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LE Magazine en février 1998

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« Allumant » le Telomerase pour arrêter le vieillissement de cellules : La recherche pour l'immortalité


Telomeres se composent des régions spéciales d'ADN aux extrémités de chaque chromosome. Chaque fois que une cellule se divise, elle perd une partie de son ADN telomeric, causant le rapetissement de telomere. Apparemment, quand les telomeres deviennent trop courts, le « vieillissement de cellules » se produit. Mais il y a une enzyme, le telomerase, qui peut remettre à zéro des telomeres de nouveau à leurs longueurs jeunes, suggérant à Dr. Michael Fossel la possibilité d'extension radicale de la durée de vie humaine saine dans un avenir proche.

image Dr. Michael Fossel a reçu son Ph.D en neurobiologie et son M.D. chez Stanford University, et est actuellement un professeur de médecine clinique à l'université de l'Etat d'État du Michigan. Le livre de Dr. Fossel's 1996, renversant le vieillissement humain (William Morrow et Co. Inc.), considère que beaucoup ou la majeure partie de vieillissement normal peut être due aux telomeres raccourcis. Il est également le rédacteur du journal nouveau-lancé de la médecine anti-vieillissement.

L'examen de grande envergure et souvent plein d'esprit de cette entrevue-un de la nature du vieillissement, et théories possibles de la façon dont la durée peut être prolongée à l'origine est apparu dans les actualités d'ÂGE, le bulletin d'information de l'association vieillissante américaine. Il est réimprimé avec l'autorisation.


Quels sont des telomeres ?

Michael Fossel : Le telomere est un ensemble de paires basses répétées à l'extrémité du chromosome (l'ADN se compose des paires basses alignée dans un ordre spécial). Par exemple, dans un humain à la conception, les telomeres sont probablement environ 9.000 paires basses longues.

Également sur le chromosome sont peut-être des 5.000 paires basses supplémentaires, et au-dessous de celui il y a essentiellement des gènes normaux qui incluent probablement, notamment, quelques gènes de réglementation en critique importants qui exercent des effets sur des gènes ailleurs. Ainsi vous avez le telomere et le sub-te1omere, et alors vous avez un ensemble de gènes telomere comme qui peuvent être de réglementation dans la fonction.

Alors il y a de telomerase, une enzyme qui montre des signes de remettre à zéro des telomeres de nouveau à leurs longueurs originales et jeunes. Il y a apparence de quelques données que vous pouvez avoir le telomerase dans la cellule et ne pas l'avoir active, et il y a quelques autres indications que vous pouvez manquer du telomerase et encore avoir l'activité de telomerase. Il vous incite à se demander si autre chose va sur cette boîte rallongent les telomeres, indépendant de telomerase.

Je serais choqué s'il n'allaient pas y avoir quelques vastes surprises au sujet de la façon dont les telomeres fonctionnent, comment les fonctions-Je de telomerase ne peuvent pas l'imaginer être autrement. Pour que je te parle au sujet de l'hypothèse de telomere est prématuré et va être peu précis, mais est également beaucoup d'amusement. C'est une hypothèse fascinante.

Comment récapituleriez-vous l'hypothèse de telomere comme elle se rapporte au vieillissement ?

Fossel : Il y a deux formes principales de l'hypothèse de telomere, de la forme faible et de la forme forte. La version faible est un andbodyore plus acceptable soutenu par des données actuelles.

La version faible est que le rapetissement de telomere est associé à et chronomètre le début de la sénescence cellulaire. Maintenant, notez que je n'ai pas dit que le rapetissement de telomere cause le vieillissement.

Si vous deviez parler de la causalité, vous devriez également parler de la fonction de gène, contrôle de fonction de gène, rapetissement sous-telomeric, et comment ce affecte l'expression du gène. Il y a beaucoup plus à la sénescence cellulaire que le rapetissement de telomere, en soi.

