DEPRENYL



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Modulation d'expression du gène plutôt que l'inhibition de monoamine oxydase : (-) - composés liés Deprenyl dans le neurodegeneration de contrôle

Neurologie (Etats-Unis), 1996, 47/6 supplément. 3 (S171-S183)

(-) - Deprenyl a été employé pour empêcher irréversiblement la monoamine oxydase B (MAO-B) dans la maladie de Parkinson (palladium) et la maladie d'Alzheimer (ANNONCE) en tant que des moyens possibles d'améliorer la neurotransmission dopaminergique ou de réduire la nécrose neuronale provoquée par des dommages radicaux oxydants. La recherche récente dans des modèles de culture et d'animal de tissu a prouvé que (-) - le deprenyl peut réduire l'apoptosis neuronal provoqué par un grand choix d'agents, dans un grand choix de sous-types neuronaux par un mécanisme qui n'exige pas l'inhibition de MAO-B. Les études utilisant les dresseurs P450 généraux ont montré celui-là des principaux métabolites de (-) - deprenyl, (-) - le desmethyldeprenyl, négocie l'action antiapoptotic. L'autre recherche a montré cela (-) - le deprenyl peut induire l'expression changée d'un certain nombre de gènes dans des neurones preapoptotic in vitro et in vivo, y compris les gènes pour la dismutase de superoxyde (GAZON) 1 et 2, BCL- 2 et BCL-x (L), synthase d'oxyde nitrique, c-JUIN, et déshydrogénase de dinucléotide de l'adénine nicotinamide. Antiapoptosis par (-) - le deprenyl est associé à une prévention d'une réduction progressive de potentiel mitochondrique de membrane dans des neurones preapoptotic, qui a été montré pour se produire tôt dans l'apoptosis et est probable un facteur de lancement. Les changements ci-dessus de l'expression du gène semblent réduire des dommages radicaux oxydants aux mitochondries et maintenir la perméabilité mitochondrique, bloquant de ce fait les « signaux » mitochondriques qu'apoptosis d'initié. Les preuves in situ suggèrent que l'apoptosis contribue à la mort neuronale dans un certain nombre de maladies neurodegenerative. Si l'apoptosis est critique à la progression d'un ou plusieurs maladies neurodegenerative humaines, alors les agents transcriptionally actifs comme (-) - le desmethyldeprenyl peut être de valeur en traitant les maladies. La cinétique de (-) - le métabolisme de deprenyl, cependant, et son biodistribution après administration par voie orale, le rendent peu probable que l'action antiapoptotic a joué un rôle important dans les avantages trouvés pour la drogue dans le palladium et l'ANNONCE jusqu'à présent.



L-Deprenyl protège les neurones mesencephalic de dopamine contre la toxicité récepteur-négociée par glutamate in vitro

Journal de la neurochimie (Etats-Unis), 1997, 68/1 (33-39)

L-Deprenyl est un inhibiteur relativement sélectif de la monoamine oxydase (MAO) - B qui retarde l'émergence de l'incapacité et la progression des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson. Expérimentalement, le deprenyl a été également montré pour empêcher la mort cellulaire neuronale dans divers modèles par un mécanisme qui est indépendant d'inhibition de MAO-B. Nous avons examiné l'effet du deprenyl sur les neurones mesencephalic cultivés de dopamine soumis aux changements quotidiens du milieu de alimentation, un paradigme expérimental qui cause la mort neuronale liée à l'activation du sous-type de NMDA des récepteurs de glutamate. Le deprenyl (0.5-50 microM) et le dresseur MK-801 (de récepteur de NMDA microM 10) ont protégé des neurones de dopamine contre des dommages provoqués par les changements moyens. Le pargyline non sélectif d'inhibiteur de MAO (0.5-50 microM) n'était pas protecteur, indiquant que la protection par deprenyl n'était pas due à l'inhibition de MAO. Deprenyl (microM 50) a également protégé des neurones de dopamine contre le neurotoxicity retardé provoqué par exposition à NMDA. Puisque le deprenyl n'a exercé aucun effet inhibiteur sur l'attache de récepteur de NMDA, il est probable que le deprenyl se protège contre des événements se produisant en aval de l'activation des récepteurs de glutamate. Car la blessure excitotoxic a été impliquée dans le neurodegeneration, il est possible que le deprenyl exerce ses bienfaits dans la maladie de Parkinson en supprimant des dommages excitotoxic.



L'histoire naturelle de la maladie de Parkinson

Neurologie (Etats-Unis), 1996, 47/6 supplément. 3 (S146-S152)

Un grand corps des preuves indique que la progression de la maladie de Parkinson (palladium) peut être rapide à l'étape préclinique aussi bien que pendant les premières années de la maladie, avec un ralentissement suivant du processus de la maladie. Comme a été montré dans le Deprenyl et la thérapie antioxydante de tocophérol de l'étude du parkinsonisme (DATATOP), les scores unifiés d'examen de moteur de l'échelle d'évaluation de maladie de Parkinson (UPDRS) diminués à un taux de 8 à 9% par an dans les patients non traités. Un sous-groupe de patients levodopa-naïfs de DATATOP ("survivants ") a montré un taux de progression beaucoup plus lent, dans l'ordre de 3% par an, suggérant un cours plus bénin de la maladie. On a proposé un certain nombre de facteurs cliniques qui peuvent régir le taux de baisse de moteur, telle que l'âge au début, durée de la maladie, genre, et phénotype clinique (akinétique-rigide contre timide) ; cependant, aucun de eux n'est prouvé. En revanche, la substitution dopaminergique assurément a eu un impact majeur sur l'histoire naturelle du palladium, ayant pour résultat une réduction du rapport de mortalité environ de 3,0 à 1,5. Cet avantage a été noté en particulier dans les patients dans qui la thérapie de levodopa a été commencée tôt. L'impact positif du levodopa est en grande partie dérivé de son action symptomatique ; son influence sur le processus de la maladie elle-même demeure controversée.



Effet de lazabemide sur la progression de l'incapacité dans la première maladie de Parkinson

Annales de la neurologie (Etats-Unis), 1996, 40/1 (99-107)

Lazabemide (RO 19-6327) est un type relativement de courte durée, réversible, et sélectif inhibiteur de la monoamine oxydase de B qui n'est pas métabolisé aux amphétamines ou à d'autres composés d'active. Nous avons précédemment trouvé le lazabemide pour être sûrs et bien tolérés aux dosages de jusqu'à 400 mg/jour pendant une étude de six semaines de 201 patients présentant la première maladie de Parkinson non traitée (palladium). Nous évaluons maintenant si le lazabemide influence la progression de l'incapacité en palladium non traité. Des patients (N = 321) ont été affectés par randomisation à un de cinq groupes de traitement (placebo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, ou 200 mg/jour) et systématiquement suivis pendant jusqu'à 1 année. Le risque d'atteindre le point final primaire (le début de l'incapacité suffisamment pour exiger la thérapie de levodopa) a été réduit de 51% pour les patients qui ont reçu le lazabemide comparé aux sujets placebo-traités. Cet effet était cohérent parmi tous les dosages. La fréquence des expériences défavorables n'a pas différé parmi les groupes de traitement. Aux dosages s'étendant de 25 à 200 mg/jour, le lazabemide a été bien toléré et a retardé le besoin de levodopa dedans tôt, autrement de palladium non traité. L'importance et le modèle des avantages étaient semblables à ceux observées après 1 an de traitement de deprenyl (selegiline) dans le test clinique de DATATOP.



L'impact du traitement de deprenyl et de tocophérol sur la maladie de Parkinson dans DATATOP soumet ne pas exiger le levodopa

Annales de la neurologie (Etats-Unis), 1996, 39/1 (29-36)

Dans le Deprenyl d'essai commandé et la thérapie antioxydante de tocophérol du parkinsonisme (DATATOP), 310 des 800 sujets inscrits n'ont pas atteint le point final primaire de l'incapacité exigeant la thérapie de levodopa pendant les 21 plus ou moins 4 (moyen plus ou moins l'écart-type) mois d'observation ou n'ont pas eu besoin de l'initiation tôt du deprenyl (selegiline) pendant un retrait de deux mois des traitements expérimentaux. Tout en maintenant la cécité de leurs tâches originales de traitement de deprenyl et de tocophérol, ces 310 sujets étaient deprenyl administré 10 mg/jour (préliminaires) et ont été surveillés systématiquement à 1 - aux intervalles de trois mois pendant jusqu'à 18 mois (12 plus ou moins 5 MOIS). Pendant ce procès prolongé, les 189 sujets qui avaient été affectés à l'origine au deprenyl actif ont tendu à atteindre le point final de l'incapacité plus rapidement que les 121 sujets qui n'avaient pas été affectés à l'origine au deprenyl (rapport de risque, 1,43 ; Ci de 95%, 0,98, 2,09 ; p = 0,065). Cependant, les taux différentiels d'atteindre le point final ont pu avoir été dus en partie de l'affaiblissement plus grave de ligne de base des sujets deprenyl-assignés, qui ont bénéficié à l'origine du deprenyl mais qui étaient pour exiger le levodopa au cours de cette période prolongée d'observation. Le traitement antérieur avec le deprenyl n'a pas mené à la survie supérieure en ce qui concerne le point final de l'incapacité exigeant le levodopa, suggérant que les avantages initiaux du deprenyl n'aient pas été soutenus.



