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LE Magazine en décembre 1999

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Maladie d'Alzheimer :
Le rêve d'un vaccin
par Kapil Gupta

Le rêve d'un vaccin

C'est le premier mot à clignoter à travers l'esprit du milieu âgé et les personnes âgées à ce moment quand ils réalisent elles ont encore mal placé leurs clés ou ont oublié un rendez-vous ou le nom d'un cousin éloigné. Pour quatre millions d'Américains, cette crainte est devenue
réalité. Et maintenant la maladie pour laquelle a
a tellement longtemps éludé toute la médecine est dit
pour avoir été frappé par un vaccin
chez les souris, au moins.



Quel est Alzheimer ?

La maladie d'Alzheimer (ANNONCE) est une maladie neurodegenerative caractérisée par une baisse dans la fonction cognitive et une perte progressive de mémoire suffisamment pour interférer la fonction quotidienne. Il a été présenté la première fois à une conférence dans laquelle Alois Alzheimer a présenté un rapport d'un de ses patients féminins qui dans le Moyen Âge ont éprouvé un changement de personnalité, suivi de la perte de mémoire, de la confusion, et de la désorientation dans la mesure où elle pourrait plus ne trouver son chemin autour de la maison. C'était en 1906. Et maintenant, presque un siècle plus tard, la maladie, de plusieurs manières, demeure un mystère.

Il y a, cependant, une quantité juste qui est connue. C'est principalement une maladie des personnes âgées, sa prédominance doublant tous les cinq ans à un niveau de 30% à 50% par l'âge de 85. C'est une maladie qui progresse graduellement. Les patients mal placent souvent de divers articles à plusieurs reprises, montrent une baisse dans le rendement au travail, oublient des directions aux emplacements précédemment familiers, lutte pour proposer des mots appropriés tout en parlant, et devenu de plus en plus passifs et à distance. Finalement, ces patients perdent la capacité pour fonctionner de façon autonome et, en conséquence, ils sont obligatoires dans la dépendance complète. Ils détériorent dans un état végétatif, deviennent cloués au lit, et meurent souvent des infections ou de l'embole pulmonaire.

Tandis que la pathogénie complète de la maladie demeure inconnue, cependant, quelques éléments de sa pathologie sont clairs. La recherche étiologique de n'importe quelle maladie commence par sa pathologie cellulaire, et ce qui est trouvé à l'examen des cerveaux d'Alzheimer est une perte de neurones dans les régions du cortex cérébral et du hippocampe, menant finalement pour répandre l'atrophie dans ces secteurs.

Il y a deux caractéristiques de définition de neuropathology d'ANNONCE qui sont censées pour jouer un rôle causatif dans la maladie : embrouillements neurofibrillary et plaques neuritic. Les embrouillements de Neurofibrillary sont des paquets de filaments qui se rassemblent à l'intérieur des neurones. Ce sont les filaments hélicoïdaux appareillés composés de forme hyperphosphorylated d'une protéine appelée le tau. Ces protéines de tau commencent à s'accumuler dans les neurones avant le développement des plaques et elles sont censées pour causer d'une certaine manière la mort de ces neurones. Les plaques Neuritic (également désignées sous le nom des plaques séniles) sont des agrégats des axones et les dendrites (collectivement désignés sous le nom des neurites), le microglia, et les astrocytes entourant un noyau d'amyloïde, une protéine fibrillaire qui est déposée dans les tissus pendant certains états pathologiques. La présence de chacun des deux est exigée pour un diagnostic pathologique définitif d'ANNONCE.

Il est, cependant, important de noter que tandis que neurofibrillary des embrouillements sont trouvés dans les maladies autres que l'ANNONCE (c.-à-d., paralysie supranuclear progressive et La maladie de Parkinson ), les plaques neuritic sont presque unique à l'ANNONCE et au vieillissement normal. Ces plaques neuritic ont, donc, été la cible primaire de la thérapeutique, et ainsi un autre de mot sur leur nature est justifié.