Mais, en un mot, l'hypothèse faible est que le rapetissement de telomere chronomètre le début et la progression du vieillissement cellulaire. Je devinerais que si vous votiez les personnes impliquées dans le vieillissement, vous constateriez que la majorité de personnes acceptent l'hypothèse faible de telomere maintenant. C'est-à-dire, les gens qui se rendent compte du vieillissement et se rendent compte des telomeres et ce qui ils font-probable la majorité de la les-parole que le vieillissement cellulaire est chronométré par le rapetissement de telomere.

Je pense que nous devons faire une distinction. Quand vous parlez du vieillissement cellulaire, vous parlez de la sénescence réplicative ou du vieillissement in vitro, et beaucoup de biologistes n'accepteraient pas cela en tant qu'étant vieillissement cellulaire dans une créature vivante.

Fossel : Absolument, qui évoque l'hypothèse forte, beaucoup moins soutenue et plus controversée. L'hypothèse forte de telomere est ce telomere raccourcissant chronomètre finalement le début et la progression [du vieillissement organismal de corps entier]. Encore, il ne cause pas le vieillissement, il chronomètre le début et la progression du vieillissement.

Supposez que vous avez eu deux animaux avec le précis la même longueur de telomere, et l'une d'entre elles a eu la dismutase très inefficace de superoxyde et l'autre a eu la dismutase très efficace de superoxyde.

Vous compteriez que le vieillissement organismal serait plus rapide dans celui avec de la dismutase plus inefficace de superoxyde. Ainsi il ne serait pas juste pour indiquer que la longueur de telomere détermine l'âge biologique. La longueur de Telomere chronomètre le début et la progression du vieillissement, mais elle fait cela dans un contexte génétique.

L'hypothèse forte de telomere est, je pensent, très inaccepté. Ma conjecture est que vous regardez probablement un pourcentage très petit des biologistes de telomere ou des biologistes de vieillissement dans ce pays qui croient honnêtement qu'un grand pourcentage du vieillissement organismal est expliqué par le rapetissement de telomere.

Quelles sont vos évaluations des implications de cette recherche sur la durée de vie humaine ?

Fossel : Nous devrions pouvoir prolonger la durée de vie humaine indéfiniment. Pas infiniment, mais indéfiniment. C'est vraiment tout nombre que vous voulez sélectionner. Si je disais nous pourrions prolonger la durée de vie humaine à 1.000 ans, les gens ririons de façon hysterique. Si je disais nous pourrions le prolonger un an, les gens baîllerions. Ainsi quand je dis 200 ans, il est parce que j'ai besoin d'un nombre que nous pouvons parler qui ne semble pas idiot ou sondage.

Dites-vous que il ne faut pas aucune limite objective définie à la durée de vie humaine ?

Fossel : Laissez-moi mettre cela différemment. Je dirais qu'il y a au moins deux genres de limite à la durée de vie humaine. On est stochastique : tôt ou tard, vous obtenez le coup par un météore, tombez une échelle, obtenez frappé par une voiture, étape sur une mine terrestre, ou Qu'est ce que-si vous vivez assez longtemps, celui qu'il est, une de ces choses vous produirez.

Dans votre livre, vous donnez quelques nombres.

Fossel : Si votre risque demeurait égal au risque de 30 ans en 1960 aux États-Unis, comme je me rappelle la durée médiane devrait être de 1.776 ans. Cela n'assume aucune cause du décès autre que le traumatisme.

Cela n'assume également aucune réduction de traumatisme. Par exemple, celui que nous continuons à conduire des voitures, etc.

Fossel : Oui, mais la conclusion de fin reste le même. Nous ne savons pas combien de temps nous vivrons, mais tôt ou tard, quelque chose va nous obtenir. La rage ne s'inquiète pas ce qu'est votre longueur de telomere ou ce qu'est votre niveau de dismutase de superoxyde, l'un ou l'autre.

Il y est susceptible également d'être des limites secondaires au vieillissement. Disons que le lipofuscin [« déchets » intracellulaires] n'est pas actuellement un facteur limitatif, mais disons qu'il s'accumule dans le muscle cardiaque avec l'âge, en tant que lui fait. Et disons, pour les besoins de l'argumentation, qu'il cause un déficit de fonction, ou qu'il y a un seuil au-dessus dont il causerait la blessure.

