissement évolué « d'une manière non-adaptative. » C'est-à-dire, la sénescence est un phénotype qui a échappé à la force de la sélection naturelle, tellement là est « beaucoup de plasticité de durée, » explique Martin.

Michael Jazwinski, professeur, départements de la biochimie et biologie moléculaire, centre médical d'université de l'Etat de la Louisiane, a discuté ses études des gènes de longévité en levure, les études qui ont mené à l'identification des mécanismes liés à la durée et à l'effort-réponse accrue. Il croit que ceux-ci peuvent être conservés à travers des espèces et ainsi, soyez approprié aux humains.

Jazwinski croit ses points culminants de recherches l'importance de génétique et des facteurs environnementaux internes (hormonal) et externes dans le vieillissement. Tandis que la réponse métabolique de capacité et d'effort sont des potentiels fonctionnels génétiquement déterminés, ils sont également modulés par des facteurs environnementaux par des dommages, l'effort et la maladie.

Il y a de pertinence évidente avec des humains, disent Jazwinski. « Nous devons trouver des moyens d'augmenter notre capacité métabolique d'améliorer le comportement et la fonction plus tard dans la vie. Afin de faire que nous pouvons manoeuvrer certains gènes, mais il y a des limites dans lesquelles nous pouvons opérer. » L'exercice est un bon exemple de ces limites : juste assez et les fibres musculaires réparez et obtenez plus fort ; trop et eux sont endommagés. Ce principe des limites, indique Jazwinski, « s'applique aux contraintes physiques et psychologiques. »

Beaucoup de recherche a été faite sur la maladie d'Alzheimer. Mais, dit Gerard D. Schellenberg, directeur associé pour la recherche, les affaires de vétérans, système de santé de Puget Sound, à Seattle, « une grande partie de la photo manque toujours en termes de notre compréhension du mécanisme sous-jacent. Ce pourrait être des dommages oxydants. »

Quatre millions de personnes aux États-Unis sont affectés par la maladie d'Alzheimer ; leurs coûts des soins environ $90 milliards à $100 milliards par année. Il a su que la maladie d'Alzheimer est une maladie neurodegenerative affectant le système nerveux central exclusivement. Ses caractéristiques principales sont : formation des plaques de B-amyloïde, des embrouillements neurofibrillary, de la perte synaptique, et de la mort d'atrophie et neuronale neuronale.

Alzheimer de attaque à la racine

Selon Schellenberg, la conclusion de bons modèles animaux avec des plaques de B-amyloïde a été un accomplissement important. Il avait employé des souris pour rechercher des gènes modifiant des caractéristiques de maladie d'Alzheimer. Jusqu'ici, il a trouvé des quelques importants (PS1, PS2, et ApoE) et confirmé que la B-amyloïde est la molécule critique sous toutes les formes de maladie d'Alzheimer. « Mais ces gènes n'expliquent pas toutes les variations et des caractéristiques vues dans la maladie d'Alzheimer, » dit Schellenberg, « ainsi nous manquent un certain facteur de risque génétique. Qu'il se soit rapporté au vieillissement ou pas, nous ne savons pas. »

Cette année, Bryant Villeponteau, vice-président de recherche, de pharmaceutiques de Jevone, et de trois collègues a gagné « a distingué des inventeurs la récompense prestigieuse d'année » pour leur brevet de telomerase. Le Telomerase est une enzyme qui maintient des chapeaux de chromosome (appelés les telomeres), pensée pour être la base de la cellule la « immortalité. » Maintenant il est sur une nouvelle perte d'hétérochromatine de modèle-le modèle-qu'il pense pourrait potentiellement expliquer plus au sujet du vieillissement.

Le point du départ de Villeponteau pour la recherche biotechnologique chez Jevone est les lieux que le vieillissement a des causes multiples, une étant des dommages oxydants. Les dommages oxydants se rapportent aux dommages accumulés à l'ADN et/ou aux protéines par des radicaux libres, ou aux intermédiaires réactives de l'oxygène (ROIs). Basé sur des données récentes, ROIs ont été liés à beaucoup de maladies dégénératives.

