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Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en juillet 1998

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Recherche de la clé à l'immortalité

Par Mary Nucci

Certaines des actualités de la science les plus passionnantes ces derniers mois sont venues d'une société de la Californie qui avait exploré le vieillissement cellulaire. Le travail de Geron Corp. et ses associés d'université peuvent annoncer une nouvelle phase à la recherche pendant les plus longues, plus saines vies.

N'importe comment la personne nous aiment se considérer, physiquement les humains passent par leurs vies dans le plus ou moins la même manière programmée. Nous sommes nés, nous grandissons, nous vieillissons, nous mourons. Il y a, en bref, une cohérence dans la détérioration programmée et la panne des systèmes de corps.

Cellules À la souillure gauche et différentielle des cellules replicatively jeunes et des cellules sénescentes ou « vieilles ». Courtoisie de Geron Corp.

Mais ce qui si nous pourrions commander ces événements programmés ? On pense que la mort cellulaire est l'un des facteurs, ou même le facteur principal, qui a comme conséquence le vieillissement de nos corps. Ce qui si dans nos cellules nous pourrions changer la progression certaine vers des effets secondaires non désirés de l'élevage plus anciens ?

En fait, une partie de la recherche récente la plus passionnante et la plus d'une grande portée offre la promesse de manoeuvrer la durée même de nos cellules.

Que la recherche a émané de Menlo Park, Californie, société a appelé Geron Corporation, en même temps que d'autres instituts de recherche. La recherche de Geron démontre les effets vieillissants de quelque chose les telomeres appelés (Pièce en t-bas-meers) - les parties périphériques minuscules de brins d'ADN en certaines cellules dans le corps. Ces telomeres raccourcissent pendant que les cellules se divisent, et quand elles deviennent assez courtes, les cellules meurent.

De plus, le travail de Geron et ses collègues de recherches ont démontré qu'une enzyme a appelé des servir de telomerase (tuh-LAH-MER-Ace) de clé à arrêter le rapetissement des telomeres. Les implications sont potentiellement stupéfiantes : En activant le telomerase dormant en cellules mortelles, le rapetissement de telomere s'arrêterait, et les cellules pourraient vivre beaucoup plus longtemps.

Réciproquement, il pourrait y a une manière d'éliminer l'activité de telomerase en cellules immortelles mais dangereuses, telles que des cellules cancéreuses. En induisant l'activité d'anti-telomerase en ces cellules immortelles, leurs telomeres commenceraient à raccourcir avec chaque division cellulaire, et meurent finalement.

Il pourrait peut-être avoir comme conséquence un traitement pour le cancer (voyez svp accompagner l'article).

Jetons un coup d'oeil aux lieux derrière la théorie de telomere, et ce qui a mené l'équipe de Geron de scientifiques à ces résultats.

La plupart des cellules dans nos corps se divisent dans toutes leurs durées. Quelques cellules se divisent plus souvent que d'autres. Mais indépendamment de, que les cellules se divisent fréquemment ou pas, avant que chaque cellule se divise il doit tirer une copie de l'information génétique a porté dedans son ADN, le livre de recette dont chaque cellule exige de fonctionner. Pendant la copie, le petit peu-n'importe où de 50 à 200 nucléotide-est coupé des extrémités des brins d'ADN. Ces parties périphériques d'ADN, les telomeres, deviennent plus courtes et plus courtes avec chaque division cellulaire. Souvent comparé aux extrémités en plastique des dentelles, les telomeres fonctionnent pour maintenir l'intégrité de l'ADN. Quand l'intégrité de l'ADN est compromise, la cellule ne peut pas travailler correctement, par la suite ayant pour résultat la mort cellulaire.

Bien que les telomeres ne semblent pas ne contenir aucune information génétique essentielle, les chercheurs longtemps ont cru qu'ils étaient extrêmement importants en commandant la durée de la cellule. Les études des cellules développées dans la culture ont prouvé que certaines cellules semblent vivre indéfiniment tandis que d'autres ont une durée finie. « A immortalisé » les cellules, qui incluent le cancer et les cellules reproductrices masculines, diffèrent des cellules « mortelles » d'une manière significative : Les telomeres aux extrémités des brins d'ADN des cellules immortalisées ne se développent pas plus courts avec chaque division cellulaire.

Chercheur de Telomerase
Le chercheur Woodring Wright de Telomerase, gauche, montré avec le collègue Jerry W. Shay, chacun des deux université de Texas Southwestern Medical Center, croit que la capacité de maintenir les cellules telomerase-positives indéfiniment dans la culture peut mener à de nouvelles thérapies pour le cancer ou les maladies génétiques. Pendant 20 à 30 années, Wright croit, nous peut pouvoir modifier le rapetissement de telomere en toutes les cellules de corps pour changer le processus du vieillissement.

