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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine décembre 1997

Gènes et vieillissement de MHC

La racine modeste de gingembre, curcumine, démontre dans le laboratoire exactement pourquoi les guérisseurs traditionnels l'ont employé pour des milliers d'années.

Par Roy L. Walford, M.D.

L'auteur, un chercheur anti-vieillissement distingué, discute comment la manipulation de gène peut un jour nous aider à vivre plus longtemps.

Dans la guerre sur le vieillissement, il est important de découvrir que les gènes exercent des influences significatives sur le taux de vieillissement. Alors nous pouvons pouvoir « accordons » ces gènes particuliers pour arrêter des personnes du vieillissement aussi rapidement comme le font maintenant ils. La soi-disant thérapie génique n'est pas avancée assez pour faire cela maintenant chez l'homme, mais le jour n'est pas lointain outre de quand il sera.

image Nous savons des études chez les animaux inférieurs que des gènes spécifiques sont impliqués dans le vieillissement, plutôt que l'orchestre entier du matériel héréditaire (le génome). Mais que les gènes devraient-ils nous regarder chez de plus hauts animaux, par la suite comprenant des humains ? Et comment devrions-nous les manoeuvrer ?

Évidemment des mécanismes d'ADN-réparation, les systèmes de radical libre, le système immunitaire, le système hormonal, le système d'utilisation de combustible (glucose, insuline) et peut-être d'autres pourraient tout être impliqués dans le vieillissement. Nous pouvons approcher cette information par ce qui peut s'appeler des stratégies extérieures et intérieures.

En dehors des stratégies, par exemple, soyez de prendre certaines vitamines telles qu'E et C qui ont des propriétés de balayage de radical libre, prennent le thymosin pour soutenir le système immunitaire, ou reçoivent la thérapie de remplacement hormonal. Une stratégie intérieure comporterait la manipulation au niveau de gène. Les deux approches sont valides et mutuellement de support, si correctement faites. La stratégie intérieure, bien qu'elle ait le grand potentiel, exige la connaissance que nous sommes seulement maintenant en cours d'accumulation. Parmi les 100.000 environ les gènes que les mammifères possèdent, avec quoi devrions-nous bricoler ? C'est la première grande question. La famille de multi-gène qui contrôle la plupart des réactions immunitaires pourrait être un bon endroit pour commencer à regarder. Cette famille s'appelle Major Histocompatibility Complex, ou le MHC.

Des tensions des souris de « MHC-congenic » ont été développées chez Jackson Memorial Laboratories dans Maine. Les souris de Congenic sont des tensions qui ont les systèmes génétiques identiques excepté à un emplacement, dans ce cas, le MHC. Il est comme les ensembles multiples de jumeaux qui sont tous identiques, sauf que certains des jumeaux ont le groupe sanguin A et les autres le groupe sanguin B. Puis, si tous les jumeaux d'A obtiennent le diabète et les BS ne font pas, vous avez des preuves que le gène d'A est associé à la susceptibilité au diabète se développant.

Les souris congenic sont comme les jumeaux identiques excepté un emplacement sur le génome. Et il y a des tensions congenic sur les différents milieux, que, dans l'intéret de la simplicité, j'appellerai les milieux noirs, bruns et blancs. Bien que les milieux soient différents, toutes les tensions de noir-fond sont identiques excepté au MHC, et les mêmes pour les tensions brunes et blanches. Dans les mammifères, y compris des souris et des humains, il y a des douzaines de types et de combinaisons de MHC. Chez les souris, ces combinaisons sont indiquées comme H-2a, H-2b, H-2r, et ainsi de suite.

Nous avons commencé notre expérience quand mon collègue, Dr. George Smith, et moi se sont posés la question suivante : « Si nous prenons des cohortes des souris congenic qui diffèrent seulement au MHC, vieilliront-elles à différents taux ? Leurs durées seront différentes ? »

Nous avons entrepris l'expérience utilisant 14 tensions différentes sur trois milieux différents. Les résultats de la première étude, édités dans la nature de journal en 1977, frappaient. Nous avons vu que sur chaque fond, le MHCs différent causé des différences dans les durées maximum.

