Vente superbe d'analyse de sang de prolongation de la durée de vie utile

Magazine de prolongation de la durée de vie utile

LE Magazine en octobre 1998

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Affaires et la Science
Unissez au combat
Vieillissement

Les affaires et la Science unissent au vieillissement de combat Les sociétés biotechnologiques et les chercheurs scientifiques atteignent ensemble une jointure critique en comprenant les facteurs qui contribuent au vieillissement, et puis en trouvant des moyens de les diriger. Par l'intermédiaire de cette synergie, les résultats peuvent ne pas être éteints lointains.

Par Gregory M. Fahy, Ph.D.

Les forcesncredibly puissantes I sont lâchées dans la guerre contre le vieillissement. Les gènes qui commandent le vieillissement rapidement sont identifiés utilisant une multiplicité de différentes approches. On a trouvé des drogues qui semblent être extrêmement efficaces à l'envers les changements relatifs à l'âge sans toxicité et sont déjà dans des tests cliniques humains. Les liens parmi des phénomènes vieillissants observés dans des espèces largement divergentes telles que les vers, la levure et les humains deviennent évidents.

D'une manière primordiale, les implications économiques de l'intervention vieillissante réussie sont maintenant palpables, ainsi il signifie que le financement pour la recherche vieillissante d'intervention est devenu ouvert. Il semble plus évident que jamais ce vieillissement humain sera ralenti, et il semble plus probable que jamais ce ceci s'avérera justement assez bientôt être d'avantage à la plupart des personnes vivant aujourd'hui.

C'était évident le 11 décembre et le 12ème, 1997, juste avant la réunion annuelle de l'académie américaine de la médecine anti-vieillissement, lors d'une réunion passionnante d'industrie à Las Vegas. La conférence sur les maladies relatives à l'âge : Exploitant des mécanismes pour le développement de drogue, étagés par les conférences d'affaires internationales (IBC), a rassemblé beaucoup de nouvelles sociétés de biotechnologie dont les intérêts incluent le traitement et l'inversion de divers aspects du vieillissement, aussi bien que chercheurs scolaires dont les résultats pourraient procurer de nouvelles occasions importantes à l'intervention.

Le biologiste évolutionnaire Michael Rose a décrit plusieurs approches au vieillissement de compréhension et de modification. Il a noté cette une stratégie pour prouver que les causes données d'un facteur vieillissement est de changer ce facteur et de voir si vieillissant des changements. Rose a conclu que l'essai d'accélérer le vieillissement en augmentant des facteurs supposés de pro-vieillissement est fondamentalement inutile, parce qu'on peut imaginer raccourcir la durée par une multitude de mécanismes qui n'ont vraiment rien à faire avec le vieillissement normal. D'autre part, il est difficile de prolonger la durée considérablement à moins que vous ralentissiez le vieillissement lui-même. Par conséquent, l'extension radicale de durée de vie est une preuve beaucoup plus d'une façon convaincante d'une théorie donnée que le rapetissement de durée de vie.

Comme exemple, Université de Californie de Rose-un, Irvine, professeur, qui consulte également avec industrie-aigu privé pour travailler au petit ver, elegans de Caenorhabditis, qui ont montré l'extension principale de durée par un mécanisme génétique (études intensivement couvertes par la magazine de prolongation de la durée de vie utile ; voyez que « ont lieu les gènes de ver la clé à la longévité, » en février 1998 humains).

Il a également proposé les « dispositifs » génétiques moléculaires de ce bâtiment qui peuvent s'insérer spontanément dans des emplacements définis et sûrs en ADN d'un organisme, et qui peuvent être sélectivement tournés en marche et en arrêt par des investigateurs, pourrait permettre des augmentations importantes de durée si on est chanceux au sujet de choisir les gènes anti-vieillissement pour s'insérer.