Comme indiqué plus tôt, le microglia et les astrocytes font partie des plaques neuritic. Ce sont des cellules qui voyagent aux sites de la lésion cérébrale aux fins de la restauration et réparent. Ils, avec les neurites, agrégat autour d'un noyau de l'amyloïde du de type bêta (généralement dénoté comme ab). La forme la plus prédominante de bêta amyloïde trouvée dans ces noyaux de plaque est la forme de l'acide aminé 42 (bêta amyloid-42).


Quelle est bêta amyloïde ?

La bêta amyloïde est une protéine produite par tous les types de cellules et elle est dérivée d'un décolleté de son précurseur métabolique, la protéine amyloïde de précurseur (APP). Son agrégation dans le cerveau, si diffusément ou dans des noyaux amyloïdes des plaques neuritic, est une caractéristique cardinale d'ANNONCE, et sa quantité dans le cerveau se corrèle avec l'affaiblissement cognitif du patient. Les preuves suggèrent que la bêta amyloïde soit toxique aux neurones. Il est, Beta Amyloid Proteindonc, possible que les réactions toxiques pendant lesquelles la protéine commence à affecter des neurones incitent une immuno-réaction efficace dans le cerveau. Ce processus semble continuer pendant des années tandis que le tissu cérébral souffre de la toxicité chronique et de l'inflammation menant à la mort neuronale et, en conséquence, à la baisse fonctionnelle.

Indépendamment des détails pathophysiologiques, un point semble être clair : la bêta amyloïde joue un rôle dans le développement de l'ANNONCE. Des mutations génétiques liées au développement de l'ANNONCE ont été élucidées : Gène d'APP sur le gène 21, presenilin-1 de chromosome sur le chromosome 14, et le gène presenilin-2 sur le chromosome 1. Ces mutations causent l'ANNONCE, et il est intéressant de noter que chacun d'entre eux a l'effet de la bêta surproduction amyloïde. Il devrait, donc, venu comme aucune surprise qu'une grande partie de l'attention thérapeutique est concentrée sur ce vaccin important de protéine-le étant un exemple.


Ainsi avons-nous vraiment un vaccin ?

Ne savez pas. Des souris transgéniques de PDAPP ont été employées pour l'étude. En d'autres termes, c'étaient des souris qui ont été machinées aux overexpress la forme humaine du mutant APP qui, comme il fait chez l'homme, contribue à la production des changements neuropathologic caractéristiques de l'ANNONCE. Quand les souris étaient de six semaines d'âge, et avant la formation de toutes les plaques de cerveau, elles ont été données une de deux solutions : un amortisseur contenant bêta amyloid-42 ou un amortisseur contenant une autre protéine plaque-associée a appelé le composant d'amyloïde-p de sérum (SAP). Deux groupes supplémentaires ont été indiqués ou seul l'amortisseur ou rien et eux n'ont servi de contrôles de l'expérience. Les solutions ont été administrées en tant que 11 immunisations plus de 11 mois. La bêta amyloïde et le SAP étaient, donc, les deux immunogènes dans l'étude (du fait ils étaient les substances capables d'inciter une immuno-réaction).

Sur l'examen des cerveaux de souris à 13 mois, sept des neuf souris immunisées avec de la bêta amyloïde étaient exempts de bêtas dépôts amyloïdes et de neurites dystrophiques. Les cerveaux du contrôle et les souris SAP-traitées ont hébergé de nombreux bêtas dépôts amyloïdes et plaques neuritic. En outre, les cerveaux des bêtas souris amyloïde-traitées ont montré une réduction dramatique au niveau de l'astrocytosis, alors que ceux des autres groupes de souris montraient un modèle d'astrocytosis typique de l'ANNONCE. D'autres preuves en faveur de bêta amyloïde impliquent une étude de MAC-1, un récepteur de cellule-surface qui upregulated sur les cellules microglial activées et plaque-associées. Utilisant un anticorps de MAC-1-specific, les chercheurs ont trouvé un manque de récepteur marquer dans les bêtas cerveaux amyloïde-traités de souris par rapport à ceux des autres souris. Puisque l'inflammation joue un rôle dans le développement du neuropathology d'ANNONCE, et puisque le microglia sont au centre même de ce processus inflammatoire, ceci qui trouve semble être d'importance.