En revanche, dans le somatique cellule-toutes cellules de corps autres que reproducteur cellule-quand les telomeres deviennent plus courts, et quand ils atteignent une certaine longueur, les cellules ne se divisent plus. Par la suite les cellules devient sénescente et meurt. Ces cellules semblent avoir une limite programmée d'environ 50 divisions cellulaires avant qu'elles meurent, et cette limite semble être liée à la longueur de l'unité d'extrémité de telomere.

Cependant, pour différentes raisons, beaucoup de chercheurs ont été sceptiques des relations entre la longueur de telomere et la sénescence de cellules. Par exemple, il ne semble pas y a un modèle cohérent dans les relations entre le rapetissement de telomere et la vie de cellules en comparant différentes espèces. La souris commune a les telomeres qui sont trois fois la longueur du telomere humain, pourtant les cellules de souris ne vivent pas trois fois plus longtemps que des cellules humaines.

Même dans les mêmes espèces, le rôle des telomeres a été peu clair. Chez l'homme, le nerf et les cellules musculaires ne se divisent pas après petite enfance. Le Telomere raccourcissant évidemment n'a aucun rôle en ces cellules, pourtant ils démontrent le vieillissement cellulaire et la mort. D'ailleurs, à la sénescence de cellules en cellules humaines, il restent quelques unités de telomere sur les extrémités de l'ADN. Il n'y a aucune explication pour la façon dont la cellule « connaît » quand les telomeres ont atteint une longueur raccourcie critique pour la sénescence de cellules.

Ce que les cellules immortelles partagent en commun est la présence du telomerase d'enzymes. Toutes les variétés de cellule de cancer qui ont été examinées jusqu'ici (aussi bien que les cellules reproductrices masculines, intéressant) sont positives pour le telomerase. Le Telomerase maintient la longueur des telomeres sur les extrémités des brins de l'ADN en s'ajoutant de retour ou en empêchant le coupage des unités de telomere qui sont normalement enlevées pendant la division cellulaire. Tandis que les cellules mortelles ont également le gène pour le telomerase, mais le gène est arrêté, de sorte que pendant la division cellulaire les telomeres à l'extrémité de l'ADN soient coupés.

On a spéculé le que les telomeres ont évolué chez l'homme en tant que des moyens de commander le cancer. Pendant la vie préhistorique, juste comme aujourd'hui, l'ADN accumule des mutations des erreurs dans la copie pendant la division cellulaire, les agents mutagènes environnementaux ou l'exposition au rayonnement ultraviolet. Quand une certaine masse critique de mutations a été atteinte, les cellules sont devenues cancéreuses.

Le contrôle de Telomere de la division cellulaire évolué afin d'instituer a programmé la mort cellulaire alors que le nombre de mutations avait atteint la masse critique. S'il n'y avait aucune relation entre la longueur de telomere et mort cellulaire, alors les cellules seraient immortelles et continueraient la division. Au lieu de la cellule rare devenant cancéreuse, comme se produit dans les personnes avec le contrôle de telomere, beaucoup de cellules deviendraient cancéreuses. Par conséquent, en limitant la vie de cellules avec le contrôle de telomere de la division cellulaire, les cellules meurent à ce moment là dans une vie d'humain où la probabilité de développer le cancer est très haute.

Mais un problème a surgi. Tandis que nous avons trouvé des moyens d'augmenter la durée moyenne par l'hygiène appropriée, et de commander le cancer et d'autres maladies autrefois potentiellement mortelles, nos cellules sont coincées avec les programmes qui dictent qu'elles vieillissent et meurent tandis que nous pouvons encore vivre une vie active, saine et productive.

Seule l'observation n'était pas suffisante pour que la plupart des scientifiques pour accepter la théorie de contrôle de telomere de division cellulaire. Il a exigé de l'avènement des technologies de clonage de prouver la théorie de mort cellulaire telomere contrôlée par. Le clonage (la capacité d'insérer de nouveaux ou nouveaux gènes en cellules spécifiques) a permis à des chercheurs de développer beaucoup la nouvelle thérapeutique basée sur les gènes humains. Peut-être d'une manière primordiale, bien que, le clonage ait amélioré notre analyse et compréhension des processus cellulaires en permettant à des chercheurs de manoeuvrer les gènes et le processus génétique lui-même.