Rose lui-même a fait ce qu'il nomme « ajournement sélectif du vieillissement. » Ici le mot « sélectif » se rapporte à la sélection dans le sens darwinien. En choisissant seulement des mouches plus anciennes pour la reproduction, il pouvait sélectionner pour la longévité, puisque les mouches de courte durée seraient stériles avant qu'elles aient été permises de se reproduire. Puisque les mouches sélectionnées passent leurs gènes dessus à leur progéniture, la durée de la progéniture est une mesure de si les mouches qui atteignent de grands âges font ainsi en raison de la bonne chance ou en raison de bons gènes.

La réponse était que la progéniture étaient également longévitale (a eu de bons gènes), et Rose pouvait produire d'une population des mouches qui ont vécu beaucoup plus longtemps que des mouches dans le sauvage. En d'autres termes, les gènes pour la longévité étaient déjà là, et tout qu'il a dû faire était de trier ces mouches avec de bons gènes de ces mouches avec de mauvais gènes. De plus, plus qu'il continuait sélectionner pour la longévité, plus longtemps les mouches ont vécu. Il n'y avait aucune preuve pour une durée maximum immuable. Au lieu de cela, le juste maximum de rose de durée avec la durée (moyenne) moyenne. Dans un cas, la durée maximum s'est levée d'une valeur commençante de 67 jours à une valeur finale de 128 jours.

Un avantage de cette approche est que, en plus de la représentation il y a des gènes qui régissent la longévité, vous peut comparer les gènes dans la population longévitale de mouche à ceux dans la population de courte durée et découvrir au juste ce que sont réellement les gènes de longévité. Il s'est avéré ces augmentations importantes de durée ont été associés aux différences dans seulement les environ cinq ou six gènes hors environ de 300 examinés. Découvrir plus au sujet de ces gènes sera d'intérêt principal.

Rose alors considérée comment s'appliquer cette approche aux mammifères. Il a longtemps préconisé créer des tensions longévitales de rongeur, mais le problème est que les rongeurs vivent trop longtemps et produisent trop peu de progéniture pour des expériences de sélection basées sur la reproduction en retard pour produire des résultats dans un temps raisonnable.

Cependant, il a noté que si vous sélectionnez des mouches basées sur leur capacité de tolérer des efforts tels que la famine, elle s'avère que vous sélectionnez également les mouches qui vivent un long temps. Par exemple, les 20 pour cent de mouches qui survivent après que les 80 autres pour cent soient morts de la famine sont les mêmes volent qui ont naturellement des durées de longue durée. Ce type de sélection peut être appliqué beaucoup plus facilement et efficacement aux souris, et est donc une approche faisable. Naturellement, cette approche pourrait avoir des implications commerciales spectaculaires, puisqu'elle pourrait identifier les gènes de longévité qui s'appliquent aux humains. Rose a apparemment un brevet en cours le long de ces lignes. La tâche est maintenant, dit-il, de construire une « canalisation à la thérapie » pour des êtres humains.

Jack Egan, le directeur supérieur de la recherche préclinique pour Alteon Inc., une société publiquement commercée basée sur de Ramsey, de Nj, empêchement discuté et renverser des dommages provoqués par des réactions chimiques spontanées lentes entre le sucre de sang (glucose) et d'un grand choix de protéines. Ces réactions chimiques non désirées désigné sous le nom du glycosylation ou la glucosylation et les produits de ces réactions s'appellent les produits finaux avancés de glycosylation, ou les âges.

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Une des drogues primaires d'Alteon est Pimagedine, qui était connu comme aminoguanidine, un produit chimique qui a été montré il y a bien longtemps pour retarder l'attachement irréversible non désiré du glucose aux protéines de corps. Pimagedine protège des reins contre des dommages glucose-négociés, comme montré par l'albumine réduite dans l'urine. Il réduit même des niveaux de graisse de sang.