Après cette phase de l'étude là apparaissait indistinctement toujours une plus grande question : Que diriez-vous de la possibilité de renverser un neuropathology de préexistence ?

Des souris de PDAPP ont été immunisées sur une base actuelle avec bêta amyloid-42 et adjuvant (une substance employée pour amplifier l'immuno-réaction) à 11 mois d'âge, un âge par lequel leurs cerveaux hébergent habituellement déjà de bêtas plaques amyloïdes. Un autre groupe de souris de PDAPP a été indiqué l'amortisseur plus l'adjuvant et il a servi de contrôle.

Des cerveaux de souris des deux groupes ont été examinés après quatre et sept mois de traitement. La quantité de bêta amyloïde (nommée la bêta charge amyloïde) était sensiblement inférieure dans les cerveaux de bêtas souris amyloïde-traitées par rapport à ceux des contrôles. Le nombre de plaques a été également considérablement réduit chez les souris bêta-amyloïde-traitées par rapport aux contrôles. La charge Neuritic de plaque a été réduite de 84% dans les cerveaux des bêtas souris amyloïde-traitées par rapport aux contrôles. Astrocytosis a été également considérablement réduit dans les cerveaux des bêtas souris amyloïde-traitées. Après trois mois de traitement, la pathologie d'amyloïde-plaque a varié d'une grande réduction à une absence virtuelle en ces structures du cerveau qui sont progressivement affectées dans le cerveau d'ANNONCE. Ces résultats suggèrent, donc, que la bêta immunisation amyloid-42 se soit montrée à arrêter efficace d'une certaine manière le progrès du bêta amyloidosis si typique du cerveau d'ANNONCE.

Les chercheurs ont établi que l'immunisation avec bêta amyloid-42 déclenche la production des anticorps contre le bêta amyloid-42. Ils ont également constaté que cette immunisation n'exerce aucun effet sur la bêta production amyloïde. Ils spéculent, donc, que les anti-bêtas anticorps amyloïdes produits en réponse à l'immunisation facilitent le dégagement de la bêta amyloïde par l'intermédiaire de l'aide des cellules microglial avant le bêta dépôt amyloïde ou après formation de plaques. Par conséquent, les chercheurs évaluent que l'immunisation avec bêta amyloid-42 peut prouver efficace dans non seulement la prévention mais également le traitement de l'ANNONCE.

Bien que plusieurs questions demeurent sans réponse, l'étude peut s'avérer utile en même temps que de futures expériences chez l'homme.

Jusqu'ici, la bêta discussion amyloïde s'est concentrée sur son rôle immunogène potentiel dans le contribution à la pathophysiologie de l'ANNONCE. Des multiples rôles possibles la protéine peut jouer dans le développement de l'ANNONCE, là est une autre qui a été accordée une quantité considérable d'une attention : la génération des radicaux libres.


Quel est un radical libre ?

Un radical libre est une molécule avec un nombre inégal d'électrons. Cette caractéristique rend la molécule fortement réactive, et dans de nombreux cas, dangereux à de divers environnements de tissu.

Une telle créature est le superoxyde, une forme fortement réactive de l'oxygène qui est formé quand l'oxygène est réduit par un électron simple. Ce radical de superoxyde peut causer la blessure aux neurones et à d'autres cellules produisant de divers changements dégénératifs du tissu.