Tandis que nous pouvons ne pas atteindre ce seuil pour les cellules cardiaques actuellement, si vous atteignez 150 ou 200. vous devez se demander si la probabilité de avoir un coeur dysfonctionnel d'accumulation de lipofuscin va devenir limitante pour votre durée. Ou, d'ailleurs, dommages d'ADN. Si vous vivez pendant 1.000 années, plus tôt ou le later-I ne savent pas quand il va se produire là va être des dommages non corrigés suffisants d'ADN que ce peut devenir une forme de vieillissement final.

Il y a deux sortes de vieillissement : vieillissement d'usure et vieillissement actif. Mon argument serait que le rapetissement de telomere est une forme de vieillissement actif. Mais même si nous nous sommes débarassés de celui, là survivait toujours à des dommages. Tôt ou tard, un neurone peut mourir, pour quelque raison que ce soit. Tôt ou tard il peut y avoir perte suffisante de neurones pour produire la démence, même sans vieillissement.

Quelle est l'histoire de la version faible de l'hypothèse de telomere ?

Fossel : Il y a seulement trois questions principales à cette histoire. Est d'abord l'observation en 1961 par Len Hayflick que [les cellules somatiques de corps normal] ont une durée réplicative, une limite à leur capacité de cellule-division, a maintenant appelé la limite de Hayflick. Avant cela, nous avons eu le sentiment qui si vous ne pourriez pas cultiver des cellules somatiques indéfiniment, la raison était que vous étiez techniquement incompétent.

Comme on pouvait s'y attendre, Haylfick a été accusé d'être techniquement incompétent, mais il faisait attention réellement beaucoup que n'importe qui qui était allé avant.

Le deuxième point s'est produit en 1971 et 1972 avec l'observation d'Olovnikov et de Watson que les chromosomes linéaires montrent naturellement à rapetissement, et qui est établie dans la reproduction d'ADN. Mis plaisant, cela a laissé seulement deux solutions de rechange. L'un ou l'autre là était quelque chose au delà de l'ADN polymérase Normal responsable de la reproduction des telomeres, ou aucun de nous n'a existé. Et depuis la deuxième option a semblé peu probable, ce seulement a vraiment laissé la première. Autre chose évidemment a dû continuer.

Olovnikov a mis une étape au delà de Watson, et a suggéré que peut-être le rapetissement de telomere ait été lié avec la sénescence cellulaire. Que l'idée a été continuée la première fois par Cal Harley en 1975, mais elle n'était pas jusqu'en 1990 que lui, Carol Greider et Bruce Fletcher éteignent un papier dans l'apparence de nature que la longueur de telomere corrèle avec le vieillissement cellulaire.

Notez qu'ils n'ont pas prouvé la causalité. Ce qu'elles ont prouvé était corrélation. Il tentait et il était fortement suggestif, mais on ne l'a pas prouvé. Ils ont prouvé que longueur de telomere corrélée avec la sénescence cellulaire si vous regardiez des cellules vous avaient cultivé dans le laboratoire ou vous regardiez des cellules que vous aviez tirées de différentes personnes d'âge.

image La longueur de telomere dans les fibroblastes tirés d'une personne indiquée s'est corrélée avec le nombre restant de divisions d'un point de vue de Hayflick. Ainsi telles étaient des données fascinantes.

Tels sont vos trois clous historiques principaux dans l'hypothèse de telomere jusqu'ici. Le point que les cellules vieillissent, le point que les telomeres raccourcissent, et le point que ces deux événements vont ensemble.

Un quatrième point a été édité par Jerry Shay et Woody Wright à l'Université du Texas. Si le rapetissement de telomere chronomètre le début et progression du vieillissement cellulaire, alors si vous pourriez remettre à zéro la longueur de telomere, vous devriez pouvoir prouver que les cellules ont une plus longue durée réplicative.

Ce serait d'excellentes preuves que vous regardiez la causalité. Et était ce ce qu'elles ont réalisé. Ils ont prouvé que quand vous augmentez la longueur de telomere, vous augmentez la durée réplicative.