Nouvelles approches pour doper le traitement de la maladie de Parkinson

Aktuelle Neurologie (Allemagne), 1995, 22/6 (217-223)

Bien que l'étiologie de la maladie de Parkinson demeure inconnue, une compréhension améliorée de la neurobiologie de la maladie de Parkinson a ouvert de nouveaux horizons pour des interventions thérapeutiques pharmacologiques. Certaines de ces nouvelles approches neuropharmacologiques ont lieu toujours pendant la phase préclinique expérimentale, tandis que d'autres sont actuellement étudiées dans les patients. En outre, la recherche neuropharmacologique expérimentale fournit une meilleure compréhension du mécanisme de l'action des drogues antiparkinsonian conventionnelles. Les preuves expérimentales récentes suggèrent que la perte striatal de dopamine mène à la transmission glutamatergic accrue dans les ganglions basiques. Chez des expériences sur des animaux, l'action des agonistes de L-dopa et de dopamine est renforcée par des antagonistes de glutamate. Un certain nombre d'antagonistes faibles de glutamate avec la basse spécificité sont disponibles pour l'usage clinique. Ces composés incluent l'amantadine, le memantine et le budipine. Les facteurs Neurotrophic, tels que le facteur neurotrophic ciliary (CNTF) et le facteur neurotrophic dérivé par variété de cellule glial (GDNF) sont de nouvelles approches prometteuses pour le neuroprotection dans la maladie de Parkinson. Les problèmes de la disponibilité biologique excluent jusqu'ici leur utilisation dans les patients. les inhibiteurs de la Catéchol-O-MÉTHYLIQUE-transférase (COMT) sont une nouvelle classe des drogues qui agissent sur le système dopaminergique. Les études cliniques prouvent que les inhibiteurs de COMT prolongent l'action de la L-dopa dans les patients présentant le port outre du phénomène. Malgré son risque hématologique, le clozapine neuroleptic atypique est le traitement du choix pour l'allégement de la psychose causée par la l. Clozapine exerce également des bienfaits sur le tremblement et les dyskinesias causés par la l. Le deprenyl d'inhibiteur de la monoamine oxydase B (MAO-B) bloque le métabolisme oxydant de la dopamine et réduit la formation des radicaux gratuits de l'oxygène. Sur la base de ces propriétés des actions neuroprotective du deprenyl ont été postulées. Études cliniques, cependant, pour montrer assurément une action neuroprotective de deprenyl dans les patients. Les nouvelles études expérimentales montrent les mesures de défense du deprenyl, qui sont indépendant d'inhibition de MAO-B et ce qui sont dues à un effet direct sur la transcription de gène.



Sites nouveaux d'action pour le deprenyl dans le MPTP-parkinsonisme : protection Métabolite-négociée contre le neurotoxicity et la suppression striatal de l'augmentation causée par MPTP du chiffre d'affaires de dopamine des souris de C57BL

Progrès en Brain Research (Pays-Bas), 1995, 106 (155-171)

Dans la présente étude nous fournissons d'autres preuves pour nos que le département a des effets neuroprotective contre la toxicité dopaminergique de MPTP et de son 2' - analogues substitués de constatation récents chez les souris, qui sont associées à la capacité de ses métabolites importants, 1 methamphetamine et 1 amphétamine pour bloquer la prise neuronale des métabolites toxiques de pyridinium de MPTP et de ses analogues. Ici nous avons démontré que la protection par des 30 départements de minute après traitement (10 mg/kg) contre la diminution causée par de MPTP (40 mg/kg) du niveau striatal de dopamine est réduite quand les souris ont reçu SKF 525A (25 mg/kg), un inhibiteur du métabolisme de la minute du département 10 avant le traitement de département. Pour la première fois, nous avons démontré qu'une minute 30 pre-- ou après traitement avec le département (10 mg/kg) a assuré la protection substantielle contre l'épuisement striatal de dopamine induit par 2' et-MPTP (30 mg/kg), qui bioactivated principalement par MAO-A. Une minute 30 après traitement avec le département (mais pas par pargyline ou clorgyline), en plus de la protection contre l'épuisement de dopamine, empêche également la diminution de l'attache striatal de mazindol (un indicateur de l'intégrité des terminaux dopaminergiques) induite par MPTP (40 mg/kg), 2' je-MPTP (15 mg/kg) ou 2' et-MPTP (30 mg/kg). Un traitement subaigu de département des souris avec la blessure grave dans les domaines terminaux du système dopaminergique nigrostriatal (perte 80-90% de dopamine ; augmentation 2-4-fold de chiffre d'affaires de dopamine comme reflété par des rapports plus élevés de metabolite/DA) augmentés la récupération du niveau striatal de dopamine et supprimés l'altitude causée par MPTP du chiffre d'affaires de dopamine. Le traitement de Deprenyl a été appliqué dans un large éventail de dose (0.01-20 mg/kg, i.p., huit fois plus de 18 jours du 3ème jour après que la dernière injection de MPTP) aux souris qui avaient reçu MPTP (30 mg/kg ; i.p.) pendant 5 jours consécutifs. L'effet du traitement subaigu de département sur la récupération du niveau striatal de dopamine était le plus prononcé à une dose cumulative de 0,8 mg/kg, indiquant qu'un dosage plus élevé de département peut être moins salutaire.



Traitement combiné dans la maladie de Parkinson

Neuropsychiatrie (Allemagne), 1995, 9/SUPPL. 1 (S27-S29)

En règle générale les patients présentant la maladie de Parkinson reçoivent la thérapie combinée visant réduisant la dose de levodopa et réalisant des résultats thérapeutiques optima concernant les symptômes de cible, par exemple tremblement et ralentissement de la progression de la maladie par neuroprotection. Les avantages du traitement combiné avec le levodopa et les agonistes dopaminergiques dans le traitement du dyskinesia et des fluctuations aux étapes avancées de la maladie ont été établis. On lui recommande en outre de combiner les agonistes et le levodopa dopaminergiques pendant les étapes préliminaires de la maladie pour retarder l'occurrence des complications en retard et pour administrer le selegeline en raison de son neuroprotection possible. Les études sur les derniers aspects sont controversées et la discussion est en cours.



In vivo comparaison des effets de l'inhibition de MAO-A contre MAO-B sur le striataI L-DOPA et le métabolisme de dopamine

Journal de transmission neurale - section de maladie de Parkinson et de démence (Autriche), 1995, 10/2-3 (79-89)

Utilisant la technique cérébrale de microdialysis, nous avons comparé in vivo les effets de MAO-A sélectif, de MAO-B, et d'inhibiteurs non sélectifs de MAO aux niveaux extracellulaires striatal de la dopamine (DA) et des métabolites du DA (DOPAC et HVA). Les mesures ont été faites chez les rats dans des conditions basiques et après administration de L-DOPA. Des niveaux extracellulaires de la dopamine ont été augmentés et les niveaux de métabolite du DA ont fortement empêché chacun des deux dans des conditions basiques et après administration de L-DOPA par traitement préparatoire avec le pargyline non sélectif et le clorgyline et le RO sélectifs 41-1049 d'inhibiteur de MAO d'inhibiteurs de MAO-A. Le deprenyl d'inhibiteur de MAO-B n'a exercé aucun effet aux niveaux basiques du DA, du HVA, ou du DOPAC. Néanmoins, le deprenyl a augmenté de manière significative le DA et a diminué des niveaux de DOPAC suivant l'administration exogène de L-DOPA, une conclusion compatible avec un métabolisme glial significatif du DA formé de L-DOPA exogène. Nous concluons que le métabolisme du DA dans des conditions basiques est principalement négocié par MAO-A. En revanche, MAO-A et MAO-B négocient la formation du DA quand L-DOPA est administré exogènement. L'efficacité de plus nouveaux, réversibles agents qui manquent du « effet de fromage » comme le RO 41-1049 sont comparable au clorgyline irréversible d'inhibiteur de PETIT CHEVAL-Un. La pertinence possible de ces résultats pour le traitement de la maladie de Parkinson est discutée.