Beaucoup d'attention a été accordée à la génération de radical libre et au phénomène vieillissant (une hypothèse connue sous le nom de théorie de radical libre de vieillissement), et puisque l'ANNONCE est une maladie liée au vieillissement, la relation entre les radicaux libres et la protéine de cachet de l'ANNONCE, à la bêta amyloïde, a été le centre de l'étude récente.

On l'a constaté que la bêta amyloïde exerce un effet constrictif sur des vaisseaux sanguins. Afin d'élucider le rôle, le cas échéant, des radicaux libres dans le développement d'un tel effet, les chercheurs ont étudié l'effet d'ajouter une enzyme qui nettoie le superoxyde, connu sous le nom de dismutase de superoxyde (GAZON), à l'expérience. Ils ont constaté que le traitement préparatoire avec le GAZON était efficace en éliminant la vasoconstriction vue avec de la bêta amyloïde, trouvant cela propose que l'effet constrictif de la bêta amyloïde soit négocié par le radical libre de superoxyde. Dans une autre expérience les mêmes scientifiques ont traité préalablement le tissu avec de la bêta amyloïde et ont puis ajouté l'acétylcholine, un vaso-dilatateur. Ils ont constaté que la bêta amyloïde a réduit la vasodilation induite par l'acétylcholine. Car un suivi ils a enlevé la bêta amyloïde du tissu et a constaté que ceci n'a pas reconstitué la relaxation de vaisseau sanguin au même niveau que les contrôles qui ont reçu seule l'acétylcholine. Cette conclusion, alors, suggère que la bêta amyloïde ait l'effet de changer l'endothélium, les cellules qui rayent les vaisseaux sanguins.

Les scientifiques ont étudié les navires ultrastructuralement et trouvé leur endommagés en raison de leur exposition à la bêta amyloïde. Cependant, le traitement préparatoire avec le GAZON a empêché un tel dommages aussi bien que la vasoconstriction vue faute de GAZON.

En plus de ces résultats, le rapport accentue la possibilité que le bêta contact amyloïde avec l'endothélium pourrait avoir comme conséquence des dommages endothéliaux radical-négociés gratuits, ayant pour résultat une réduction de flux sanguin local et d'effort oxydant intensifié menant aux lésions tissulaires potentielles.


Ainsi comment éliminons-nous des radicaux libres ?

Dans un mot, antioxydants. Il y a des antioxydants endogènes et exogènes que bloquez la formation de radical libre ou nettoyez les radicaux libres après qu'ils aient formé. Alpha tocophérol (la vitamine E) fonctionne par l'intermédiaire du dernier mécanisme.

Il y a eu plusieurs études adressant l'efficacité de la vitamine E sur l'amélioration du symptamotology d'ANNONCE. Le but d'une telle étude était d'examiner la capacité de la vitamine et de celle d'un inhibiteur de la monoamine oxydase, selegiline, de retarder l'occurrence des résultats primaires de la progression de la maladie : la mort, institutionnalisation, perte dans la capacité d'exercer des activités de la vie quotidienne, ou démence grave. C'était une étude à double anonymat, contrôlée par le placebo, randomisée faisant participer 341 patients de l'ANNONCE probable de la sévérité modérée. Ils ont été divisés en quatre groupes et donné de quatre médicaments : selegiline, vitamine E, selegiline et vitamine E, ou placebo.

Les chercheurs ont constaté que le traitement avec la vitamine E, le selegiline, ou une combinaison de chacun des deux était efficace en retardant les résultats primaires de la progression de la maladie par rapport au placebo, en particulier en ce qui concerne l'institutionnalisation, la représentation des activités de la vie quotidienne, et le besoin de soin. Le retard dans le besoin d'institutionnalisation a été vu principalement dans le groupe de la vitamine E. Ils n'ont également trouvé des différences thérapeutiques pas significatives entre les groupes qui ont reçu le traitement de combinaison et ceux qui ont reçu un ou autre seul.

