DHEA (DEHYDROEPIANDROSTERONE)

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Inhibition de 3' infection d'azido-3'deoxythymidine-resistant HIV-1 par dehydroepiandrosterone in vitro

Biochimie. BIOPHYS. Recherche. COMMUN. (Les ETATS-UNIS), 1994, 201/3 (1424-1432)

Le type 1 de virus d'immunodéficience humaine (HIV-1) d'isolement dans des patients présentant le syndrome acquis d'immunodéficit (SIDA) montre la résistance à 3' le deoxythymidine d'azido-3 (AZT) après un ou deux ans de traitement. AZT a également des effets secondaires toxiques significatifs, autres limitant son utilisation dans la thérapie des personnes de HIV-1-infected. Dehydroepiandrosterone (DHEA) s'est avéré pour avoir un large éventail des fonctions biologiques, pour être bioavailable oralement et relativement non-toxique. Les études épidémiologiques fournissent des preuves que des niveaux réduits de sérum de DHEA sont liés à la progression du SIDA dans l'infection HIV-1. DHEA a été également montré pour empêcher la reproduction HIV-1 in vitro et pour bloquer la réactivation HIV-1 des variétés de cellule chroniquement infectées. Cependant, il n'y a eu aucun rapport sur la capacité de DHEA d'empêcher la reproduction des tensions AZT-résistantes de HIV-1. Nous avons étudié si le traitement de DHEA pourrait empêcher la reproduction des tensions AZT-résistantes de HIV-1. L'addition de DHEA aux cultures cellulaires MT-2 atteintes des isolats sensibles AZT ou AZT-résistants de HIV-1 a eu comme conséquence l'inhibition dépendante de la dose de l'effet cytopathe de HIV-1-induced et la suppression de la reproduction HIV-1 comme mesurée par accumulation d'activité inverse de transcriptase. À une concentration aussi basse que le microM 50, DHEA a réduit la reproduction HIV-1 AZT-résistante plus de 50 pour cent comme mesurés par effet et accumulation cytopathes d'activité inverse de transcriptase. Cette étude fournit des preuves que DHEA peut empêcher la reproduction de HIV-1 AZT-résistant aussi bien que de type sauvage. Puisque les cibles principales pour DHEA sont des voies métaboliques et cellulaires de signalisation menant à l'activation de la reproduction HIV-1, DHEA devrait être efficace contre des tensions multidrug-résistantes de HIV-1. Combiné avec les propriétés immunorégulatrices récemment découvertes, la constatation que DHEA peut empêcher la reproduction de type sauvage et AZT- HIV-1 résistant suggère qu'in vivo DHEA puisse avoir un spectre beaucoup plus large d'action qu'à l'origine anticipé.



Inhibition de réactivation de la latence HIV-1 par le dehydroepiandrosterone (DHEA) et un analogue de DHEA

RECHERCHE DE SIDA. BOURDONNEMENT. RETROVIRUSES (ETATS-UNIS), 1993, 9/8 (747-754)