Selegiline : Un examen de son efficacité clinique dans la maladie de Parkinson et son potentiel clinique dans la maladie d'Alzheimer

Drogues de CNS (Nouvelle-Zélande), 1995, 4/3 (230-246)

Selegiline (deprenyl) augmente les niveaux nigrostriatal de dopamine par plusieurs mécanismes, y compris l'inhibition sélective et irréversible du type-b cérébral de monoamine oxydase. Par ce mécanisme il peut également protéger des neurones contre des dommages par des radicaux libres et probablement des neurotoxines exogènes. Une fois seul utilisé dans les patients présentant la première maladie de Parkinson, mg oral du selegiline 5 réduit deux fois par jour au commencement la sévérité de symptômes comparée au placebo. Pendant la thérapie prolongée, le selegiline ralentit le taux de progression de symptômes et retarde le besoin de thérapie de levodopa par 6 à 9 mois. Les avantages du coadministration du selegiline avec le levodopa comme thérapie de novo dans la première maladie de Parkinson comparée au monotherapy de levodopa demeurent peu clairs. Les études ont montré la progression semblable de la maladie dans les deux groupes de traitement après 3 ans ou sensiblement ralenti la progression de la maladie et la condition réduite de levodopa après que 14 à 54 mois dans les patients aient traité avec les deux drogues comparées au monotherapy de levodopa. Dans les patients présentant la maladie plus avancée qui ont des fluctuations douces de réponse de levodopa, le selegiline concomitant permet une réduction du dosage de levodopa. On observe des améliorations fluctuations globales d'incapacité et des de « fin-de-dose », bien que des avantages soient rarement maintenus pour plus longtemps qu'une année. Des améliorations de la fonction, du comportement et des activités cognitifs de la vie quotidienne ont été observées dans les patients présentant la maladie d'Alzheimer après administration de selegiline 10 mg/jour pendant jusqu'à 15 mois, et la drogue a semblé être plus efficace à cet égard que 1 acétylcarnitine, oxiracetam et phosphatidylsérine dans des études à simple anonymat. En outre, les résultats préliminaires suggèrent que le selegiline puisse avoir un effet additif une fois coapministered avec la thérapie cholinergique. Au dosage recommandé pour la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, le selegiline n'est pas associé à la réaction de tyramine ("fromage "). Ainsi, le selegiline est une option précieuse de traitement pour la thérapie de novo des patients avec la première maladie de Parkinson, améliorer des symptômes et remettre le besoin à plus tard de thérapie de levodopa. S'il offre également médicalement le neuroprotection significatif reste peu clair. Selegiline est une adjonction utile à la thérapie à long terme de levodopa dans les patients présentant la maladie plus avancée éprouvant des fluctuations de réponse, et les résultats récents suggèrent qu'elle puisse offrir un certain avantage clinique aux patients présentant la maladie d'Alzheimer.



Traitement combiné dans la maladie de Parkinson

Neuropsychiatrie (Allemagne), 1995, 9/SUPPL. 1 (S27-S29)

En règle générale les patients présentant la maladie de Parkinson reçoivent la thérapie combinée visant réduisant la dose de levodopa et réalisant des résultats thérapeutiques optima concernant les symptômes de cible, par exemple tremblement et ralentissement de la progression de la maladie par neuroprotection. Les avantages du traitement combiné avec le levodopa et les agonistes dopaminergiques dans le traitement du dyskinesia et des fluctuations aux étapes avancées de la maladie ont été établis. On lui recommande en outre de combiner les agonistes et le levodopa dopaminergiques pendant les étapes préliminaires de la maladie pour retarder l'occurrence des complications en retard et pour administrer le selegeline en raison de son neuroprotection possible. Les études sur les derniers aspects sont controversées et la discussion est en cours.



Traitement de la maladie de Parkinson

Inde de neurologie (Inde), 1995, 43/2 (77-82)

Malgré la recherche étendue la pharmacothérapie idéale pour la maladie de Parkinson idiopathique (palladium) et sa synchronisation optimale demeurent incertaines. Levodopa est toujours le soutien principal de la thérapie pour le palladium. Peu de preuves existent pour incriminer l'établissement tôt de la thérapie de levodopa dans le développement des fluctuations de moteur et des dyskinesias en palladium. Ces complications sont probablement une conséquence de progression de la maladie, et incapacité résultante de synthétiser et stocker la dopamine, et protègent la variabilité dans la disponibilité de dopamine. Par conséquent, la thérapie de refus de levodopa jusqu'à l'étape tardive de la maladie n'est pas justifiée. Les agnoists de dopa fournissent seulement une indemnité à court terme. L'effet neuroprotective du selegeline reste à établir. Il n'y a pas assez de preuves pour justifier la pratique actuelle de lancer le traitement pour des patients de palladium avec le polypharmacy cher. La recherche sur le développement du levodopa peu coûteux contenant des préparations doit être encouragée.



Pharmacocinétique clinique des drogues pour la maladie d'Alzheimer

Pharmacocinétique clinique (Nouvelle-Zélande), 1995, 29/2 (110-129)

Le traitement pharmacologique des patients présentant la maladie d'Alzheimer devient plus important, comme démontré par le nombre de drogues étant développées dans différents pays. On lui a montré dans la majorité de tests cliniques que les inhibiteurs de cholinestérase, tels que le tacrine (tetrahydroaminoacridine), peuvent induire des bienfaits dans la connaissance et la mémoire. Tacrine, comme la plupart des autres agents antidémence oraux, est rapidement absorbé de l'appareil gastro-intestinal. Il est excrété principalement par le rein, avec une demi vie terminale d'élimination d'environ 3 heures. Tacrine a la pharmacocinétique non linéaire et il y a de grandes différences interindividuelles dans des paramètres pharmacocinétiques après administration orale, intraveineuse et rectale. Une relation positive entre les changements et les concentrations cognitifs de tacrine de plasma a été récemment décrite. De même, le velnacrine apporte la preuve de la non-linéarité dans quelques paramètres pharmacocinétiques, mais l'excrétion rénale est un itinéraire de mineur d'élimination pour cette drogue. Les données pharmacocinétiques concernant l'epiastigmine, un troisième inhibiteur de cholinestérase, sont plus limitées. Cependant, la drogue est rapidement distribuée aux tissus après qu'administration par voie orale et entre dans aisément le système nerveux central, où il peut compter empêcher effectivement l'acetylcholinesterase dans le cerveau pendant une période prolongée. Les données pharmacocinétiques pour les agents nootropic sont plus limitées. Cependant, seulement du pramiracetam passé en revue 3 par agents pénètre le système nerveux central (CNS) mal. En effet, l'oxiracetam croise la barrière hémato-encéphalique et persiste pour plus longtemps dedans le CNS que dans le sérum. Selegiline (deprenyl), un agent neuroprotective, est aisément absorbé de l'appareil gastro-intestinal. Il est métabolisé principalement dans le foie ; et jusqu'à un degré minimal dans le poumon ou les reins. Les concentrations équilibrées des métabolites en fluide céphalo-rachidien (CSF) et sérum sont très semblables, reflétant leur pénétration facile dans le CNS. Idebenone, un autre agent neuroprotective, de même est rapidement absorbé et réalise des concentrations maximales dans le cerveau comparable à ceux dans le plasma. De même, les concentrations en CSF des métabolites de St 200 (acétyle-L-carnitine) mettent en parallèle ceux dans le plasma, suggérant qu'elles croisent facilement la barrière hémato-encéphalique. Les gangliosides (GM1) peuvent être donnés en intramusculaire ou en sous-cutanée, mais la dernière voie de l'administration fournit une concentration 50% plus haut chacun des deux dans le sérum et la fraction de ganglioside. Cependant, en raison de sa plus longue élimination, l'itinéraire intramusculaire est la meilleure forme d'administration quand le cerveau est l'organe cible pour le traitement. L'absorption du nimodipine est tout à fait rapide. La pharmacocinétique du nimodipine pendant le traitement à doses multiples n'a pas été étudiée intensivement ; cependant, la drogue ne semble pas s'accumuler pendant l'administration répétée des doses standard. Nimodipine a la pharmacocinétique linéaire et est sujet à la variabilité interindividuelle. Il est principalement excrété dans l'urine, mais 32% de la dose est excrété dans les fèces, probablement par suite de l'excrétion biliaire. Pour réaliser à concentrations appropriées en drogue dans le cerveau, différentes méthodes ont été conçues, (des prodrogues micro-encapsulées dans les polymères biocompatibles qui peuvent protéger la drogue contre la dégradation, etc.) des méthodes envahissantes (les pompes d'infusion de drogue et les systèmes implantables de la drogue-livraison de polymère, la transplantation neurale, etc.) et non envahissantes. Ces méthodes peuvent fournir la livraison plus efficace de drogue dans le CNS, et les données pharmacocinétiques devraient être déterminées quand ces méthodes de livraison de drogue sont évaluées dans les tests cliniques.