Dans un article pendant le 15 août 1997, la question de la Science, le Prix Nobel Thomas Cech (CONTRÔLE prononcé) de l'université du Colorado, Boulder, et les collègues chez Geron, ont annoncé qu'elles avaient identifié et avaient ordonnancé le composant d'activation du gène humain de telomerase. Cette partie particulière du gène de telomerase est responsable de « allumer » le gène. Si la théorie de telomerase de mort cellulaire programmée était correcte, une fois que le gène était allumé, la cellule produirait l'enzyme de telomerase et une augmentation pendant la vie de la cellule pourrait être prévue.

Le Dr. Andrea Bodnar et collègues de Geron, avec le Dr. Woodring Wright et collègues à l'université de Texas Southwestern Medical Center, à Dallas, a copié le composant de déclenchement du gène de telomerase dans des fibroblastes de peau et des cellules épithéliales rétiniennes de colorant… deux genres différents de cellules somatiques, qui montre les changements relatifs à l'âge.

Les cellules ont été développées dans la culture cellulaire et alors examinées pour que leur capacité se divise. En comparaison avec les cellules de contrôle qui n'ont pas eu le composant d'activation du gène de telomerase, les cellules manoeuvrées ont dépassé la durée cellulaire normale par au moins 20 divisions-un de cellules 40 pour cent d'augmentation de durée (la Science, le 15 janvier 1998).

Commandez les cellules qui n'ont pas eu le composant inséré d'activation de gène de telomerase survécu pour l'attribution habituelle des divisions cellulaires avant qu'elles aient écrit la sénescence de cellules. Avec chaque division cellulaire, les telomeres des cellules de contrôle sont devenus plus courts. Ils ont également examiné fortement positif pour la bêta-galactosidase, un associé composant de cellules au vieillissement cellulaire. Cependant, les cellules manoeuvrées ont maintenu la longueur de telomere et ont continué à se diviser.

Seulement des niveaux bas de la bêta-galactosidase ont été trouvés dans les cellules manoeuvrées. En plus, il n'y avait aucune preuve de mutation de cellules liée au développement du cancer.

Les auteurs indiqués, « nos résultats indiquent que la perte de telomere faute de telomerase est le mécanisme intrinsèque de synchronisation qui commande le nombre de divisions cellulaires avant la sénescence. »

Dans une expérience d'inverse exécutée par des scientifiques et des collaborateurs de Geron au ressort froid hébergez le laboratoire à New York, les cellules cancéreuses immortalisées ont été exposés à un type de molécule (appelée une molécule) « antisens » pour arrêter le gène de telomerase. La molécule antisens « mortalized » les cellules cancéreuses avec le résultat qui après division pendant un temps fini dans la culture, les cellules âgées et est mort. Selon Dr. Mike West, le fondateur de Geron, pris ensemble ces résultats « a fermement démontré que la théorie de à sénescence telomere liée de cellules était fait. »

Mike West, un fondateur de Geron, croit que « les cellules souche primordiales » permettront à des scientifiques de développer des thérapies pour la maladie du vieillissement.

(Suivant le reportage initial pour cet article, Mike West a laissé Geron pour former une autre société appelée Origen, qui développera les cellules souche primordiales pour le développement de la thérapeutique.)

Boehringer Mannheim, un leader mondial dans le développement et le marketing des analyses et des kits de laboratoire, fonctionnera avec Geron pour développer des diagnostics de cancer basés sur le telomerase. Dans certains cancers, les hauts niveaux du telomerase sont prévisionnels d'un pronostic pauvre, alors que dans d'autres la présence du telomerase est un marqueur pour des conditions pré-malignes.

Thomas CechPrix Nobel Thomas Cech, (le droit) des identificateurs du composant d'activation du gène humain de telomerase.

Le criblage de Telomerase sera utile pour le diagnostic de cancer aussi bien qu'aidera des médecins sur la façon dont mieux et comment agressivement soigner des patients. Pharmacia et Upjohn et Kyowa Hakko du Japon collaborent avec Geron sur le développement de la thérapeutique telomerase basée sur. L'accord restreint à trois voies entre Geron, Pharmacia et Upjohn, et Kyowa Hakko payera à Geron plus de $88 millions le programme monocible des produits de cancer de telomerase-inhibition.

Le chercheur de Telomerase et le collaborateur Woodring Wright de Geron croit que à court terme la capacité de maintenir les cellules telomerase-positives indéfiniment dans la culture fournira les outils précieux pour des chercheurs aux processus de cellules d'étude. De telles cellules peuvent être employées pour remplacer ou compléter ces cellules déjà étant employées pour des études de laboratoire sur le cancer.