Mais les résultats ont-ils reflété simplement des différences dans la susceptibilité de la maladie, ou dans des taux réels de vieillissement ? Pour essayer de répondre à cette question, mes collègues et moi avons regardé différents biomarkers du vieillissement dans les tensions congenic. L'incidence d'une tumeur de la maladie-un, pour exemple-n'est pas un bon biomarker, mais l'incidence spécifique à l'âge est. L'incidence spécifique à l'âge se rapporte à l'âge, par exemple, auquel la souris obtient un certain type de cancer.

Dans la table, nous voyons dans les colonnes 4, 5 et 6 que les incidences spécifiques à l'âge de trois genres de tumeurs révélées postérieur dedans les tensions MHC-influencées long-vécues. Pensez à lui de cette façon : Au lieu d'attraper votre cancer de la prostate à l'âge 65, vous l'obtenez à 90. C'est une importante amélioration, et parce que le cancer de la prostate est relatif à l'âge, il signifie que vous avez vieilli à un taux plus lent. Ainsi, il a semblé, les tensions vivantes plus longues des souris vieillissaient à un taux plus lent.

Pour un deuxième critère, nous avons regardé la capacité d'immunisé-réponse comme mesurés par l'essai de mitogène. L'immuno-réaction diminue généralement avec l'âge. C'est un bon biomarker. Nous voyons de la table cette les tensions de MHC qui ont vécu le plus longtemps ont eu la meilleure immuno-réaction. Cela valait particulièrement pour des souris plus anciennes. Ainsi, leurs systèmes immunitaires vieillissaient moins rapidement.

La sénescence reproductrice dans une population est également un bon biomarker du vieillissement général. Nous avons regardé ceci avec Dr. Caleb Finch, affectant les ordures de l'âge moyen des souris enfin, la taille moyenne des portées, et le nombre total de la progéniture. Vous pouvez voir des résultats représentatifs dans la table. Clairement, en cela et d'autres expériences, le MHC long-vivant dactylographie a eu des morepups et était fertile à un plus grand âge que les types de MHC avec des durées plus courtes. Et nous avons constaté que c'était le soi-disant d et K-fins du MHC qui a eu cet effet. C'est important, car nous verrons plus tard.

Regardez maintenant encore la table. Vous verrez que MHC-r a eu la plus longue durée, a été affligé par le cancer à un âge postérieur, a eu la décroissance dans l'immuno-réaction à un âge postérieur, a eu un meilleur index d'ADN-réparation, et s'est attaqué dans la sénescence reproductrice à un âge postérieur que n'importe quels autres types de MHC. C'est des preuves valables que le MHC influence le taux de vieillissement. Il ne signifie pas que d'autres gènes ou systèmes de gène n'influencent pas également le vieillissement. Naturellement ils font. Ces autres gènes sont collectivement responsables de l'effet de « fond » en nos expériences. C'est simplement l'essence de la situation congenic que nous avons jugé tout d'autre constant et avons seulement varié le MHC.

D'autres preuves

Le MHC fait-il toute autre chose sans compter que règle-t-il l'immunité, toute autre chose qui pourrait influencer le vieillissement ? Rappelez-vous, ceci est un système ou une batterie de gènes. Il y a substance dans elle sans compter que des gènes d'immunisé-réponse. Certaines de ces derniers sont juste un matériel génétique d'ordure qui ne fait rien. Mais y a-t-il des preuves pour l'autre activité dans le groupe et par le groupe ? La réponse est oui, des sorts, et une partie de elle est tout à fait ayant trait à notre poids d'enquête-corps, par exemple, aussi bien qu'à niveaux de testostérone, de globuline hormone-contraignante de sexe, et de réponse aux glucocorticoids, les stéroïdes naturels qui règlent de diverses parties du corps.