Anticonvulsant et effet antiepileptogenic de L-deprenyl (selegiline) dans le modèle d'inflammation de l'épilepsie

Journal de la pharmacologie et de la thérapeutique expérimentale (Etats-Unis), 1995, 274/1 (307-314)

L-Deprenyl (selegiline) est un inhibiteur irréversible du type B de monoamine oxydase, mais exerce également plusieurs effets sur l'indépendant de systèmes de dopamine et de noradrénaline du type inhibition de monoamine oxydase de B. Grâce à ces propriétés, L-deprenyl a gagné l'acceptation large dans la thérapie de la maladie de Parkinson à l'aide avec le levodopa et seul de L-deprenyl. En outre, L-deprenyl améliore la représentation des patients présentant la maladie d'Alzheimer. L'épilepsie, en particulier épilepsie du lobe temporal avec des saisies complexe-partielles, est souvent associée aux perturbations de la fonction et du comportement cognitifs, et on lui a suggéré qu'une drogue combinant la connaissance-amélioration et l'activité antiépileptique soit d'avantage dans le traitement des patients épileptiques. Ceci nous a incités à étudier si L-deprenyl exerce l'efficacité d'anticonvulsant chez les rats amygdala-allumés, c.-à-d., un modèle utile des saisies complexe-partielles chez l'homme. En plus de l'activité d'anticonvulsant, c.-à-d., effets sur des saisies déjà développées, nous avons déterminé si L-deprenyl présente les propriétés antiepileptogenic, c.-à-d., effets suppressifs sur le développement de l'inflammation. Dans toutes les expériences, des changements comportementaux des rats en réponse à L-deprenyl ont été suivis attentivement. Afin d'évaluer le rôle des métabolites actifs dans l'anticonvulsant et les effets comportementaux de L-deprenyl dans le modèle d'inflammation, le D-énantiomère du deprenyl, qui est métabolisé à des composés plus efficaces (D-amphétamine et D-methamphetamine) que le l énantiomère, a été employé pour la comparaison. Chez les rats entièrement allumés, L-deprenyl a efficace augmenté le seuil pour les afterdischarges focaux. L'augmentation la plus marquée du seuil d'afterdischarge (jusqu'à 250% au-dessus du contrôle) a été vue après une dose de 10 mg/kg, tandis que le D-énantiomère était inefficace à ce dosage. Contrairement au manque d'activité d'anticonvulsant, D-deprenyl était plus efficace que L-deprenyl pour induire des effets inverses comportementaux comme une amphétamine tels que des stereotypies, de ce fait le témoin de cette dégradation aux métabolites actifs n'est impliqué dans le comportemental mais pas des effets d'anticonvulsant de deprenyl. Ceci a été justifié par l'observation que l'augmentation du dosage de L-deprenyl à 20 ou 40 mg/kg induits a marqué des effets inverses comme une amphétamine, tandis que l'effet d'anticonvulsant a été réduit a comparé aux doses inférieures. Le traitement chronique avec L-deprenyl pendant l'acquisition d'inflammation n'a pas empêché allumer, mais a retardé de manière significative le développement de quelques paramètres d'inflammation. La présente étude est la première pour démontrer des effets efficaces d'anticonvulsant de L-deprenyl. En raison des effets neuroprotective et connaissance-augmentants de cette drogue, L-deprenyl pourrait être d'avantage clinique dans les patients présentant l'épilepsie.



Le traitement chronique avec le levodopa et/ou le selegiline n'affecte pas la récupération comportementale induite par les greffes mesencephalic ventrales foetales chez unilatéralement 6 rats hydroxydopamine-avec des lésions

Neurologie expérimentale (Etats-Unis), 1994, 130/2 (261-268)

On lui a suggéré que le levodopa (L-dopa), un précurseur de dopamine employé pour traiter la maladie de Parkinson, puisse être toxique aux neuroblastes foetaux greffés ; si oui, l'utilisation du selegiline d'inhibiteur de la monoamine oxydase B pourrait empêcher une telle toxicité. Nous aléatoirement avons assigné 30 unilatéralement 6 rats Sprague Dawley masculins hydroxydopamine-avec des lésions, dont les lésions ont été vérifiées avec des rotations causées par l'apomorphine de bas-dose, à un de cinq groupes de traitement : (i) ester méthylique de L-dopa (125 mg/kg/jour) avec le benserazide (un inhibiteur périphérique de décarboxylase ; 25 mg/kg/jour), (ii) ester méthylique de L-dopa avec le benserazide et selegiline (L-deprenyl ; 0,5 mg/kg/jour), (iii) selegiline seulement, (iv) et (v) véhicule (ascorbate dans salin normal) seulement. Après 2 semaines deux fois par jour d'injections d'IP, les rats ont reçu les greffes mesencephalic ventrales foetales dans le striatum avec des lésions ; un groupe de véhicule a reçu des greffes de feinte. La pharmacothérapie a été continuée pour la greffe de courrier des mois 2one-half. À 1 mois après avoir greffé, et à toutes les 2 semaines ensuite, les rats ont été examinés utilisant la rotation causée par l'apomorphine de bas-dose. Une diminution de 70% des rotations parmi tous les groupes greffés, relativement aux feintes, a été trouvée. Aucune différence statistique parmi des groupes recevant de diverses pharmacothérapies n'a été vue dans le comportement ou dans les comptes ou les dimensions des cellules hydroxylase-positives de tyrosine. Nous concluons donc que, dans le modèle unilatéralement avec des lésions de rat de la maladie de Parkinson, il seul n'y a aucun effet inverse de L-dopa ni de n'importe quel effet significatif de selegiline, ou coadministered avec de la L-dopa, sur la récupération comportementale induite par les greffes mesencephalic ventrales foetales.



Qu'est-ce ce l-deprenyl (selegiline) pourrait-il faire ?

CLIN. PHARMACOL. THER. (LES ETATS-UNIS), 1994, 56/6 SUPPLÉMENT II. (781-796)

Il y a eu beaucoup de réclamations que le l-deprenyl peut avoir les propriétés distinctes dans le ralentissement et peut-être même à l'envers la progression de la maladie de Parkinson et d'autres conditions neurodegenerative. Cet article considérera le manque des preuves que tel est le cas chez l'homme et les résultats plus détaillés des études avec des animaux d'expérience indiquant que le deprenyl peut en effet exprimer une telle propriété. Les données contradictoires sur son mécanisme d'action sont considérées, et le concept qu'il peut fonctionner pour augmenter la forme physique neuronale est avancé comme alternative aux hypothèses de neuroprotection et de neurorescue. Des lignes possibles du développement expérimental qui aideraient à résoudre certaines des nombreuses questions sans réponse concernant la fonction de l-deprenyl sont décrites.



Récupération lente de l'esprit humain MAO B après retrait de L-deprenyl (selegeline)

SYNAPSE (ETATS-UNIS), 1994, 18/2 (86-93)

L-Deprenyl (Selegeline) est un inhibiteur irréversible enzyme-activé de la monoamine oxydase B (MAO B ; L'EC 1.4.3.4). Il est employé pour traiter la maladie de Parkinson à une dose de mg 5 deux fois par jour. Puisque l'inhibition d'enzymes est irréversible, la récupération de l'activité enzymatique fonctionnelle après que le retrait de L-deprenyl exige la synthèse de la nouvelle enzyme. Nous avons mesuré un mi-temps de 40 jours pour la synthèse de MAO B de cerveau dans la maladie de Parkinson et dans les sujets normaux après retrait de L-deprenyl. C'est la première mesure du taux de synthèse d'une protéine spécifique dans l'esprit humain vivant. L- Deprenyl est actuellement employé par 50.000 patients présentant la maladie de Parkinson aux Etats-Unis et son utilisation est prévue d'augmenter avec des signaler qu'il peut être salutaire dans la maladie d'Alzheimer. Le chiffre d'affaires lent du cerveau MAO B suggère que la dose clinique actuelle de L-deprenyl puisse être excessive et que l'efficacité clinique du dosage réduit devrait être évaluée. Une telle évaluation peut avoir l'importance mécaniste aussi bien qu'un impact sur réduire les effets secondaires et les coûts résultant de l'utilisation excessive de drogue.



Deprenyl augmente la conséquence de neurite dans des neurones spinaux cultivés de klaxon ventral de rat

J. NEUROL. SCI. (Les Pays-Bas), 1994, 125/1 (11-13)

Deprenyl, un inhibiteur sélectif de la monoamine oxydase B, est efficace dans la maladie de Parkinson, et peut ralentir la détérioration cognitive dans la maladie d'Alzheimer. Cependant, on ne le connaît pas si cet agent exerce un effet trophique sur les neurones moteurs spinaux. Nous avons étudié des effets neurotrophic de deprenyl sur les neurones moteurs spinaux, utilisant la culture ventrale explanted de moelle épinière de 13 embryons d'un jour de rat. les cultures Deprenyl-traitées ont augmenté de manière significative la conséquence de neurite avec des cultures de moelle épinière ventrale. Nos données suggèrent que le deprenyl soit un du candidat pour des facteurs neurotrophic sur les neurones moteurs spinaux in vitro. Un rôle possible pour le deprenyl dans la sclérose latérale amyotrophique reste à définir.



Effet de L-Deprenyl, de ses analogues structurels et de quelques inhibiteurs de la monoamine oxydase sur la prise de dopamine

NEUROPHARMACOLOGIE (Royaume-Uni), 1994, 33/6 (763-768)

L'effet sur la prise de dopamine par L-deprenyl, ses analogues structurels et différents types d'inhibiteurs de monoamine oxydase (MAO) a été étudié. Les deux dirigez la prise de la dopamine (3H) dans les tranches striatal de rat et l'attache d'un inhibiteur spécifique de prise de dopamine (3H) GBR-12935 ont été employées dans la présente étude. L-Deprenyl montre un effet inhibiteur relativement faible de prise de dopamine in vitro, alors que D-deprenyl possède un effet inhibiteur très efficace. L'effet efficace de D-deprenyl sur la prise de dopamine peut être responsable, au moins en partie, de ses effets comportementaux et responsabilité d'abus. Le L-Methamphetamine, un métabolite de L-deprenyl, n'empêche pas (3H) GBR-12935 liant mais il réduit la conservation de la dopamine (3H) dans les tissus striatal, suggérant qu'il puisse augmenter la libération de dopamine. Le clorgyline et le brofaromine d'inhibiteurs de MAO-A montrent également des effets inhibiteurs de prise de dopamine. Les inhibiteurs irréversibles et réversibles de MAO-B, cependant, comme le pargyline, moclobemide d'inhibiteur aliphatique de N-methylpropargylamines, de RO 19-6327 et de MDL-72974A et de MAO-A ne possèdent aucun effet inhibiteur appréciable sur la prise de dopamine. La prise de dopamine est probablement indépendante des actions pharmacologiques de L-deprenyl.