L'infection initiale avec le type 1 de virus d'immunodéficience humaine (HIV-1) dans la plupart des personnes a habituellement comme conséquence l'établissement d'une infection latente ou chronique avant progression certaine vers le syndrome acquis d'immunodéficit. HIV-1 peut également établir une infection latente ou persistante dans quelques lignes de cellule T qui montrent l'expression constitutive minimale de virus. Cependant, l'activation des lignes à cellule T menant la reproduction HIV-1 augmentée peut être induite par des antigènes, des mitogènes, et des cytokines (alpha de facteur de nécrose tumorale (alpha de TNF-), interleukin 1, et interleukin-2). Les divers produits de gène d'autres virus (HTLV-1, HSV, EBV, CMV, HBV, et HHV-6) peuvent également augmenter la longue activité de gène motivée par de journaliste de la répétition terminale HIV-1 (litre). Sur la base de ces observations, on lui a proposé que réactivation de HIV-1 latent hébergé dans les lymphocytes de T, les monocytes, ou les jeux chroniquement infectés de macrophages un rôle important dans la pathogénie du SIDA. Jusqu'ici, il n'y a aucune drogue ou thérapie disponible qui peuvent assurer la protection contre la réactivation de la latence HIV-1. ACH-2, dérivé d'une ligne à cellule T humaine (CEM), est chroniquement atteint de HIV-1, avec les niveaux bas de l'expression constitutive de virus. ACH-2 peut être converti en infection productive par la stimulation des cellules avec 12 - O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA), mitogène ou cytokines (TNF-alpha), ou infection avec HSV. Par conséquent la variété de cellule ACH-2 est un bon candidat pour étudier les effets des drogues sur l'activation HIV-1. Précédemment, nous avons rapporté que DHEA et analogues synthétiques de DHEA peuvent être les inhibiteurs modestes de la reproduction de HIV-1 IIIB dans les cultures périphériques phytohemagglutinin-stimulées de lymphocyte de sang. Ici nous rapportons ce DHEA et un analogue synthétique de DHEA, 8354, peut également réduire la réactivation de la latence HIV-1 dans la variété de cellule ACH-2. L'effet inhibiteur n'est pas dû à la cytotoxicité de ces drogues. Le traitement avec DHEA ou 8354 a eu comme conséquence le downregulation de la réactivation de la latence HIV-1 dans un TPA- ou TNF-alpha-a stimulé la variété de cellule ACH-2 comme mesurée par formation de syncytium et accumulation d'activité inverse de transcriptase. Les mécanismes de l'inhibition ne sont pas clairs, mais les preuves suggèrent que la réduction de l'activation N-F-kappaB joue un rôle.



Preuves pour des changements des stéroïdes adrénaux et testiculaires pendant l'infection par le HIV

J. DEFIC IMMUNISÉ ACQUIS. SYNDR. (Les ETATS-UNIS), 1992, 5/8 (841-846)

Les niveaux de sérum du cortisol, de la progestérone, du 17alpha-hydroxyprogesterone, du dehydroepiandrosterone (DHEA), du sulfate de DHEA, de l'androstenedione (Delta4), de la testostérone (t), de l'oestrone, et de l'estradiol de HIV + hommes et HIV - des hommes ont été déterminés par radioimmunoanalyse. Le cortisol, les 17alpha-hydroxyprogesterone, et les niveaux d'oestrone du tout HIV + des sujets étaient 35-55% (p < 0,01), 25-90% (p < 0,01), et 30-50% (p < 0,01) plus haut, respectivement, que ceux des contrôles. Les niveaux d'androgène étaient très élevés aux centres pour des groupes de la lutte contre la maladie (CDC) II et III de l'infection par le HIV (DHEA, 85%, p < 0,01 ; Delta4, 60%, p < 0,01 ; T, 30%, p < 0,05), mais abaissez beaucoup dans le groupe IVC1 et IVC2. Les niveaux d'estradiol ont été sensiblement élevés seulement dans le groupe IVD (50%, p < 0,01) et le groupe IVC2 (25%, NS). Ces résultats indiquent que des taux hormonaux de sérum sont corrélés avec le groupe d'infection par le HIV. Les changements des concentrations en hormone stéroïde pendant le développement de l'infection par le HIV peuvent avoir des implications importantes pour l'immuno-réaction des patients. Les niveaux élevés de cortisol et d'oestrone de tous les groupes, l'androgène élevé nivelle dans les groupes asymptomatiques, et les bas androgènes dans des patients de SIDA peuvent faire partie du réseau complexe des facteurs immunomodulateurs.