Après ce, la manipulation du gène de telomerase peut mener à de nouvelles thérapies pour le cancer ou les maladies génétiques. Manipulation de la promesse d'offres de gène de telomerase pour la thérapie de cancer en mettant le gène hors tension en cellules cancéreuses immortalisées. Pour des maladies génétiques, les chercheurs peuvent pouvoir enlever des cellules d'un patient, choisissent ceux qui sont exempts de défauts, rajeunissent des cellules par l'activation du gène de telomerase, et les donnent de nouveau au patient.

Pendant 20 à 30 années, Wright croit, nous peut pouvoir modifier le rapetissement de telomere en toutes les cellules de corps pour changer le processus du vieillissement.

« Je suis en désaccord qu'il signifiera que nous vivrons 150 à 200 ans, car il y a d'autres facteurs affectant le vieillissement, » Wright dit. « Mais marchant sur un long membre, je crois qu'il y aura une différence de 10 pour cent dans la durée avec l'activation de telomerase. Le remplacement de la transmission sur une voiture par 90.000 milles n'affectera pas les freins de donner, mais en moyenne vous augmenterez la durée de la voiture. »

Hormis le développement des diagnostics à l'écran pour la thérapie et le traitement de cancer, probablement un des premières applications de la recherche de telomerase sera dans la production des variétés de cellule immortelles pour l'usage dans les laboratoires de recherche ou pour le développement de drogue. Les cellules humaines immortalisées fourniront les outils inestimables pour des scientifiques limités par la durée finie des cellules humaines dans la culture.

Ces cellules immortalisées peuvent également être employées pour fabriquer les produits spécifiques de gène, tels que des protéines ou des enzymes, pour la thérapeutique humaine. L'utilisation des protéines pour la thérapeutique est limitée par le fait que les protéines animales sont généralement différentes des protéines humaines, et l'utilisation des protéines thérapeutiques animales a souvent comme conséquence une réponse allergique qui peut être mortelle. Les protéines humaines sont préférables pour l'usage, mais jusqu'ici les cellules humaines ne se sont pas avérées capables de créer ces produits dans la culture en quantité suffisante, en partie en raison des limitations dues à la durée des cellules dans la culture.

En manoeuvrant génétiquement une cellule immortalisée avant la culture cellulaire, il pourrait être possible de produire une variété de cellule qui peut se diviser indéfiniment. Cette immortalité réplicative permettra à des chercheurs d'élever de vastes quantités de cellules. En manoeuvrant spécifiquement le maquillage génétique de la cellule avant de l'élever dans la culture, il sera possible d'induire la cellule pour faire un produit spécifique de gène, qui pourrait alors être isolé et épuré, et utilisé comme outil de recherches ou comme thérapie pour différentes maladies.

Les patients présentant les maladies d'insuffisance génétiques aiment l'hémophilie, ou les maladies où un produit de gène est dû perdu à l'inactivation de gène, telle que le diabète, tireraient bénéfice considérablement de la disponibilité de la protéine humaine qu'elles manquent qui cause leur maladie.

Un but à très grande portée impliquant l'activation de telomerase des cellules, selon l'ouest, serait la création des cellules souche primordiales « adaptées aux besoins du client » (PSC). Les PSC sont des cellules qui n'ont pas encore différencié dans le muscle ou la peau ou l'un des d'autres genres de cellules qui sont trouvées dans le corps. Avant que les cellules différencient, elles sont totipotent-qu'est, elles ont la capacité à devenir n'importe quel genre de cellule. Une fois que la différenciation s'est produite, la cellule est verrouillée dans un modèle spécifique. La différenciation a également comme conséquence une perte d'immortalité pendant que le gène pour le telomerase devient inactif.

L'utilisation des PSC peut révolutionner la médecine parce que les chercheurs peuvent produire de n'importe quel genre de cellule qu'ils désirent, tout en offrant la « large possibilité pour faire un grand choix de types de cellules survivre plus longtemps dans la culture, comme pour des greffes, » selon Dr. Matthew Meyerson du Whitehead Institute pour la recherche biomédicale, à Cambridge, Massachusetts. Le PSC a pu être changé pour le besoin spécifique d'un individuel… c'est-à-dire, génétiquement manoeuvré pour créer les cellules spécifiques avec des caractéristiques spécifiques.

La manipulation de l'information de gène dans les PSC pour créer une cellule universelle qui ne réagirait pas avec le système immunitaire d'une personne permettrait pour transplanter des cellules et pour ne pas inciter l'immuno-réaction qui peut mener greffer le rejet ou la mort. Actuellement, les médecins commandent le rejet de greffe en donnant des patients immunisé-supprimant des drogues, mais ce laisse les patients vulnérables au plus simple des infections.