ROIs peut également jouer un rôle dans le modèle de perte de l'hétérochromatine de Villeponteau, le centre de l'effort de recherche de Jevone. La perte d'hétérochromatine décrit les changements structurels dans le matériel chromosomique. Pendant le développement embryonnaire, de soi-disant domaines d'hétérochromatine sont établis en blocs, effectivement « faisant taire » l'expression de certains gènes. Puisque seulement on permet à de certains gènes « de parler, » la cellule devient différenciée dans les tissus spécifiques.

Là où le vieillissement obtient attaché dans cette photo est pendant la division cellulaire : chaque fois qu'une cellule se divise, l'hétérochromatine s'affaiblit, et il y a une perte sèche. « L'implication est que la perte d'hétérochromatine est une horloge de sénescence de cellules, » dit Villeponteau. Et, évidemment ROIs peut jouer un rôle dans l'affaiblissement accéléré de l'hétérochromatine, il dit.

L'attention également a été dépensée sur la durée des mouches à fruit, et les leçons qu'ils peuvent donner. Utilisant une approche connue sous le nom de QTL (lieux quantitatifs de trait) la cartographie et la drosophile environ 700.000 vole, Jim Curtsinger, professeur, écologie et le comportement, à l'université du Minnesota, a trouvé des preuves renverser une idée de longue date au sujet de durée maximum. Spécifiquement, il n'y en a aucun.

Traditionnellement, on l'a supposé que la durée est fixe. « Presque chacun, » dit Curtsinger, « le fera à 85, plus ou moins sept ans, et alors presque chacun vérifiera. » Travaillant des disques scandinaves d'église, les données de longévité humaines les plus précises qu'il pourrait trouver, Curtsinger ont trouvé deux modèles : une durée maximum systématiquement croissante et un taux de mortalité décroissant. Utilisant des techniques de manipulation de gène, il a recréé ces modèles dans la drosophile, produisant les mouches qui ont vécu deux fois tant que des contrôles. « Je ne dis pas que les mouches sont immortelles, » explique Curtsinger, « elles réveillent chaque matin et la roulette russe de jeu leur probabilité de la mort est environ 20 pour cent. Ce qui est important est la probabilité de la mort n'augmente pas avec l'augmentation de l'âge. » En d'autres termes, il n'y a aucun « maximum prédestiné. »

Passant à une sorte différente d'animal, Thomas E. Johnson, le professeur, institut de la génétique comportementale, à l'université du Colorado, a discuté des elegans de C., espèces d'un nématode (ver) qui a été très utilisé pour étudier le vieillissement. Un certain nombre de gènes de longévité ont été trouvés dans cette créature. Les études de Johnson, par exemple, ont produit les tensions longévitales de nématode dans lesquelles des résultats simples d'une mutation génique dans une augmentation de 65 pour cent dans l'espérance de vie et 110 pour cent d'augmentation de durée maximum.

Le fait est, « un complexe entier des gènes dans le nématode peut augmenter la durée, » dit Johnson. « Nous espérons identifier des gènes de candidat dans le nématode d'abord et examiner ensuite ces derniers pour le prolongevity chez l'homme. »