Dehydroepiandrosterone comme facteur prédictif pour la progression au SIDA chez les hommes infectés par le virus d'immunodéficience humaine asymptomatique

J. INFECTEZ. DIS. (Les ETATS-UNIS), 1992, 165/3 (413-418)

On a rapporté que le dehydroepiandrosterone d'hormone stéroïde (DHEA) se protège contre certains viraux infection chez les modèles animaux et est un inhibiteur modeste de l'infection du type 1 de virus d'immunodéficience humaine (HIV-1) in vitro. Des niveaux du sérum DHEA ont été déterminés dans 41 sujets asymptomatiques de HIV-1-seropositive, qui ont progressé au SIDA dans un délai de 5 ans après avoir écrit une étude de cohorte, dans 41 contrôles de HIV-1-seropositive, qui sont demeurés asymptomatiques, et dans 41 contrôles de HIV-1-seronegative. À l'entrée, les niveaux de DHEA étaient plus élevés dans le groupe séronégatif (médiane, 13,3 nmol/l) que dans ou les nonprogressors séropositifs (médiane, 9,2 nmol/l ; P = .01) ou les progressors (médiane, 7,2 nmol/l ; P < .001). Niveaux de DHEA pendant les mois des progressors similar5 avant que le diagnostic du SIDA aient été inférieur que les niveaux dans les nonprogressors après le même suivi (médiane, 5,6 contre 8,8 nmol/l ; P = .007). Niveaux <7 nmol/l de DHEA et comptages cellulaires de CD4+ <0.5 x 109/l chacun des deux avérés être facteurs prédictifs indépendants pour la progression de la maladie chez des hommes de HIV-1-infected.



Le dehydroepiandrosterone diminué de sérum est associé à une plus grande progression de l'infection de virus d'immunodéficience humaine chez les hommes avec les comptages cellulaires CD4 de 200-499

J. INFECTEZ. DIS. (Les ETATS-UNIS), 1991, 164/5 (864-868)

Dehydroepiandrosterone (DHEA) et son dérivé interchangeable de sulfate (DHEA-S) sont des stéroïdes androgènes humains on a rapporté que qui empêchent l'expression virale et sont associés à un risque diminué de cancer. Les relations entre le sérum DHEA et les niveaux de DHEA-S et la progression suivante au SIDA ont été étudiées dans un échantillon du virus d'immunodéficience humaine (HIV) - hommes infectés de l'étude de santé de San le Francisco Men suivie pour l'avenir depuis 1984. Parmi 108 hommes séropositifs pour HIV à l'entrée d'étude et avec le lymphocyte CD4 compte du microl 200-499 pendant 24 mois plus tard, des niveaux du sérum DHEA au-dessous de la limite inférieure de la normale (<180 ng/dl) à ceci la date où ultérieure étaient prévisionnelle de la progression suivante au SIDA (risque relatif = 2,34 ; intervalle de confiance de 95% = 1.18-4.63 ; P = .01) après contrôle pour l'hématocrite, l'âge, et le nombre absolu des cellules CD4 de rondin dans un modèle proportionnel de risques de Cox. C'est la première grande cohorte éventuelle dans laquelle on a observé une variable endocrinologic pour prévoir indépendamment la progression au SIDA. Ces observations, en plus des données in vitro récentes, suggèrent que DHEA pourrait avoir un effet protecteur en infection par le HIV.



Puberté ou adrenarche adrénale

Andrologie (France), 1997, 7/2 (165-186)