Corrélations neuropsychologiques de thérapie de L-deprenyl dans le parkinsonisme idiopathique

PROG. NEURO-PSYCHOPHARMACOL. Biol. PSYCHIATRIE (Royaume-Uni), 1994, 18/1 (115-128)

Des systèmes de neurotransmetteur de Monoaminergic sont connus pour jouer un rôle important dans des fonctions neuropsychologiques et ils sont altérés dans la démence de DAT et de palladium. L-deprenyl est une drogue de monoamine-amélioration qui à de basses doses empêche sélectivement MAO-B, une enzyme dont l'activité cérébrale a été rapportée à l'augmentation du vieillissement normal et des désordres dementing neurodegenerative. Les auteurs ont étudié les effets de L-deprenyl, 10 mg/jour, sur plusieurs domaines cognitifs dans les parkinsonians idiopathiques sans démence. Dix patients, traités avec le levodopa plus DDI, ont été examinés avant de recevoir L-deprenyl et retestés pendant six mois après qu'ils avaient été traités avec la drogue. Un groupe témoin de dix patients parkinsoniens a traité avec seulement le levodopa plus DDI, a assorti pour l'âge, degré d'instruction, sévérité et la durée de la maladie extrapyramidal, a été examinée par la même batterie neuropsychologique et retestée après l'intervalle comparable. Statistiquement des modifications importantes ont été notées dans les représentations de étude verbales et visuospatial des patients de palladium soignés avec la combinaison de L-deprenyl et de levodopa.



L'inhibition de monoamine oxydase par L-deprenyl dépend du sexe et de la voie de l'administration chez le rat

NEUROCHEM. Recherche. (Les ETATS-UNIS), 1993, 18/12 (1299-1304)

L'inhibiteur L-deprenyl de la monoamine oxydase B (MAO-B), très utilisé pour traiter la maladie de Parkinson, a été fréquemment étudié chez les modèles animaux. Nous avons examiné les effets de plusieurs variables sur les niveaux d'activité de MAO-A et de B dans le cerveau de rat et le foie suivant le traitement chronique (de 3 wks) avec L-deprenyl. On a observé des effets significatifs pour le sexe (les femelles ont montré l'activité globale inférieure de MAO B dans le foie), la dose (inhibition de MAO-A et de B accrue avec la dose, avec des femelles exhibant une plus grande sensibilité), la voie de l'administration (l'injection sous-cutanée était plus efficace que le dosage oral), et le dosage de l'intervalle (MAO-B a été sensiblement empêché en dosant l'intervalle a été grimpé jusqu'à tant que 168 heures). Nos résultats indiquent ainsi que l'efficacité de L-deprenyl dépend in vivo de plusieurs facteurs et que ceux-ci doivent être pris en considération dans les études impliquant les avantages ou les risques de cette drogue.



Monoamine oxydase (MAO) : Relations aux nourritures, aux poisons et aux médecines

BIOG. AMINES (Pays-Bas), 1993, 9/5-6 (355-365)

La monoamine oxydase a un rôle important dans le métabolisme des amines biogéniques et en se débarrassant des amines exogènes. Pendant que les informations sur MAO et ses inhibiteurs ont dévoilé, les effets qui sont délétères dans quelques patients ont prouvé thérapeutiquement salutaire en d'autres conditions. Les effets de système nerveux centraux d'un antituberculosis dopent, iproniazid, mené à son utilisation comme antidépresseur et à la découverte des inhibiteurs de MAO. Comprenant le rôle de MAO dans des neurones noradrénergiques expliqué pourquoi l'hypotension orthostatique se produit dans quelques patients soignés avec un inhibiteur de MAO et pourquoi les inhibiteurs de MAO trouvés emploient comme drogues d'antihypertensif. L'inversion des effets les tranquillisant par des inhibiteurs de MAO a été expliquée également. Différences parmi des inhibiteurs de MAO dans leur pouvoir en précipitant des crises hypertendues après que l'ingestion des nourritures avec le contenu élevé de tyramine ait été expliquée quand les sous-types MAO-A et MAO-B ont été définis. Des inhibiteurs de MAO-B n'ont pas été associés à ces réactions à l'ingestion de tyramine et ont été considérés « coffre-fort ». MAO-B s'est avéré important pour le bioactivation de MPTP pour MPP+ qui cause la destruction sélective des neurones nigrostriatal dopaminergiques. Chez l'homme et dans les primates, ceci a comme conséquence un déficit de moteur presque identique à la maladie de Parkinson. Les hauts niveaux de MAO-B dans l'endothélium des vaisseaux sanguins de cerveau semblent protéger le cerveau des rats contre la toxicité de MPTP. Les procès d'un inhibiteur « sûr » de MAO-B, deprenyl, pour renforcer les effets antiparkinsonian de la DOPA, ont suggéré que cette drogue ait ralenti la progression de la maladie de Parkinson. Cette observation et le rôle démontré de MAO-B dans le bioactivation MPTP étaient les bases pour un grand test clinique contrôlé par le placebo multicentre de deprenyl pour le traitement de la première maladie de Parkinson. Le succès apparent de ce procès a stimulé des recherches de plus nouveaux agents plus efficaces pour empêcher MAO-B et pour retarder la progression des maladies dégénératives du système nerveux central.



Deprenyl augmente la survie des neurones nigral foetaux de rat dans la culture

NEUROREPORT (Royaume-Uni), 1993, 4/10 (1183-1186)

Pour étudier le potentiel de L-deprenyl de sauver les neurones dopaminergiques de la mort naturelle dans les cultures primaires, des neurones nigral foetaux ont été préparés à partir du midbrain ventral de 16 embryons d'un jour de rat. L-deprenyl, aux concentrations finales du microM 0,1, 1 et 10, ou de la solution de véhicule a été ajouté au milieu de culture. On a permis aux les cellules de survivre pendant 1, 5 et 10 jours. Ils ont été alors fixés et souillés pour l'immunohistochemistry d'hydroxylase de tyrosine (TH), avec ou sans la souillure histologique. Après 5 et 10 jours, le deprenyl à 0,1 microM augmente le nombre de profils Th-positifs dans les cultures traitées en comparaison avec des contrôles mais l'effet était plus évident au microM 1 et 10. Ceci peut être interprété en tant que plus grande survie des neurones catecholaminergic. Nous ne pouvons pas cependant éliminer la possibilité que le deprenyl stimule l'expression du TH par d'autres neurones.



Le traitement chronique des souris âgées avec L-deprenyl ne produit l'inhibition striatal marquée de MAO-B mais aucun bienfait sur la survie, la représentation de moteur, ou l'accumulation nigral de lipofuscin

NEUROBIOL. VIEILLISSANT (LES ETATS-UNIS), 1993, 14/5 (431-440)

Les souris masculines de C57BL/6J étaient I-deprenyl fourni (à 0, 0,5 mg/kg ou à 1,0 mg/kg par jour) dans leur début d'eau potable à 18 mois d'âge. Une batterie d'essais de moteur, y compris l'ouvert-champ, corde raide, rotorod, écran incliné, runwheel, et essais de rotodrum, ont été administrés avant traitement et puis 6 mois plus tard à 24 mois d'âge. Un sous-échantillon de souris a été retesté encore à 27 mois d'âge. Un groupe non traité de 9 mois-vieilles souris a servi de jeunes contrôles. Le traitement de Deprenyl a réduit l'activité striatal de MAO-B de jusqu'à 60% après 6 mois sur le traitement mais n'a exercé aucun effet significatif aux niveaux striatal de catécholamine. On n'a observé aucun effet significatif de traitement de deprenyl sur le poids corporel, la prise liquide, ou la survie des souris. Le traitement chronique de deprenyl n'a pas également fait représentation de moteur d'afect dans aucun essai, excepté la représentation de rotodrum à 27 mois de l'âge, qui était sensiblement meilleur dans le groupe traité par groupe de 1,0 mg/kg comparé aux contrôles. On n'a observé aucun effet d'âge ou de deprenyl en ce qui concerne des comptages cellulaires dans le nigra de substantia. Cependant, les cellules nigral contenant le lipofuscin accru avec l'âge, mais ce paramètre neurohistochemical étaient également inchangées par traitement de deprenyl.