Une fonctionnalité clé de tous ces mutants longévitaux, indique Johnson, est résistance exceptionnelle aux stress environnementaux tels que la chaleur, des dommages oxydants et l'exposition ultra-violette. En outre, les mutants semblent plus sains, comme démontré par un plus grand mouvement à tous les âges et à une capacité métabolique plus élevée. « Il s'avère que cette classe des gerontogenes, » indique Johnson, « règle (probablement négocié par la plus grande expression des enzymes, du GAZON et de la catalase antioxydants) aux voies multiples de niveau moléculaires aussi bien qu'à la longévité d'une effort-réponse. » Selon ces interventions génétiques et non-génétiques d'hypothèse d'effort-réponse, puis, qui augmentent la capacité d'un organisme de répondre à l'effort peut prolonger la vie. Jusqu'ici, la seule intervention comparable chez les modèles animaux, indique Johnson, est la restriction diététique, qui a été sûrement démontrée à la durée d'augmentation. Il croit que le mécanisme sous-jacent ici peut également être résistance accrue au stress environnemental aigu. Si c'est le cas, ce peut bien être « nous ont été terminés prudent au sujet de juger pour réduire au minimum nos expositions aux choses qui, tandis que dangereuses aux niveaux très élevés, peuvent bien être salutaires aux expositions inférieures, » dit Johnson. L'effort oxydant peut également jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer. En outre, le vieillissement et la maladie d'Alzheimer sont souvent une discussion liée. Une caractéristique d'Alzheimer est la présence dans certaines régions de cerveau des plaques séniles, entités composées de B-amyloïde. Utilisant les neurones cultivés in vivo, Allan Butterfield, professeur de chimie et directeur, centre des sciences de membrane, à l'université du Kentucky, a étudié le rôle de la B-amyloïde en causant la maladie d'Alzheimer. Il a prouvé que les plaques de B-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer sont des secteurs d'effort oxydant élevé, produisant des radicaux libres qui détruisent les composants neuronaux de membrane.

Radicaux libres dangereux

« Cette nouvelle conclusion, » dit Butterfield, les « aides expliquent comment l'une maladie peut faire aller tant de choses mal. »

Utilisant une technique de sondage appelée, Butterfield spintrapping a observé que la B-amyloïde produit les radicaux libres, qui, consécutivement, causent la grosse) peroxydation de lipide (. La peroxydation de lipide endommage des lipides de membrane, des protéines et des acides nucléiques. Un sous-produit de ce processus est une molécule très toxique connue sous le nom de 4 hyroxy-2-trans-nonenal, ou HNE, qui détruit également des protéines de membrane, indique Butterfield. L'effet de réseau de tous ces changements est mort cellulaire.

Dans les études, ajouter des antioxydants tels que le glutathion et la vitamine E a protégé des neurones contre des dommages de HNE et la peroxydation causée par la b de lipide. Ceci peut expliquer des résultats récemment rapportés dans New England Journal de médecine dans lequel les doses quotidiennes élevées (2.000 unités internationales) de vitamine E ont gardé des personnes avec la maladie d'Alzheimer hors des maisons de repos par au moins six à sept mois, explique Butterfield.

Butterfield croit qu'il est possible de développer des antioxydants plus puissants que la vitamine E. Il est conseiller pour une société, le centaure pharmaceutique, qui essaye de faire juste cela en modifiant la structure de base de la molécule non-thérapeutique, le phenylnitrone de N-tert-butylique-alpha (PBN). Dans les expériences, cet extracteur cerveau-accessible de radical libre a prolongé la durée moyenne chez les souris par 50 pour cent.
N'importe quel examen du vieillissement de nos jours implique les biomarkers, ou des mesures scientifiques, de vieillissement lui-même. L'institut national sur le vieillissement est maintenant pendant la 9ème année de l'les souris de dix ans/étude de rat qui cherche à établir les mesures de biomarkers. Des résultats de cette étude seront après examinés chez l'homme.

Les Biomarkers permettront à des chercheurs de mesurer objectivement des taux de vieillissement dans tous les systèmes, tels que cardio-vasculaire, comportemental, neuroendocrine, immunologique, et d'autres, aussi bien que des résultats des interventions. Les critères importants pour tous les biomarkers est qu'ils sont commodes et d'une façon minimum envahissant pour des humains.

Le vieillissement est un sujet immensément compliqué, peut-être encore plus que le SIDA. « Vieillissant, » dit Calvin B. Harley, dirigeant scientifique en chef chez San Geron Corp. basé sur Francisco, « est très complexe. Il y a une multitude d'effets. » Une manière autour de celle est de se concentrer sur un aspect simple du processus, tel que la différence entre les cellules normales et sénescentes.