Comment Shay et Wright ont-ils augmenté la longueur de telomere afin d'augmenter la durée de cellules ?

Fossel : Ils essayaient réellement de raccourcir la longueur de telomere et d'induire la sénescence dans une cellule cancéreuse hela-Je en donnant ce qui étaient essentiellement des fragments de telomere à la cellule cancéreuse. Assez curieusement, ce qui s'est produit était que la cellule hela a pris les fragments de telomere et a rallongé le telomere. Alors ils ont fusionné cette cellule avec une cellule qui a eu la sénescence réplicative et ont prouvé que vous avez maintenant eu une cellule non-cancéreuse avec une plus longue durée.

N'y a-t-il pas un virus que peut induire le telomerase l'activité ?

Fossel : Il y a une question à ce sujet, si vous avez eu réellement le rallongement ou l'autre chose de telomere continuant.

Vous n'allez pas prouver l'hypothèse de telomere sans longueur croissante de telomere.

Fossel : Nous devons trouver une certaine manière d'induire le telomerase. Mais le résultat de bête perdue et de Wright est un bon début. Au moins il est très suggestif de la causalité. Mais oui, nous devons faire relengthening spécifique des telomeres et prouver qu'il exerce un effet direct sur la limite de Hayflick.

Quelle est la meilleure manière de faire cela ?

Fossel : La sorte de l'It d'une question ouverte où vous commencez. Ce que nous devons faire est sur le telomerase expression-pour l'exemple, trouvent une drogue qui induit des gènes de telomerase pour exprimer [faire] le telomerase. Mais il est probablement plus que cela. Nous devons comprendre que ce qui fait l'active de telomerase une fois il a exprimé, quels contrôles l'attache des composants du telomerase, quels contrôles, que le telomerase lie au telomere ou pas, quels contrôles le taux auquel il rallonge le telomere une fois il a liés… toute la ceci est inconnu. Ainsi la version simple serait, tout que nous devons faire est de commander l'expression du gène de telomerase, mais il va certainement y avoir beaucoup plus à elle que cela.

Nous devons mettre plus de ressources dans les telomeres et le telomerase de compréhension.

Quelle sorte d'essai expérimental pourrait être faite sur les animaux entiers dans un avenir proche qui pourraient fournir des preuves sur la validité de l'hypothèse forte ?

Fossel : Actuellement, tout que nous pourrions pouvoir faire est ex vivo une expérience : prenez les cellules hors du corps, rallongez leurs telomeres, et remettez-les dedans. À ma connaissance, ceci n'a pas été fait. Jerry Shay a parlé de ceci.

Comment est-ce que ceci serait allé ?

Fossel : Supposez que nous avons eu un patient présentant une pathologie vieillissante de lymphocyte [cellules de système immunitaire]. Par exemple, les enfants de trisomie 21 ont des telomeres plus courts dans leurs lymphocytes, et ils tendent à mourir des infections.

Que se produirait si nous augmentions la limite de Hayflick de leurs lymphocytes ? En ce moment, Shay a pu sortir des lymphocytes, rallonger leurs telomeres utilisant son modèle impliquant les cellules hela, et les remettre dedans. Ce doit être une maladie qui est mortelle, parce que personne dans son bon esprit ne veut mettre des cellules d'hybridome [ancien cancer] de nouveau dans un être humain à moins que vous soyez vraiment poussé dans ceci. Toujours, est ce ce que nous voudrions faire, et c'est dans le royaume de la possibilité technique en ce moment.

Quand allons-nous voir une approche anticancéreuse clinique basée sur la suppression de telomerase ?

Fossel : Tout on me permet que de dire est que je serais très étonné s'il prend tant que une décennie. Les premiers procès humains devraient commencer bientôt. Je pense qu'il y aura des effets secondaires mais ils seront maniables ; et ils seront remarquablement minimaux comparés aux effets secondaires de la chimiothérapie actuelle.

Que diriez-vous de nuire aux cellules immunitaires, qui doivent se diviser pour travailler ?