Cette nouvelle technologie peut également être employée pour adresser les maladies liées au vieillissement. Geron évalue la technologie de PSC pour la transplantation des cellules rétiniennes pour la dégénérescence maculaire, des cellules nerveuses pour des désordres neurodegenerative, et des cardiomyocytes pour la maladie cardiaque.

Notes occidentales que cette recherche de PSC est « une demande très profonde d'avenir pour produire de nouveaux cellules et tissus de nouvelles cellules, » mais que cette technologie est « certainement une technologie pour le 21ème siècle. »

Maintenant que les scientifiques ont identifié le gène et son produit, il sera plus facile de définir un inhibiteur approprié de telomerase. Juste comme une clé spécifique adapte une certaine serrure, ainsi l'inhibiteur devra avoir une forme et une construction spécifiques afin d'empêcher sélectivement le gène de telomerase.

L'approbation pour des thérapies d'anti-telomerase pourrait prendre n'importe où de cinq à 20 ans, selon Meyerson.

De tous les potentiels pour l'usage clinique de la recherche de telomerase, la manipulation du gène de telomerase dans le vieillissement est la plus controversée. Certains, comme Meyerson, estiment que « ils sont peu clairs quel telomerase doit faire avec vieillir, si l'on peut dire, » tandis que d'autres, tel que l'ouest, estiment que la « charge de la preuve se repose avec ceux qui indiquent que le telomerase exerce seulement un effet indirect » sur le vieillissement.

Aussi défini que c'est que l'inhibition de telomerase mortalizes des cellules cancéreuses tandis que l'activation de telomerase immortalise les cellules normales, il est peu clair quel effet la manipulation du gène de telomerase aura sur le processus vieillissant. La question demeure : Le vieillissement n'est pas aussi simple comme interrupteur on/off. La recherche a prouvé que des effets vieillissants et relatifs à l'âge peuvent être affectés par des actions diverses telles que l'apport calorique décroissant, la manière d'éviter de la lumière du soleil, et l'ingestion des nourritures antioxydantes et des suppléments.

Geron évalue la technologie de PSC dans le traitement des problèmes d'oeil, de la maladie cardiaque et des désordres neurodegenerative.

Le vieillissement également est beaucoup plus que juste la détérioration des systèmes de corps. Le vieillissement peut être affecté par la maladie et l'état mental, et par exercice ou le manque d'exercice. Et si les telomeres sont l'horloge de contrôle pour vieillir, comment réconcilions-nous le fait que des cellule-cellules de nerf et de muscle qui ne se divisent jamais et donc ne sont pas réglées par âge de longueur-encore de telomere ?

Indépendamment de la polémique, les données indiquent que le telomere raccourcissant joue en effet un certain rôle dans la mort cellulaire, et que la mort cellulaire est un processus du vieillissement. L'activation du gène de telomerase offre le potentiel d'affecter la durée des cellules. Au commencement, il sera très probablement employé pour rajeunir les tissus spécifiques sérieusement affectés en vieillissant, tel que des cellules nerveuses de coeur, d'oeil et. Geron évalue l'utilisation de l'activation de telomerase des cellules spécifiquement affectées en maladie de Parkinson, athérosclérose, dégénérescence maculaire et insuffisance cardiaque congestive. Des cellules ainsi affectées ont pu être enlevées d'un patient, et être remplacées après immortalization par l'activation de telomerase.

En fin de compte, la possibilité existe cela par l'activation de telomerase, des cellules dans tout le corps pourraient être traitées pour prolonger la durée cellulaire, et retardent le début de la sénescence de cellules. Des préoccupations doivent être abordées avant que cette technique soit possible, particulièrement si l'activation de telomerase augmentera le risque de cancer. L'activation passagère peut aborder ce souci ; c'est-à-dire, le gène de telomerase peut être mis hors tension après que la longueur de telomere soit reconstruite.

Mais beaucoup de questions restent toujours à répondre avant que le telomerase puisse vivre jusqu'aux attentes élevées augmentées par certains. Il sera nécessaire de corréler le vieillissement de cellules dans le tube à essai avec le vieillissement de cellules dans le corps, depuis ce qui se produit n'est pas in vitro toujours identique comme ce qui se produit in vivo.

L'effet de l'activation de telomerase sur les divers types de cellules qui composent les systèmes du corps doit être déterminé avant qu'il puisse être administré.

Néanmoins, la promesse d'offres de recherches. Tandis qu'il peut ne pas permettre à des humains de vivre indéfiniment, au moins il peut nous permettre de vivre nos années mûres en tant que membres plus sains de la société.



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