Les androgènes produits par les glandes surrénales sont principalement flèche de Deltleft au-dessus des stéroïdes de flèche droite, premier dehydroepiandrosterone (DHA) et son sulfate (DHAS). Les androgènes adrénaux, très hauts à la naissance, diminuent rapidement les mois premiers de la vie, demeurant très bas de 1 à 6 ans de la vie. Adrenarche est défini comme changements du modèle des sécrétions adrénales qui se produisent plusieurs années avant le début de la puberté gonadal (gonadarche). Les modèles développementaux des androgènes adrénaux diffèrent nettement parmi des espèces et seulement le chimpanzé montre un adrenarche comparable à celui de l'homme. Adrenarche commence dans les deux sexes autour de l'âge 7. L'augmentation de DHA/DHAS a un début plutôt brusque et est ensuite progressive. Avant que le début des niveaux de moyen de gonadarche de DHA et DHAS aient augmenté par environ 10 et 20 fois respectivement. La hausse prepubertal de la flèche de Deltleft de plasma au-dessus des androgènes de flèche droite est accompagnée de cela de Delta4-androstenedione et de 11B-hydroxy- Delta4-androstenedione se produisant vraisemblablement à la même heure mais en étant très progressif et plus modeste soyez seulement significatif après l'âge 8 dans les deux sexes. Les androgènes adrénaux continuent à se lever pendant la puberté. Les niveaux de plasma de DHA et de DHAS continuent à monter des étapes pubertal 1 5 et à demeurer semblables dans les deux sexes jusqu'à l'âge 15. À l'étape pubertal P5, les niveaux du plasma DHA sont semblables à cela vu dans de jeunes adultes sans la différence de sexe tandis que cela de DHAS continuent à se lever dans les garçons et à devenir sensiblement plus haut que dans les filles. On observe également des changements développementaux des sécrétions adrénales d'androgène en réponse à la stimulation d'ACTHS. Si prévu en tant que les niveaux absolus ou A de réponse, la hausse en tous les androgènes adrénaux non-conjugués à une stimulation courte ou prolongée d'ACTHS, est plus grande avec l'augmentation de l'âge, sans la différence de sexe, et est légèrement corrélée avec les niveaux basiques. Les niveaux de plasma de DHAS ne varient pas de manière significative les 2 heures suivant une injection de bol des ACTHS (21, 34) mais sa réponse à la stimulation à long terme des ACTHS (3-days) augmente également avec l'âge. Les changements morphologiques et fonctionnels du cortex adrénal se produisent également pendant le développement. Le développement focal des reticularis d'un Zona commence à 5 ans, et devient progressivement continu. Le développement des reticularis de zona est parallèle à l'augmentation des sécrétions adrénales d'androgène, et est accompli seulement par l'âge 15. Ceci est accompagné d'une hausse en activité du desmolase 17 hydroxylase et 17,20 dans les glandes surrénales. Dans une synchronisation normale des événements physiologiques, le début de l'adrenarche se produit plusieurs années avant le début du gonadarche, 2 ou 3 ans dans les filles et 3-4 ans dans les garçons. Cette relation n'exclut pas que les processus sont des événements indépendants. En effet, le début de l'adrenarche et le gonadarche sont dissociés dans un grand choix de désordres de maturation sexuelle. Les sécrétions adrénales d'androgène sont sous le contrôle des ACTHS, comme montré par une série d'observations. Cependant, l'augmentation spécifique des sécrétions adrénales d'androgène pendant le développement sans n'importe quel changement décelable de stimulation d'ACTHS, la dissociation entre l'adrenarche et le gonadarche dans plusieurs conditions, ont mené pour postuler que la différenciation biochimique des reticularis de zona peut exiger l'action d'un factor>> de <<adrenal en plus des ACTHS. Parmi les facteurs proposés de <<trophic>> de la sécrétion adrénale d'androgène, LH/FSH et oestrogènes ne sont censés plus pour être impliqués. Les preuves pour l'existence d'une hormone androgène-stimulante corticale pituitaire distincte et spécifique (ARGENT LIQUIDE) ne convainquent pas encore. La prolactine, liée au statut nutritionnel, peut stimuler l'activité du sulfotransferase adrénal de hydroxysteroid. Le theory>> zonal fonctionnel est attrayant, mais il n'explique pas pourquoi les changements des androgènes adrénaux se produisent à un âge donné. En conclusion, l'occurrence des cas familiaux de pubarche prématuré, l'étude des changements des androgènes adrénaux dans les jumeaux monozygotic ou dizygotiques et l'observation que dans la puberté retardée idiopathique le retard dans l'adrenarche est seulement une part d'une croissance généralisée et d'un retard développemental, suggère fortement que la maturation du cortex adrénal soit réglée, au moins en partie, par des facteurs génétiques. L'importance physiologique des androgènes adrénaux demeure une question de la polémique. Le « dogme » classique dicte que les androgènes adrénaux sont responsables du développement de cheveux pubiens. On lui a également suggéré qu'ils contribuent à la croissance somatique ou à l'avancement epiphyseal dans l'enfance. Ceci est principalement basé sur l'observation que l'adrenarche prématuré est accompagné du pubarche prématuré, de la stature grande et de l'âge d'os avancé. Cependant, seule à sécrétion appropriée d'androgène n'assure pas le développement sexuel normal de cheveux dans beaucoup de patients présentant le dysgenesis gonadal. D'ailleurs, chez les enfants avec un manque ou un traitement à long terme retardé d'adrenarche avec DHAS aux dosages comme pour reconstituer les niveaux normaux pour l'âge, a échoué pour induire la croissance des cheveux sexuels ou n'importe quel changement de taux de croissance, désossent la vitesse de maturation, ou pour avancer la puberté. Bien que les nouvelles hypothèses favorisent la vue que la flèche de Deltleft au-dessus des flèche-androgènes droits, en particulier flèche de Deltleft au-dessus de flèche-androstenediol droite, ont quelques propriétés caractéristiques des oestrogènes, le rôle physiologique des androgènes adrénaux, le cas échéant, reste à établir. DHAS peut bien être seulement un prohormone. Il y a des preuves importantes que tous les tissus possèdent les sulfatases actifs qui le transforment en DHA, en forme d'étoile avec la haute se retournent. L'administration de DHA aux animaux d'expérience a montré des bienfaits sur de divers paramètres endocrine-métaboliques, fonctions immunoprotective augmentées et carcinogenèse réduite. DHA empêche le diabète chez les souris génétiquement diabétiques et obèses. L'importance d'in vivo et des résultats expérimentaux in vitro est soulignée par l'apparence épidémiologique de données que des niveaux bas de DHA sont corrélés avec la morbidité cardio-vasculaire accrue chez les hommes, le cancer du sein chez les femmes et une baisse dans la compétence immunisée. Les études humaines sont à l'heure actuelle controversées. Il reste possible que risque de cancer du sein d'influence de DHAS plus tôt dans la vie, et/ou qu'il y a des interactions plus complexes avec d'autres hormones ou le métabolisme intracellulaire de DHA/DHAS. En effet, les concentrations en tissu de DHAS peuvent être importantes puisqu'il peut agir indirectement par l'intermédiaire de son métabolisme dans l'estradiol ou d'autres stéroïdes. Encore d'autres études à long terme sont nécessaires pour conclure si DHA/DHAS sont une fontaine de la jeunesse.