Fossel : Les cellules immunitaires de circulation ont de plus longs telomeres que la cellule cancéreuse moyenne. La plupart des cellules cancéreuses sont au bord d'une falaise de Hayflick et tomberont très rapidement une fois que le telomerase est empêché.

Parlez un peu au sujet du progeria vieillissement accéléré de la maladie par humain, la condition par lequel les enfants en bas âge vieillissent pr3maturément et nettement, et mourez souvent « de l'âge 0ld » avant qu'ils aient 10. ans.

Fossel : Progeria fournit l'appui modéré pour l'hypothèse de telomere. Il est clair que les enfants progeric (c'est-à-dire, enfants de Hutchinson-Guillford) aient, sur la moyenne, des telomeres plus courts. La longueur moyenne de telomere dans les fibroblastes d'un enfant progeric de 5 ans est plus ou moins comme la longueur moyenne que vous compteriez trouver dans les fibroblastes des 80 - ou de 90 ans.

Il y a une suggestion qui a raccourci des telomeres en cellules endothéliales [cellules qui forment la doublure intérieure des vaisseaux sanguins] se corrèlent avec l'athérosclérose. Si vous regardez les enfants progeric, ils meurent primordialement de la maladie athérosclérotique, c.-à-d., courses et crises cardiaques, par exemple.

Et ces enfants n'en ont aucun des facteurs de risque habituels de cachet tels que l'hypercholestérolémie, hypertension (bien que certains d'entre eux faire), diabète qu'aucun de eux à ma connaissance n'a jamais été un fumeur. Pourtant ils meurent primordialement des choses cela vous et j'attribue habituellement à ces « causes. »

Y a-t-il des relations entre le rapetissement de telomere et l'athérosclérose dans les personnes normales ?

Fossel : Ceci nous amène droits à la forme forte de la théorie de telomere. Et je veux souligner est qui ce que c'est… théorie. Les données soutenant ceci sont faibles et peuvent être interprétées de douzaine manières. Pour que je l'interprète pendant qu'une version forte de la théorie de telomere est parce que je choisis de faire ainsi, pas parce qu'il n'y a pas d'autres options.

Il est devenu clair pendant les dernières années qui, alors que les facteurs de risque standard pour l'athérosclérose sont importants, elle n'est pas aussi simple que si vous avez riche en cholestérol ou, que vous fumiez ou pas. Il y a beaucoup plus à lui que cela.

Ainsi le foyer a commencé à décaler aux cellules endothéliales et ce qu'ils font cela les fait aider l'initié cette pathologie. Il doit être que les cellules endothehal obtiennent ont perdu plus fréquemment quand vous avez des facteurs à haut risque pour l'athérosclérose.

L'hypothèse de fonctionnement irait n'importe quoi de pareil : une cellule endothéliale meurt, ainsi la cellule à côté de elle doit se diviser pour compenser la dénudation passagère du mur de navire. Quand cela se produit, il raccourcit marginalement son telomere.

Pendant que ceci progresse au cours des années, vous obtenez un début lent d'un modèle sénescent d'expression du gène. [La production trophique de facteur de nutrition] change, et cela permet les changements que nous voyons à une pathologie tôt de niveau-le microscopique de l'athérosclérose.

Le résultat final est le clinique, un plus grand risque de crises cardiaques, des courses et la mort.

Quelles sont les preuves pour ceci ?

Fossel : Nous trouvons qu'il y a les telomeres raccourcis en cellules endothéliales très tôt dans le début de la pathologie. N'importe où vous semblez où il y a effort de cisaillement élevé, par exemple, dans les artères contre des veines ou aux taches spécifiques dans les artères, vous trouvez les telomeres raccourcis. C'est où vous comptez voir le début tôt des lésions athérosclérotiques.

Les autres preuves sont indirectes et non examinées. Nous savons que les enfants progeric ont énormément un haut débit d'athérosclérose mais ils manquent de la plupart des facteurs de risque habituels. Ils devraient avoir raccourci des telomeres en leurs cellules endothéliales, bien que nous ne l'ayons pas directement mesuré.