Effet de selegiline (deprenyl) sur la progression de l'incapacité dans la première maladie de Parkinson

ACTA NEUROL. SCAND. Supplément. (Le Danemark), 1993, 87/146 (36-42)

En patients avec tôt, autrement maladie de Parkinson non traitée, capacités de selegiline (deprenyl) et tocophérol, les agents antioxydants qui agissent par les mécanismes complémentaires, de retarder l'émergence d'une incapacité plus grave exigeant le traitement avec le levodopa ont été évalués. Huit cents sujets ont été aléatoirement assignés dans a deux-par-deux la conception factorielle pour recevoir le selegiline (mg 10 par jour), le tocophérol (2000 unités internationales par jour), le selegiline et le tocophérol, ou le placebo et ont été continués pour déterminer la fréquence du développement de l'incapacité exigeant le traitement avec le levodopa, le point final primaire. L'analyse intérimaire exécutée par un comité de suivi indépendant de sécurité a incité une comparaison préliminaire des 401 sujets assignés au tocophérol ou le placebo avec les 399 sujets a assigné au selegiline, seulement ou avec du tocophérol. Pendant une moyenne de 12 mois de suivi, seulement 97 sujets qui ont reçu le selegiline ont atteint le point final. En revanche, 176 sujets qui n'ont pas reçu le selegiline ont atteint le point final au cours de cette période (P < 10-8). Selegiline s'est également avéré pour être bien toléré et pour avoir un petit, mais statistiquement significatif avantage symptomatique. Ces résultats indiquent qu'utilisation du selegiline (mg 10 par jour) dans les patients avec tôt, autrement la maladie de Parkinson non traitée, retards l'émergence d'une incapacité plus grave.



Maladie de Parkinson : Après, présent, et avenir

NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIE (ETATS-UNIS), 1993, 9/1 (1-12)

Le développement de la compréhension de la pathophysiologie et des modes du traitement de la maladie de Parkinson représente un des triomphes de la médecine moderne, l'observation clinique astucieuse entourante, utilisation des résultats de recherche fondamentale concernant la dopamine pour développer le premier traitement rationnel d'un désordre dégénératif du système nerveux central, et demeure aux frontières de la science neurologique. Après la caractérisation des caractéristiques cliniques et pathologiques de la maladie de Parkinson, le traitement rationnel a attendu la découverte du déficit en dopamine de ganglions basiques. Sur la base de cette observation et des voies biosynthétiques connues pour la formation de dopamine, le levodopa a été présenté. L'utilisation des inhibiteurs métaboliques de prolonger et renforcer les effets et d'éviter les effets secondaires délétères du levodopa a augmenté l'efficacité de cette stratégie de remplacement de neurotransmetteur. La découverte et la caractérisation des sous-types de récepteur de dopamine et la disponibilité des agonistes sélectifs de dopamine ont fourni des approches thérapeutiques supplémentaires, mais n'ont pas adressé la cause sous-jacente du processus dégénératif. La découverte et la révélation des mécanismes de la toxicité de la neurotoxine nigrostriatal relativement sélective, 1 methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine (MPTP), ont déclenché une reprise d'intérêt dans les facteurs étiologiques qui pourraient contribuer au développement du parkinsonisme et ainsi que le signaler que l'inhibition de la monoamine oxydase B avec le deprenyl a non seulement renforcé les effets du levodopa, mais ont semblé prolonger la vie des patients parkinsoniens, ont eu comme conséquence un procès à grande échelle des drogues qui pourraient arrêter le processus dégénératif. En outre, le modèle de primat de MPTP de la maladie de Parkinson a encouragé le développement d'approches mesencephalic et autres foetales d'implant de tissu à l'inversion du parkinsonisme. Bien que beaucoup de ceci soit toujours aux étapes expérimentales, les espoirs sont hauts que de nouvelles et plus efficaces thérapies seront développées et que les techniques semblables pourraient s'appliquer à une grande variété de désordres neuropsychiatriques.



Bienfait à court terme de monotherapy de deprenyl dans la première maladie de Parkinson : Une évaluation quantitative

CLIN. NEUROPHARMACOL. (Les ETATS-UNIS), 1993, 16/1 (54-60)

On lui a récemment montré que le traitement tôt avec le deprenyl dans les patients présentant la maladie de Parkinson peut retarder le besoin d'initiation de thérapie de levodopa. On lui a donc suggéré que le deprenyl puisse ralentir la progression de la maladie. Alternativement, la stabilisation observée de l'incapacité clinique peut simplement refléter l'avantage symptomatique médicamenteux. Nous avons donc examiné un bienfait à court terme possible du deprenyl (10 mg/jour) en tant que premier et seulement de la drogue dans 15 patients consécutifs de novo. Le Bradykinesia a été quantitativement évalué par l'analyse automatisée des courbes isométriques de force/temps des biceps et des triceps bilatéralement et par calcul du temps de réaction simple (droite) et du taux maximal de contraction de muscle (MMCR). Nous avons également mesuré la force maximale de muscle, avons évalué le statut clinique par le score unifié de moteur de l'échelle d'évaluation de maladie de Parkinson (UPDRS), et avons enregistré les rapports subjectifs des patients. Tous les essais ont été effectués avant et à 1 et 2 mois de traitement. Seulement un patient s'est plaint de bienfait. On n'a observé aucune modification importante dans la force d'UPDRS ou de score ou de muscle. En revanche, MMCR et droite se sont améliorés à 1 mois par une moyenne de 12,1 et de 7,2%, respectivement (p < 0,01, essai appareillé de t). Cette amélioration a persisté après 2 mois de traitement. L'étude prouve que le monotherapy de deprenyl exerce un bienfait à court terme en patients parkinsoniens de novo. Cet effet, cependant, semble être petit, subclinique, et ne peut pas expliquer probablement le retard observé dans la nécessité de commencer la thérapie de levodopa.



Effets de tocophérol et de deprenyl sur la progression de l'incapacité dans la première maladie de Parkinson

LA NOUVELLE ANGLETERRE. J. MED. (Les ETATS-UNIS), 1993, 328/3 (176-183)

Fond et méthodes. En 1987 nous avons commencé un test clinique commandé multicentre de deprenyl (un inhibiteur de la monoamine oxydase) et de tocophérol (un composant de vitamine E qui emprisonne des radicaux libres) dans le traitement de la première maladie de Parkinson. Nous avons aléatoirement affecté 800 patients à un de quatre traitements : placebo, placebo actif de tocophérol et de deprenyl, placebo actif de deprenyl et de tocophérol, ou les deux drogues actives. Le point final primaire était le début de l'incapacité incitant la décision clinique pour commencer à administrer le levodopa. Une analyse intérimaire a prouvé que le deprenyl était salutaire (Med 1989 de N Angleterre J ; 321:1364-71). Nous rapportons les résultats du traitement à tocophérol après que (plus ou du minusSD) un suivi moyen des mois 14plus ou minus6, aussi bien que les résultats complémentaires pour le deprenyl. Résultats. Il n'y avait aucun bienfait de tocophérol ou de n'importe quelle interaction entre le tocophérol et le deprenyl. Les bienfaits du deprenyl, qui se sont produits en grande partie pendant les 12 premiers mois du traitement, sont demeurés forts et sensiblement retardés le début de l'incapacité exigeant la thérapie de levodopa (rapport de risque, 0,50 ; intervalle de confiance de 95 pour cent, 0,41 à 0,62 ; P&lt0.001). La différence dans le temps médian prévu au point final était environ neuf mois. Les estimations pour la maladie de Parkinson se sont améliorées pendant les trois premiers mois du traitement de deprenyl ; la représentation de moteur des patients deprenyl-traités a empiré après que les traitements aient été retirés. Conclusions. Deprenyl (mg 10 par jour) mais pas tocophérol (2000 unités internationales par jour) retarde le début de l'incapacité lié à tôt, autrement de la maladie de Parkinson non traitée. L'action du deprenyl qui explique ses bienfaits demeure peu claire.



Génération augmentée de radical hydroxyle par 2' - analogue méthylique de MPTP : Suppression par clorgyline et deprenyl

SYNAPSE (ETATS-UNIS), 1992, 11/4 (346-348)

Le salicylate de sodium a été infusé par une sonde de microdialysis placée dans le striatum des rats anesthésiés afin d'analyser la formation du radical hydroxyle (.OH) dans le fluide extracellulaire in vivo. En plus de causer la libération soutenue de dopamine, infusion intrastriatal du 2' - l'analogue méthylique de 1 methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (2' CH3-MPTP) a augmenté la formation de l'acide 2,3 dihydroxybenzoïque (2,3-DHBA), l'additif non-enzymatique de .OH du salicylate dans le dialysat de cerveau. L'inhibition de la monoamine oxydase (MAO) par clorgyline et deprenyl a complètement bloqué la formation de 2,3-DHBA et le débordement soutenu de dopamine induit par 2' - CH3-MPTP. Les résultats indiquent que la formation augmentée de .OH cytotoxique par 2' - CH3-MPTP est supprimé par des inhibiteurs de MAO. Ces données soutiennent l'hypothèse qui l'effet protecteur des inhibiteurs de MAO sur le neurotoxicity induit par des analogues de MPTP peut être dû non seulement de l'inhibition du métabolisme de MPTP par MAO mais également du blocus de la formation des radicaux libres de .OH. Une génération augmentée des radicaux libres cytotoxiques de .OH dans le striatum qui mène consécutivement aux dommages d'oxydant peut être appropriée au développement du parkinsonisme comme des changements des animaux produits par des analogues de MPTP.