Rôle d'inhibition de déshydrogénase de glucose-6-phosphate dans les effets antiproliferative du dehydroepiandrosterone sur les cellules de cancer du sein humaines

Journal britannique de Cancer (Royaume-Uni), 1997, 75/4 (589-592)

Les études épidémiologiques et expérimentales suggèrent que le dehydroepiandrosterone (DHEA) exerce un effet protecteur contre le cancer du sein. On lui a proposé que l'inhibition non-compétitive de la déshydrogénase de glucose-6-phosphate (G6PD) contribue à l'action antitumorale de DHEA. Nous avons évalué les effets de DHEA sur l'activité de G6PD et sur la prolifération in vitro de deux variétés de cellule de cancer du sein, MCF-7 (positif stéroïde de récepteur) et MDA-MB-231 humains (négatif stéroïde de récepteur), dans une analyse sans sérum. L'inhibition de DHEA de G6PD s'est seulement avérée pour se produire aux concentrations ci-dessus dans le microM 10 ; à ces fortes concentrations, la courbe de croissance était parallèle à la courbe d'inhibition d'enzymes dans les deux variétés de cellule. En revanche, aux concentrations dans in vivo la gamme de concentration de tissu de sein, ni la croissance de cellules ni l'activité enzymatique n'a été empêchée. Les résultats pour confirmer l'action antitumorale putative de DHEA sur le cancer du sein par l'inhibition de G6PD, comme blocus d'enzymes devient seulement évident aux concentrations pharmacologiques du stéroïde.