Une caractéristique de vieillissement et de diabète est plus grande rigidité des vaisseaux sanguins, tels que l'artère carotide dans le cou. Egan a prouvé que chez les rats, le distensibility des chutes d'artère carotide par plus de 50 pour cent entre 24 et 30 mois d'âge chez des animaux témoins, mais tombe par moins de 7 pour cent chez les animaux qui ont reçu 50 mg/kg de Pimagedine en leur eau potable. De plus, pendant le même intervalle d'âge, le rapport de coeur-poids-à-corps-poids de rat a monté par environ 50 pour cent chez des animaux témoins, indiquant l'arrêt du coeur ; mais le même rapport a monté par moins qu'environ 7 pour cent chez les animaux traités avec Pimagedine. Pimagedine a également normalisé la rigidité ventriculaire gauche et la quantité de sucre a attaché au collagène (protéine de tissu conjonctif). Ce sont des effets anti-vieillissement énormes.

Mais aussi bon que Pimagedine est, ALT-711 peut être beaucoup d'améliorer. ALT-711 est quelque chose appelée un « alpha dione fendant l'agent. » Tandis que Pimagedine empêche les réticulations permanentes de glucose-protéine de former, ALT-711 renverse des réticulations de glucose-protéine après qu'elles aient formé. Améliorez toujours, les actes ALT-711 comme une enzyme artificielle, cassant la réticulation après réticulation sans elle-même étant consommé dans la réaction. C'est comme si ALT-711 étaient « un radical libre inverse, » établissement par réaction en chaîne de positif, plutôt que le négatif, des réactions chimiques.

Intéressant, le corps peut attaquer des réticulations de sucre-protéine avec des anticorps, expliquant une augmentation de la quantité d'anticorps (IgG) attachée aux globules rouges avec l'âge. Les rats diabétiques non traités accumulent solidement IgG sur leurs cellules rouges au fil du temps, mais les rats diabétiques traités avec ALT-711 oral à une dose de 10 mg/kg par jour ont montré des 80 à 90 pour cent de baisse en cellule rouge IgG en une à deux semaines de traitement.

En outre, la dose effective d'ALT-711 diminue avec du temps en raison de l'action comme une enzyme de la drogue et le nombre de diminution de cible réticule rester pour attaquer.

Avant tout, une dose de 1 mg/kg d'ALT-711 pendant trois semaines a renversé le raidissement gauche-ventriculaire et les augmentations à la fin de diastole de volume (indiquant la capacité de pompage de meilleur sang de coeur) chez les chiens âgés. Il a également augmenté le distensibility vasculaire dans tout le système vasculaire et a considérablement augmenté la quantité de sang pompée par le coeur (débit cardiaque). Ces effets représentent une inversion des changements relatifs à l'âge mortels.

Deux cents fois cette dose d'ALT-711 n'a produit aucune toxicité chez les rats et les chiens. Les humains ont traité avec ALT-711 développent un syndrome comme une grippe doux qui est loin assorti à la discontinuation de la drogue et ne se reproduit pas quand la drogue readministered. D'intérêt pour ceux avec le fléchissement et la peau froissée, ALT-711 a amélioré de manière significative l'hydratation de peau et l'élasticité chez les animaux, renversant presque complètement des changements s'est associée à l'édition absolue de sucre.

Dans un contrepoint à l'entretien d'Egan, Truman Brown, directeur scientifique de Dynamis Therapeutics Inc., a fait la révélation étonnante que le deoxyglucosone 3 (3DG) est un produit de glycation qui est converti en âges, et est fait pas par des dommages aléatoires mais par une enzyme impliquée dans une voie métabolique de récupération de lysine. En outre, cette enzyme peut être bloquée. La lysine réagit apparemment avec du sucre pour former une molécule de fructose-lysine (FL) qui est convertie en 3DG, qui consécutivement est converti en âges. La mise de FL dans le régime des rongeurs pendant huit mois endommage le rein en quelque sorte qui ressemble au diabète. Mais les niveaux 3DG ont été coupés par environ moitié quand un inhibiteur d'enzyme a été injecté.

image Jack Egan, laissé discute empêcher et renverser des dommages d'âge provoqués par la réticulation de glucose.