Neurotoxicity de levodopa sur les neurones riches en catécholamine

MOUVEMENTS. DISORD. (Les ETATS-UNIS), 1992, 7/1 (23-31)

Les cellules humaines NB69 de neuroblastoma sont une variété de cellule riche en catécholamine avec les propriétés pharmacologiques semblables aux neurones de dopamine. Cette variété de cellule a été employée pour étudier le neurotoxicity du levodopa sur des neurones de catécholamine. Levodopa, à 50 x à 10-6 M ou concentrations plus élevées, a produit prise de dose et une réduction dépendant du temps du nombre de cellules vivantes, de thymidine (3H), niveaux de protéine et d'ADN, et une amélioration de la formation de quinone. C'est un effet spécifique de levodopa puisqu'il ne s'est pas produit en cellules NB69 incubées avec des concentrations équimolaires de leucine et de tryptophane. Le traitement avec le deprenyl, un inhibiteur du type B, neurotoxicity partiellement empêché de monoamine oxydase de levodopa, suggérant que le mécanisme de la toxicité ait été, au moins en partie, lié à une augmentation du métabolisme de la dopamine a catalysé par la monoamine oxydase.



Un examen de la pharmacologie du selegiline

ACTA NEUROL. SCAND. Supplément. (Le Danemark), 1991, 84/136 (44-59)

Selegiline (1-deprenyl) est un inhibiteur irréversible du type B. de monoamine oxydase (MAO). Puisque dans l'esprit humain, la dopamine est métabolisée principalement par MAO-B, le selegiline augmente le contenu de dopamine dans le système nerveux central. Sans compter que l'inhibition de MAO-B, le selegiline également empêche la prise de la dopamine et de la noradrénaline dans le nerf présynaptique et augmente le chiffre d'affaires de la dopamine. Grâce à ces propriétés, selegiline renforce de manière significative les effets pharmacologiques du levodopa. Ces caractéristiques favorables ont été appliquées dans le traitement de la maladie de Parkinson utilisant avec le levodopa et seul le selegiline. À la différence des MAO-inhibiteurs plus tôt, le selegiline ne renforce pas les effets hypertendus de la tyramine. C'est dû à la sélectivité de MAO-B, laissant MAO-A intestinal intact, et aussi étant donné que le selegiline empêche la prise de la tyramine dans des neurones. Selegiline peut empêcher le parkinsonisme provoqué par MPTP chez les animaux ; des résultats semblables ont été rapportés avec d'autres toxines comme 6-OHDA et DSP-4, celui détruit les noyaux noradrénergiques. En outre, le selegiline réduit l'effort oxydant provoqué par dégradation de dopamine et augmente l'élimination de radical libre par activité de amélioration de dismutase et de catalase de superoxyde. Ces résultats peuvent être importants en considérant les effets neuroprotective possibles du selegiline. Sans compter que la pharmacologie de base également les interactions et la pharmacocinétique du selegiline sont passées en revue en cet article



Maladie de Parkinson : Une méthode épidémiologique pour distinguer les traitements symptomatiques et neuroprotective

CLIN. NEUROPHARMACOL. (Les ETATS-UNIS), 1991, 14/6 (489-497)

Les études récentes ont suggéré que le deprenyl puisse exercer une influence neuroprotective et retarder ainsi la progression de la maladie de Parkinson (palladium). D'autre part, les données ne réfutent pas que le deprenyl est principalement une autre forme de thérapie symptomatique comme le levodopa. L'analyse longitudinale de Gompertzian démontre l'absence du changement salutaire d'influences intrinsèques ou environnementales sur l'épidémiologie de la mortalité de palladium après l'introduction du levodopa. D'ailleurs, cette méthode démontre la base pour la survie augmentée en palladium qui a résulté de l'efficacité du levodopa en tant que thérapie symptomatique. Si le deprenyl devient thérapie standard en palladium et exerce une influence (neuroprotective) salutaire sur les mécanismes pathogènes intrinsèques et environnementaux, ceci deviendra évident par une diminution du taux de mortalité de palladium aux Etats-Unis chez les hommes à l'âge 73,4 ans et chez les femmes à l'âge 79,1 ans. La capacité d'évaluer exactement l'impact global de nouvelles thérapies sur la population globale est de plus en plus importante dans une ère des coûts se développants en spirales ascendants de soins de santé. L'analyse longitudinale de Gompertzian est une méthode simple de détection et de distinguer les influences (intrinsèques et environnementales) symptomatiques (concurrentiel) et protectrices sur la mortalité de la maladie au niveau de population après l'introduction de nouvelles thérapies.



L-Deprenyl, pharmacocinétique de levodopa, et fluctuations de réponse dans la maladie de Parkinson

CLIN. NEUROPHARMACOL. (Les ETATS-UNIS), 1990, 13/1 (29-35)

Six patients présentant la maladie de Parkinson (palladium) et les fluctuations thérapeutiques de réponse (rf) sur le traitement de levodopa ont participé à un procès préliminaire de L-deprenyl (Eldepryl) en même temps que Sinemet. Deprenyl (10 mg/jour) a permis une légère mais pas statistiquement significative réduction de 22% de prise quotidienne de levodopa de total après 4 semaines de traitement, avec une réduction significative mais unsustained du nombre de périodes quotidiennes de "OFF" et une augmentation de la partie de réveiller le jour a dépensé "ON". Les études pharmacocinétiques n'ont indiqué aucun effet de deprenyl sur la concentration de levodopa de plasma contre la courbe de temps, ou le coefficient de variation (C.V.) des niveaux de levodopa de plasma a mesuré sur une période de 8 h. Les niveaux du plasma DOPAC étaient inchangés, suggérant que la majorité de DOPAC périphérique soit produite par action de MAO-A. Pour la plupart des patients, l'avantage n'a pas été maintenu. Deux patients ont continué de prendre la drogue, et chacun des deux ont apprécié des réductions significatives de dose totale de levodopa. Chacun des deux ont l'échec doux de fin-de-dose et peu de dyskinesia. Puisqu'aucun changement de la pharmacocinétique périphérique du levodopa ne pourrait être démontré, n'importe quelle action thérapeutique de deprenyl en palladium semblerait être due à la prolongation de l'activité dopaminergique dans le CNS.



Nouvelles approches dans l'utilisation du selegiline pour le traitement de la maladie de Parkinson

ACTA NEUROL. SCAND. Supplément. (Le Danemark), 1989, 80/126 (139-145)

Le chlorhydrate de Selegiline (deprenyl) est un traitement d'appoint sûr et utile dans les patients présentant la maladie de Parkinson traitée avec de la L-dopa. Le moment optimum pour son introduction dans le régime thérapeutique d'un patient demeure controversé. Une étude à long terme multicentre conduit par le groupe de recherche de maladie de Parkinson du Royaume-Uni pour essayer de répondre à si le selegiline améliore l'histoire naturelle de la maladie de Parkinson est discutée. Dans une étude distincte nous avons ne pu pas démontrer que des doses plus élevées du selegiline (mg jusqu'à 40 par jour) produisent l'avantage thérapeutique supplémentaire au-dessus de la dose conventionnelle de mg 10 un jour dans les patients levodopa-traités présentant des fluctuations de moteur. On présente également des données préliminaires d'une étude neuropsychologique qui suggère que le selegiline puisse exercer des bienfaits sur la vitesse des réponses psychomotrices soutenant les observations cliniques anecdotiques de l'énergie mentale et de l'empressement accrus.



Deux semaines de traitement avec le deprenyl (selegiline) ne prolonge pas l'effet de L-dopa en patients parkinsoniens : Un procès contrôlé par le placebo de croisement à double anonymat

NEUROLOGIE (ETATS-UNIS), 1988, 38/9 (1387-1391)

Nous avons étudié l'influence de 2 semaines de traitement avec le deprenyl sur l'effet aigu d'un d'une dose unique de mg 200 de L-dopa dans un procès contrôlé par le placebo de croisement à double anonymat dans 16 patients parkinsoniens présentant des phénomènes de port-. Deprenyl n'a induit aucun benefite significatif dans la durée ou l'amélioration maximale de l'effet des L-dopas. D'ailleurs, le traitement de deprenyl n'a pas amélioré le statut du moteur du patient.



Deprenyl dans le traitement des fluctuations de symptôme dans la maladie de Parkinson avancée

CLIN. NEUROPHARMACOL. (Les ETATS-UNIS), 1988, 11/1 (45-55)

Deprenyl, un inhibiteur sélectif de la monoamine oxydase, le type B, qui est exempt de « effet de tyramine », peut améliorer des fluctuations de symptôme dans la maladie de Parkinson avancée (palladium). Nous avons randomisé 96 patients présentant des fluctuations marquées de symptôme à trois centres pour recevoir l'un ou l'autre de mg b.i.d du deprenyl 5. ou placebo de mode parallèle en plus d'un régime précédemment optimisé de levodopa/carbidopa (Sinemet). L'incapacité a été enregistrée d'heure en heure à la maison par des patients pendant 3 jours chaque semaine au cours de la ligne de base de deux semaines et de la période de six semaines de traitement. L'incapacité pendant l'état de "ON" a été évaluée chaque semaine par l'examen. L'autoévaluation horaire moyenne de la démarche s'est améliorée dans 28 de 50 patients (56%) recevant le deprenyl (degré moyen d'amélioration 0,25 points sur une échelle 0-2) et dans 14 de 46 (30,4%) prenant le placebo (moyen 0,15). Le contrôle global horaire moyen de symptôme s'est amélioré dans 29 (58%) prenant le deprenyl (moyen 0,34) et dans 12 (26,1%) prenant le placebo (moyen 0,15) (p < 0,01 pour chaque paramètre). Aucune amélioration significative ne s'est produite de la qualité objective de l'état de "ON" avec le deprenyl. Les diminutions quotidiennes de dosage de Sinemet de moyen étaient 17% dans le groupe de deprenyl et 7% dans le groupe de placebo. Les effets inverses ont inclus la nausée, la distraction, les dyskinesias, et les hallucinations, qui ont diminué après que la dose de Sinemet ait été réduite. Nous concluons que le deprenyl est d'avantage modéré dans une majorité de patients présentant des fluctuations de symptôme compliquant le palladium et est généralement bon toléré.