Rappelez-vous, bien que, cela indiquant exactement des ordres particuliers de gène n'ait pas été fait encore. En outre, ce n'est pas une condition que les gènes structurels ou de réglementation pour tous les phénomènes MHC-influencés résident réellement dans le cadre du MHC. Même si de tels gènes ne sont pas présents là, les gènes qui sont dans le MHC peuvent agir l'un sur l'autre avec un grand choix de gènes situés ailleurs, dans une sorte d'orchestration de la physiologie. En effet, jusqu'à 60 traits se sont avérés pour être commandés dans une certaine mesure par le MHC chez les souris. L'étude du congenics permet à on de détecter ces influences.

Pour résumer, mes collègues et moi avons trouvé plusieurs différences dans les lignes congenic de souris qui peuvent concerner le vieillissement :
(Tous les changements montrés dans la table (durée, incidence spécifique à l'âge de la maladie, capacité d'immunisé-réponse, taux de réparation d'ADN et sénescence reproductrice) indiquent que le MHC influence le taux de vieillissement.)

(Le MHC règle, en partie, des niveaux de deux enzymes importantes de balayage de radical libre : dismutase et catalase mitochondriques de superoxyde.)

(Quelques enzymes de drogue-métabolisme du système p-450 sont réglées par le MHC. Ces enzymes sont un composant important des défenses qui protègent un organisme contre les matériaux toxiques dans l'environnement, et leur activité est liée à la durée. Et ils, aussi, sont influencés par les pièces de D et de K du MHC.)

Plus de recherche

Néanmoins, le cas n'a pas été prouvé. Tous les articles ci-dessus se rangent dans la catégorie de ce que j'appelle des « preuves de plausibilité. » Vous pouvez faire un bon argument que le MHC influence le vieillissement, mais nous avons besoin de preuve définitive. . . une expérience par exemple dans ce que la durée spécifique à l'espèce maximum est dépassée.

Chez l'homme, par exemple, la durée spécifique à l'espèce est de 110 à 120 ans. Si l'application d'une idée mène à un certain nombre de personnes vivant pour être 150 années, l'idée est prouvée. S'il ne fait pas, vous êtes laissé avec un argument de « plausibilité ». La durée spécifique à l'espèce pour des souris est de 38 à 40 mois. La seule expérience qui a jamais dépassé cette limite d'âge est la restriction de calorie, qui prolonge la durée en cela des espèces à 55 à 56 mois. Ainsi on s'est avéré que la restriction de calorie est une intervention.

Comment pouvons-nous savoir si le MHC influence vraiment la durée ? Dr. Mark Crew à l'université de l'Arkansas et moi ont installé des expériences impliquant les souris MHC-transgéniques. L'équipage a identifié et a isolé des gènes de MHC (de la D-fin) du leucopus longévital de Peromyscus de rongeur (également appelé le loir, bien que ce ne soit pas vraiment une « souris » du tout), qui a une durée spécifique à l'espèce d'environ huit ans. Nous avons inséré ces gènes dans les souris régulières de laboratoire. Nous verrons si les destinataires transgéniques de souris vivent plus longtemps, ou montrons d'autres signes du vieillissement retardé, tels que la sénescence reproductrice retardée.

Ce n'est pas une expérience idéale parce qu'il n'y a aucune hypothèse « nulle » ; ainsi, si cela ne fonctionne pas, il ne réfute pas la proposition. Nous avons pu simplement ne pas avoir sélectionné les gènes droits de MHC de parmi les nombreux disponibles. Cependant, les preuves indiquent des gènes de d et de K-fin, et si les souris transgéniques vivent plus longtemps, une nouvelle porte aura été ouverte. Il sera de deux à trois ans avant que nous saurons.