Une des maladies les plus intrigantes concernant le vieillissement est le syndrome de Werner, qui ressemble au vieillissement accéléré. Dr. Minori Sugawara, d'Agene Research Institute Company, à Kamakura, le Japon, a décrit les causes moléculaires du syndrome de Werner, notant que la maladie est provoquée par des mutations dans un des trois gènes humains de helicase (celui appelé wrn) responsables de dérouler la double hélice d'ADN de sorte qu'elle puisse fonctionner. Quoique trois helicases humains existent, les problèmes avec juste un d'entre eux des humains de cause pour exhiber l'aspect des personnes de 80 ans avant qu'ils atteignent 38, et causent habituellement la mort par l'âge de 46.

Juste comme les bibliothèques seraient inutiles sans capacité de prendre les livres disponibles immédiatement et de les lire, l'ADN est inutile à moins qu'elle puisse « être lue » par d'autres molécules dans la cellule. La fonction de Helicases aiment un bibliothécaire, donnant l'accès au stock de l'information dans la bibliothèque génétique. Assommer la fonction de helicase fait l'information en ADN moins disponible à l'usage de la cellule, et d'une certaine façon ceci « qui piétine » de l'ADN mène à un syndrome vieillissement accéléré. Helicases peut également être impliqué dans la réparation d'ADN.

Bien que six mutations dans le gène de wrn aient été trouvées, 70 pour cent des patients de Werner de Japonais ont une de deux mutations spécifiques qui causent la maladie. Ces mutations ont comme conséquence une perte complète d'activité du helicase en résultant. Bien que l'enzyme mutée fonctionne mal en cellules, cela fonctionne réellement bien dans un tube à essai. Il semblent y avoir au moins deux raisons de ceci. D'abord, puisque l'ADN est au noyau de cellules et des protéines sont faites en dehors de du noyau, la protéine de helicase doit se déplacer du cytoplasme au noyau afin de dérouler l'ADN. Mais le helicase muté ne peut pas faire ce voyage. Deuxièmement, pour quelque raison le helicase muté ADN messagère (qui est employé pour faire la protéine de helicase) sélectivement est détruit en cellules, partant très peu à gauche pour faire la protéine, qui consécutivement ne peut pas écrire le noyau.

Intéressant, les mutations de wrn changent également des longueurs de telomere d'une certaine façon, dans certains cas accélérant le rapetissement de telomere, et dans d'autres cas ayant des effets erratiques. Telomeres se composent des régions spéciales d'ADN à l'extrémité de chaque chromosome. Chaque fois que une cellule se divise, elle perd une partie de son ADN telomeric, causant le rapetissement de telomere. Quand les telomeres deviennent trop courts, le vieillissement de cellules peut se produire. Ainsi, la mutation de wrn a pu agir par ce mécanisme aussi bien.

La question la plus immédiate que ces observations augmentent pour la plupart des personnes est, ce qui arrive à l'expression de helicase avec le vieillissement dans les personnes normales ? Même s'il n'y a aucune mutation dans le gène de wrn dans les personnes normales, le manque de faire la protéine de helicase pourrait produire le même effet que les mutations. Si ceci se produit, le gène pourrait être tourné probablement de retour dessus par des drogues, des éléments nutritifs ou des autres moyens. Ainsi ce qui se produit dans l'histoire du syndrome du Werner pourrait affecter chacun de nous.

Le syndrome de Werner a également figuré dans une présentation par Leonard Guarente, professeur de biologie chez Massachusetts Institute of Technology, à Cambridge, Massachusetts. Il a fourni à l'assistance la preuve irréfutable qui semble expliquer le vieillissement en levure, et semble également être lié intrigant au vieillissement chez l'homme, et particulièrement au syndrome de Werner.