Selegiline (1-deprenyl) et traitement de levodopa de bas-dose de la maladie de Parkinson. Un procès à double anonymat de croisement

ACTA NEUROL. SCAND. (Le DANEMARK), 1987, 76/3 (200-203)

Quinze patients parkinsoniens précédemment non traités avec le levodopa ont été soignés avec les doses quotidiennes 200 de mg Madopar et randomisés à l'addition du selegiline de mg 10 (1-deprenyl) dans un à double anonymat, placebocontrolled, procès de croisement. Selon les patients possédez les évaluations 6 rapportées l'effet thérapeutique supplémentaire du selegiline à Madopar ; 2 ont rapporté l'effet supplémentaire possible, tandis que des 6 plus encore n'ont rapporté aucune amélioration ; 1 n'a pas accompli le procès. Statistiquement l'effet thérapeutique positif significatif du selegiline n'a pas pu être trouvé sur le sclare de l'estimation de Webster ou sur un essai sensimotoric conçu pour des incapacités parkinsoniennes. Les effets secondaires du selegiline étaient minimaux. On le conclut que le selegiline peut être d'une certaine valeur en plus de levodopa dans le traitement tôt des patients parkinsoniens, mais l'effet thérapeutique positif doit être examiné individuellement. Même dans ces patients l'effet thérapeutique supplémentaire du selegiline au levodopa semble être quantitativement petit.



Aperçus neurochimiques des inhibiteurs de la monoamine oxydase, en se référant tout particulièrement au deprenyl (selegiline)

ACTA NEUROL. SCAND. (Le DANEMARK), 1983, 68/SUPPL. 95 (43-55)

La monoamine oxydase (MAO) est distribuée dans les neurones et le tissu de nonneuronal dans le système nerveux central humain. Il se produit là comme type A de MAO et type B. de MAO. On n'établit pas le, cependant, où les deux types sont intra- et/ou supplémentaires-neuronally localisés. Récemment, l'utilisation des dresseurs sélectifs de MAO-B a montré des bienfaits dans le traitement de la maladie de Parkinson (palladium). La connaissance au sujet du lieu de l'action des inhibiteurs de MAO est donc de grande importance. Nos résultats indiquent que les inhibiteurs de MAO-B comme le deprenyl agissent en bloquant MAO-B neuronal et extraneuronal. Ceci démontre qu'aux parties du palladium l'action du deprenyl améliore la neurotransmission de dopamine et l'action hormonale, tandis qu'aux étapes avancées de la maladie, quand il y a perte progressive de neurones dopaminergiques accompagnés de gliosis, la drogue semble exercer des bienfaits par l'intermédiaire de l'itinéraire hormonal.



Les problèmes se sont associés au traitement à long terme de levodopa de la maladie de Parkinson

ACTA NEUROL. SCAND. (Le DANEMARK), 1983, 68/SUPPL. 95 (19-26)

Le traitement de Levodopa améliore sensiblement non seulement l'incapacité parkinsonienne mais également la plupart du taux de moralité. Cependant, pendant le traitement à long terme de levodopa l'avantage thérapeutique diminue graduellement. En outre, la plupart des qualifications cognitives s'améliorent au commencement, mais le traitement à long terme de levodopa est associé à diminuer la capacité et la démence intellectuelles. Dans les patients sur le traitement à long terme de levodopa il semble y a un bas seuil pour certains effets secondaires cliniques, particulièrement hypotension posturale, troubles psychiatriques et divers types des fluctations dans l'incapacité. Le bas âge au début de la maladie de Parkinson, et au commencement de la thérapie de levodopa, la durée du traitement de levodopa et une dose élevée de levodopa semblent être des facteurs de risque significatifs pour le développement des fluctuations de réponse, mais pas la durée de traitement préparatoire de la maladie de Parkinson ni incapacité des patients. Un rajustement du dosage de levodopa, et comme deprenyl auxiliaire de traitement de drogue, un inhibiteur spécifique du type B de MAO, ou un agoniste à action directe de dopamine peut prouver utile dans la gestion de la fluctuation dans l'incapacité. Il est important, d'ailleurs, pour essayer d'empêcher ces phénomènes en prenant en considération les facteurs de risque prévisionnels des fluctuations de réponse dans la stratégie de traitement de la maladie de Parkinson.



Aperçu du traitement de nos jours de la maladie de Parkinson

J. ÉMETTEUR NEURAL (AUTRICHE), 1978, 43/3-4 (227-238)

À la lumière de la connaissance de nos jours, l'augmentation de l'activité dopaminergique striatal est les moyens les plus efficaces de commander les symptômes du parkinsonisme. Ceci mieux est accompli par l'administration du levodopa avec un inhibiteur périphérique de décarboxylase. Cependant, les limitations dans ses avantages se développent après administration à long terme dans un nombre considérable de patients. Afin d'essayer de surmonter ces un certain nombre d'agents pharmacologiques agissant sur les mécanismes dopaminergiques striatal ont subi le test clinique. De ceux a essayé Deprenyl, un inhibiteur de MAO-B, donné avec le levodopa et le carbidopa a montré la plupart de promesse. Les résultats préliminaires dans 35 patients indiquent qu'il est utile en diminuant l'incidence des phénomènes « marche-arrêt » - une de limiter des réactions au levodopa - aussi bien qu'en permettant à quelques patients de récupérer leur perte d'avantages thérapeutiques. Cependant loin de résoudre toutes les difficultés thérapeutiques rencontrées avec l'utilisation prolongée du levodopa, il semble être un agent adjunctive précieux pour le patient à long terme de problème.



Les mécanismes possibles de l'action (-) du deprenyl dans la maladie de Parkinson

J. ÉMETTEUR NEURAL (AUTRICHE), 1978, 43/3-4 (177-198)

Deprenyl, un inhibiteur sélectif de MAO-B, s'est avéré 60 fois moins efficace en empêchant MAO intestinal chez le rat que le clorgyline, l'inhibiteur sélectif de MAO-A. C'est l'une des raisons pour lesquelles (-) le deprenyl est sûr en ce qui concerne les risques impliqués en combination avec un grand choix de nourritures et des drogues et son administration n'est pas contre-indiquées dans les patients parkinsoniens. (-) Deprenyl est un inhibiteur efficace de la prise des amines dans les terminaisons nerveuses des neurones catecholaminergic. À l'aide de N-methyl-N-propargyl-/1-indenyl/-ammonium. HC1 (J-508), un inhibiteur fortement efficace developpé récemment de MAO, des exempts des effets prise-inhibiteurs et libérants, un modèle de tyramine-prise pour examiner les effets des inhibiteurs de MAO sur la prise, utilisant différents organes noradrénergiques d'isolement (membrane nictitating de chat, artère d'oreille et bande inondée de l'artère pulmonaire du lapin, deferens de vas de rat), ont été présentés. Contrairement aux inhibiteurs non sélectifs et Un-sélectifs de MAO, aussi bien qu'aux inhibiteurs sélectifs developpés récemment de MAO-B (J-508, U-1424), (-) le deprenyl était unique dans la tyramine-prise inhibante dans tous les essais. (-) Deprenyl s'est avéré pour empêcher la libération de l'acétylcholine dans les tranches striatal d'isolement du rat, dû à son effet de blocage sur la prise de la dopamine. N-methyl-N-propargyl-/2-furyl-1-methyl/-ethylammonium (U-1424), un nouvel inhibiteur sélectif de MAO-B exempt d'effet prise-inhibiteur n'a pas influencé de manière significative la libération striatal induite par l'ouabaïne d'acétylcholine. La libération de la dopamine des synaptosomes du striatum de rat s'est avérée pour être augmentée par clorgyline et tyramine et pour être légèrement influencée seulement par (-) deprenyl. L'avantage de la combinaison du levodopa et (-) du deprenyl dans le traitement de la maladie de Parkinson a été récapitulé comme suit. Levodopa exerce son effet thérapeutique en stimulant les récepteurs dopaminergiques postsynaptic des interneurons caudate, il supprime de ce fait, en stimulant également les « autoreceptors » présynaptiques, l'activité des neurones dopaminergiques nigrostriatal. (-) Deprenyl agit en tant qu'activateur des neurones dopaminergiques nigrostriatal. Comme ces neurones contiennent MAO-B dans l'homme, (-) le deprenyl augmente la teneur en dopamine des terminaux de nerf et comme inhibiteur efficace de la re-prise de la dopamine il intensifie le contrôle physiologique sur les neurones caudate cholinergiques.