Par conséquent, l'antioxydation peut servir d'approche thérapeutique utile en patients d'Alzheimer.


Bactéries et Alzheimer

Un rapport récent a ajouté une torsion intéressante à la discussion de l'Alzheimer. Une bactérie a été trouvée dans le tissu cérébral post mortem des patients d'Alzheimer. Des pneumoniae de Chlamydia, une bactérie qui cause des infections respiratoires telles que la pneumonie, ont été isolés dans ces régions du cerveau qui a montré le neuropathology lié à l'annonce.

Le tissu cérébral de 19 patients d'ANNONCE et de ceux de 19 contrôles (patients de non-ANNONCE) ont été employés dans l'étude. Des analyses spécifiques pour l'ADN de pneumoniae de Chlamydia ont été employées pour déterminer la présence de la bactérie. Les chercheurs ont trouvé cela de 19 patients d'ANNONCE, 17 d'entre eux ont hébergé les régions de cerveau qui étaient positives pour la bactérie, alors que seulement 1 des 18 patients de non-ANNONCE démontrait ceci. D'une manière primordiale, les chercheurs ont constaté que dans la majorité de cerveaux d'ANNONCE l'ADN bactérienne était bien plus commune dans les régions du neuropathology que dans les régions inchangées du même cerveau. Cependant, la preuve concluante de la présence bactérienne mieux est démontrée en cultivant l'organisme. Utilisant les variétés de cellule spécifiques qui se sont avérées les centres serveurs efficaces pour l'infection de pneumoniae de C. les chercheurs étaient réussis en cultivant la bactérie. Ils ont également démontré par la microscopie électronique la présence des organismes dans ces cellules hôtes. De nouveau, ils ont trouvé les bactéries absentes dans les tissus semblables des patients de non-ANNONCE.


Ainsi que fait ce moyen ?

Bien, sur le visage de celui-ci l'on a pourrait supposer que les pneumoniae de C. joue un certain rôle étiologique dans le développement de l'ANNONCE. Ils peuvent être exacts. Ou ils peuvent ne pas être.

Le fait est cette observation, pour l'instant, reste une observation, car aucun rôle causal n'a été établi entre l'ANNONCE et cet organisme. Cependant, il soulève quelques possibilités. Par exemple, si dans ces patients l'infection par des pneumoniae de C. est chronique, il pourrait obtenir une réponse inflammatoire chronique qui au fil du temps pourrait contribuer de manière significative au neuropathology de l'ANNONCE comme nous le connaissons.

Les chercheurs affirment, donc, que l'infection du système nerveux central par des pneumoniae de C. peut représenter un facteur de risque important pour le développement de sporadique, ANNONCE de tard-début.

Comme devrait maintenant être clair, l'ANNONCE est une maladie à facettes multiples avec de nombreuses manifestations pathologiques et un symptamotology clinique défini. Cependant, qui de ces pathologies mènent aux différents types de baisse cognitive ? Par quels mécanismes ces pathologies résultent-elles ? Quel est le facteur d'incitation qui déclenche l'initiation de la pathophysiologie ?

Bien qu'il y ait eu beaucoup de progrès scientifique dans la région de l'ANNONCE, de telles questions de principe fondamental, dans un certain sens, demeurent aujourd'hui aussi important qu'elles étaient en 1906. Pendant que ces études montrent, cependant, la médecine est sur le tranchant même de la découverte et l'avenir pour des patients d'ANNONCE est bien servi par la pléthore de recherche qui est actuellement en cours.

Quant au bêta vaccin amyloïde, il doit dire que les souris sont des souris et, en conséquence, plus de questions doivent être répondues. L'étude, cependant, est intéressante. Si les scientifiques montrent la recherche fonctionner chez l'homme, elle représenterait une énorme percée pour les sciences médicales et pour les scientifiques qui, aucun doute, trouverait leurs noms en caractères gras à côté de ceux de Pasteur, Salk, et naturellement, Alzheimer.


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