Laissez-maintenant moi augmentent l'argument. Encore, c'est spéculation. L'argument général ou le modèle général irait n'importe quoi de pareil. Vous avez une cellule qui se divise. Cette cellule, parce qu'elle se divise, change son comportement cellulaire, et cela a un impact sur les cellules voisines.

Dans le cas de la maladie vasculaire, ce que vous voyez est que les cellules endothéliales, qui se divisent, ont un énorme impact sur les cellules musculaires lisses sous elles, et cela a un impact final dessus, par exemple, tissu cardiaque en bas de la route.

Si je vois quelqu'un qui est mort d'une crise cardiaque, très rarement ils ont le mauvais muscle cardiaque. Ce qu'elles ont est muscle cardiaque [sang-déshérité] ischémique. Ce n'était pas le défaut du coeur ; il juste n'a pas eu un navire qui le fournissait. Finalement, nous dirions qui est le résultat de quelque chose qui se produit au niveau endothélial de cellules. Le modèle général serait celui en cellules qui divisent et raccourcissent donc leurs telomeres, là est vieillissement cellulaire. Et cela a un impact sur les cellules qui ne se divisent pas.

Voici un exemple : beaucoup de personnes diraient que la raison que la version forte de l'hypothèse de telomere ne fonctionne pas est que vous obtenez les maladies relatives à l'âge dans les tissus qui ne montrent pas la division cellulaire, comme le coeur, par exemple. Que diriez-vous du cerveau ? Vous pourriez certainement employer ce modèle pour expliquer la course, que j'ai déjà faite.

Que diriez-vous d'Alzheimer ? Bien, les gens diraient que vous ne pouvez pas employer l'hypothèse de telomere parce que les neurones [cellules du cerveau] ne se divisent pas, lesquels au point je précise que les neurones dépendent complètement de la fonction de cellules glial, et les cellules glial font clivage-à moins bon nombre d'entre elles pour faire.

L'exemple classique est microglia [les cellules ces font partie de la structure porteuse du système nerveux central]. Nous savons que le microglia sont impliqués tôt en étiologie d'Alzheimer. Mais nous ne savons pas, s'il est primaire ou secondaire. Il y a la possibilité de tentation, et elle n'est pas plus que cela, que le rapetissement de telomere dans le microglia est responsable des changements du microglia qui sont finalement responsables de quelque chose comme Alzheimer. Il est pas davantage que la spéculation pure.

La remarque que je fais est que le modèle, ce vieillissement cellulaire est finalement responsable du vieillissement dans les tissus de non-division, est logique ; il tente ; il est élégant. Mais cela ne signifie pas que c'est vrai.

Pourquoi est-il ce certaines cellules ne vieillissent-il pas ?

Fossel : Dans le cas des cellules de non-division, d'un point de vue de telomere, nous arguerions du fait qu'il est parce qu'ils ne se divisent pas. Pourquoi est-il ce certaines cellules qui se divisent rapidement au-dessus de votre vie entière ne vieillissent pas ? L'argument serait qu'ils ont l'expression de telomerase. Pourrait-il être que les cellules qui se divisent mais qui n'ont pas l'expression de telomerase soyez finalement responsable du reste de vieillissement organismal ? Ma conjecture est qui est possible, et la découverte we'l1 que beaucoup de vieillissement organismal peut être étendu au pied de vieillissement cellulaire.

Quelles sont les preuves, le cas échéant, que le telomere raccourcissant en soi exerce un effet sur l'expression du gène ?

Fossel : Corrélations de longueur de Telomere avec l'expression du gène sénescente. Causalité que nous ne savons pas. Et même si vous acceptez la causalité, nous ne comprenons pas le mécanisme par lequel vous obtenez du rapetissement de telomere aux changements de l'expression du gène. Nous savons qu'ils vont ensemble, mais le mécanisme est incertain.

Si vous aviez des animaux avec les gènes identiques et vous pourriez prolonger la longueur de telomere dans un groupe de cette population, alors cette population témoin aurait une plus longue durée. Mais si vous ajoutiez la dismutase de superoxyde au lieu de la longueur supplémentaire de telomere, vous prolongeriez également la durée. Il y a beaucoup de manières de prolonger la durée fonctionnelle saine.