Le nucleolus est la partie du noyau de cellules auquel l'ADN qui provoque ARN ribosomal est située. Cette ADN s'appelle le rDNA, et on l'exige pour la synthèse de protéine. Il est évident que ce rDNA est instable au fil du temps. Avec le vieillissement normal et avec le vieillissement accéléré provoqué en assommant l'analogue sain de levure du gène du syndrome du Werner défectueux (un helicase connu sous le nom de sgs1, 43 pour cent d'identique au wrn), Guarente observe que les bosses et les fragments de nucleolus. Ceci est provoqué par la décomposition du rDNA en série de boucles de rDNA qui flottent autour d'isolé du reste de l'ADN des cellules. Avec chaque division cellulaire, le nombre de boucles augmente jusqu'à ce que par la suite la cellule meure. L'accumulation des boucles peut être l'horloge du vieillissement dans la levure.

La jeune levure n'ont aucune boucle de rDNA. La cellule de parent dont d'autres cellules de levure résultent, la cellule de mère, garde toutes les boucles à elle-même, de ce fait se sacrifiant pour la suite des espèces. Chaque nouvelle cellule de fille, cependant, développe par la suite une boucle après division de beaucoup de fois. Une fois que ceci se produit, la détérioration devient inévitable pendant que les boucles s'accumulent.

Pour découvrir si les boucles sont suffisantes pour causer vieillir tout seuls, Guarente a présenté des boucles dans de jeunes cellules. Le résultat était que le vieillissement a été induit à un plus jeune âge de levure, ayant pour résultat un rapetissement de 40 pour cent de durée réplicative. Ainsi, la formation de boucle est une cause suffisante du vieillissement en levure.

Le syndrome de Werner chez l'homme comporte une augmentation du taux nucléolaire de dommages, et le helicase impliqué dans le syndrome de Werner est situé dans le nucleolus. Dans la levure, ces changements du nucleolus semblent être contrecarrés par une protéine appelée le sir4, et il y a une mutation de sir4 (sir4-42) qui est exceptionnellement bon pour protéger le nucleolus contre ces changements, et qui prolonge également la durée de levure par environ 40 à 50 pour cent. Guarente n'a pas indiqué si des analogues humains de sir4 sont connus.

Guarente croit que la formation des boucles de rDNA est due à la réparation des dommages au rDNA. Pendant un moment, les dommages sont réparés sans incident, mais à un certain point, la réparation a comme conséquence une boucle de rDNA, et le destin des cellules est scellé. Une fois que la formation de cercle commence, sir4 émigre des telomeres et des certains autres sites au nucleolus pour combattre la formation de cercle, mais elle ne peut pas arrêter la formation de cercle entièrement. En conséquence, il ralentit mais ne cesse pas le vieillissement. Quand sgs1 est assommé, sir4 émigre au nucleolus plus tôt parce que les dommages sortent du contrôle plus tôt.

L'inextricable est que si vous bloquez la formation de cercle, les cellules meurent plus tôt, parce que les cercles sont un sous-produit de la réparation de rDNA, et la réparation est nécessaire pour soutenir la vie.

Bernard Strehler a rapporté il y a de nombreuses années que, avec l'âge, les cerveaux des chiens perdent le rDNA. Les cellules de Guarente s'accumulent plutôt que perdent le rDNA, mais le rDNA est en effet perdu de son chromosome normal d'emplacement-le sur lequel il réside habituellement. Si les résultats de Strehler se reflètent le mécanisme de Guarente reste à voir.

Nous savons que ce problème est soluble, parce que d'autres types de levure sont immortels. Ainsi, le travail de Guarente sur la levure pourrait indiquer les processus vieillissants de noyau qui pourraient mener aux thérapies anti-vieillissement puissantes pour des humains.


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