Chez Geron, les chercheurs croient les mensonges de différence dans les telomeres, ces ordres d'ADN qui couvrent les extrémités des chromosomes et peuvent fonctionner comme horloges cellulaires. Harley a discuté comment Geron applique le modèle de telomere aux diagnostics et aux traitements se développants pour des maladies relatives à l'âge telles que le cancer et l'athérosclérose.

La théorie de Telomere

Chaque fois qu'une cellule (somatique) normale se divise, les telomeres raccourcissent un peu. Quand les telomeres ont raccourci à un point critique, l'expression du gène change : la cellule cesse de replier et devient sénescente. Quelque chose qui augmente l'effort localisé chronique de chiffre d'affaires-un de cellules, parce que exemple-accélérera la reproduction de cellules, conduisant la cellule dans une sénescence plus tôt.

Harley croit le modèle changé de l'expression du gène, qui marque la sénescence, peut être à la base de la régénération réduite de tissu et de la maladie finalement relative à l'âge. « Nous employons ces gènes comme marqueurs du phénotype vieillissant, » dit Harley, « et visant des thérapies anti-vieillissement aux enzymes upregulated ou downregulated. »

Une autre application du modèle de telomere à la prolongation de la durée de vie utile inclut trouver des moyens de stabiliser les telomeres eux-mêmes. Harley croit qu'il peut être possible de faire ceci en augmentant l'activité de l'enzyme de telomerase, que (comme montré par des pharmaceutiques de Jevone) semble rallonger des telomeres. Geron copie des composants de telomerase afin de comprendre son règlement.

Le revers de l'inhibition-aussi de ce-telomerase a une application. Les cellules cancéreuses montrent l'activité élevée de telomerase. « Le telomerase inhibant pourrait tuer, ou « mortalize, des « cellules de tumeur, » dit Harley. Basé sur la constatation que l'expression de telomerase peut être détectée dans une majorité de tumeurs et ceci se corrèle avec des résultats cliniques, Geron juste TeloQuant lancé, une analyse de propriété industrielle de mesure de longueur de telomere.

La longueur de Telomere peut également servir de marqueur potentiel du vieillissement réplicatif en cellules (endothéliales) vasculaires humaines. Geron a prouvé que les cellules endothéliales perdent des telomeres pendant qu'elles replient. L'accumulation des cellules endothéliales sénescentes dans les artères peut contribuer à la formation de plaques et à la thrombose athérosclérotiques (caillots sanguins excessifs). Un processus semblable peut également expliquer l'atrophie cutanée (de peau).

Le programme de recherche le plus récent de Geron implique de créer de nouveaux tissus des cellules souche primordiales, les cellules uniques de germe-line qui sont indifférenciées et immortelles (c'est-à-dire, activité de telomerase d'exposition). Par la manipulation de gène, ces cellules peuvent être différenciées dans l'intégralité de types des cellules et de tissus et être puis transplantées dans le corps. Geron emploie cette technologie pour différencier les cellules primordiales dans des cardiomyocytes (cellules de muscle cardiaque) pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, et des neurones pour le traitement de la maladie de Parkinson.

Une autre société, LifeSpan BioSciences, Inc. basée sur Seattle, applique sa technologie de propriété industrielle de découverte de gène pour identifier le 1 pour cent principal de cibles thérapeutiques et diagnostiques parmi les 100.000 gènes dans le génome humain. « La technologie, » dit Glenna C. Burmer, le dirigeant scientifique en chef à la durée de vie, « est conçu pour découvrir les gènes et les protéines maladie-associés, pour déterminer leur expression, localisation et fonction, et puis pour identifier les meilleures cibles pour la découverte de drogue. »

La manière traditionnelle de découvrir des drogues est d'examiner des milliers de composés des extraits d'usine. Ce prend 10 à 15 ans et coûts environ $100 millions à $300 millions. « Pendant les dernières cinq années, » dit Burmer, « la révolution genomic a changé le paradigme de la découverte de drogue. » Un exemple du succès de cette approche est la découverte des inhibiteurs de la protéase utilisés dans le SIDA.

Mais la conclusion des gènes idéaux de cible n'est pas facile. Dans les bases de données de public domain, seulement environ 10 pour cent de génome (10.000 gènes) sont entièrement ordonnancés, et seulement environ 5 pour cent de ceux sont associés à la maladie. Ainsi la durée de vie a dû créer sa propre base de données de source de gène. Ils ont maintenant une banque de tissus de 100.000 échantillons humains, prise à chaque décennie de la vie, représentant 175 organes et 500 catégories diagnostiques de la maladie.

Selon Burmer, la durée de vie est « fondamentalement une société de découverte de gène et de validation de cible, » et ne prévoit pas de développer des drogues. « Il y a une occasion énorme en recherchant juste de nouvelles cibles de drogue dans le génome humain et beaucoup de ces derniers mèneront à de nouvelles drogues pour les maladies vieillissantes et par conséquent, la vieillissant généralement » dit.

Neurones Mort-défiants

Chez Cephalon Inc., les chercheurs emploient les maladies neurodegenerative (telles que la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique (Lou Gehrig's Disease), et le Parkinson comme modèles pour le vieillissement. Les lieux ici, expliquent John Farah Jr. , le directeur des affaires scientifiques chez Cephalon, « est si nous pouvons épargner des neurones en danger de mort dans les maladies neurodegenerative, peut-être nous peut également faire la même chose pour vieillir. » À cet effet, Cephalon développe les petits candidats de drogue de molécule qui visent les kinases intracellulaires, les protéases et les régulateurs transcriptional.

Les chercheurs ont créé des modèles de rongeur avec le neurodegeneration menant à la connaissance altérée. Utilisant un composé oralement administré (CEP-3265, un analogue de vitamine D qui n'en a aucun des effets toxiques du d de vitamine), elles l'ont montré que pourrait renverser l'atrophie neuronale et peut également être protecteur. CEP-3265 semble fonctionner à côté de causer l'expression des gènes de facteur de croissance dans le système nerveux central.

Dans d'autres études, ils ont employé une autre petite molécule, CEP-1347 (un dérivé d'un produit naturel), pour empêcher sélectivement des kinases. L'effort de bloc de kinases/blessure-a activé la signalisation, menant au règlement et à la mort cellulaire changés de gène. CEP-1347 semble favoriser la survie des neurones affectés avec un grand choix de lésions.

Par la suite Cephalon espère examiner ces petites molécules dans les personnes avec la maladie d'Alzheimer. « Même si nous ne guérissons pas la maladie d'Alzheimer, nous pouvons faire un impact important sur la progression de la maladie, » dit Farah.

Une autre société se présentant à la conférence était des Biopharmaceuticals d'Aquila. « Notre programme, » explique Richard T. Coughlin, directeur supérieur de recherche microbienne de la maladie chez Coughlin, « est de combattre la maladie pendant des années avancées par la modulation immunisée. Nous parlons des vaccins. » Il dirige des tests cliniques par les instituts nationaux pour la santé, dans le but de produire un vaccin pneumococcal de deuxième génération pour l'usage dans les personnes âgées.

Avec l'âge, nous devenons plus susceptibles des maladies infectieuses et ils causent une plus grandes morbidité et mortalité. L'infection Pneumococcal, en particulier, est une cause du décès importante dans les personnes âgées. Le problème est au moment même où nous avons besoin de vaccins plus, ils sont moins efficace. Même les vaccins conjugués plus nouveaux sont seulement efficaces dans 50 à 60 pour cent des personnes âgées et il y a des effets secondaires et des problèmes de résistance.

Les chercheurs d'Aquila croient qu'ils ont surmonté ces obstacles par l'addition de l'adjuvant de saponine, QS-21, au vaccin pneumococcal. Dans les études, QS-21 « a soulevé une réponse très efficace d'anticorps, plus ainsi que tout autre adjuvant, » dit Coughlin.



De nouveau au forum de magazine