Chemoprevention par dehydroepiandrosterone diététique contre la promotion/progressi la phase du tumorigenesis mammaire induit par la radiation chez les rats

Journal de la biochimie et de la biologie moléculaire stéroïdes (Royaume-Uni), 1995, 54/1-2 (47-53)

Quand les rats enceintes ont reçu l'irradiation totale avec les rayons gamma 260 cGy au jour 20 de la grossesse, et ont été puis implantés avec un granule du diethylstilbestrol (DES) pendant une période expérimentale de 1 an sous l'alimentation d'un régime de contrôle, on a observé une incidence élevée (96,2%) des tumeurs mammaires. L'administration des 0,6% dehydroepiandrosterone diététique (DHEA) ainsi que l'implantation de DES a diminué de manière significative l'incidence (35,0%) des tumeurs mammaires. L'apparition des tumeurs palpables dans le groupe DHEA-alimenté était 4,5 mois plus tard que celle au groupe témoin. Pour la clarification du mécanisme de l'action chemopreventive, nous avons mesuré des taux hormonaux dans le sérum des rats DHEA-alimentés. Chez les rats de régime de DHEA, la concentration d'estradiol-17beta dépassé, par approximativement 6 fois, que chez les rats de contrôle, alors que les niveaux de la progestérone et de la prolactine étaient diminués de 30 et 45%, respectivement, intéressant, DHEA alimentant l'hypertrophie causée par le DES empêchée des glandes pituitaires et le haut niveau causé par le DES de la prolactine dans les glandes pituitaires a détectés par des études immunohistochemical, mais a stimulés le développement des glandes mammaires davantage que cela chez des rats de contrôle traités avec le DES seul. Ces résultats suggèrent que DHEA ait une activité préventive efficace contre la phase de promotion/progression du tumorigenesis mammaire induit par la radiation. Le mécanisme du chemoprevention par le changement de l'environnement endocrinologique est discuté.



Prévention par le dehydroepiandrosterone du développement du carcinome mammaire induit par l'anthracène de 7,12 dimethylbenz (a) (DMBA) chez le rat

RECHERCHE DE CANCER DU SEIN. FESTIN. (Les ETATS-UNIS), 1994, 29/2 (203-217)

La concentration du sulfate de dehydroepiandrosterone de sérum (DHEA-S) et de DHEA diminue nettement pendant le vieillissement, et des niveaux bas de circulation de DHEA ont été associés à une incidence plus élevée de cancer du sein chez les femmes. Utilisant 7,12 - carcinome mammaire causé par de l'anthracène du dimethylbenz (a) (DMBA) chez le rat comme modèle, nous avons étudié l'effet d'augmenter des niveaux de sérum de DHEA libéré des implants de Silastic sur l'incidence de ces tumeurs chez le rat. Le traitement avec l'augmentation des doses de DHEA menant aux niveaux du sérum DHEA comparables à ceux observés dans les femmes adultes normales (7.1plus ou minus0.6 nanomètre et 17.5plus ou minus1.1 nanomètre) a causé une inhibition progressive du développement de tumeur des tumeurs de rapport de 68% chez des animaux témoins à 22% et à 11%, respectivement. Le secteur moyen de tumeur par rat a diminué de 2,81 cm2 chez les animaux témoins intacts à 0,96 et 0,09 cm2 dans les groupes traités avec les mêmes doses de DHEA, respectivement. Les données actuelles indiquent que les niveaux de circulation de DHEA semblable à ceux trouvés dans les femmes premenopausal adultes normales exercent un effet inhibiteur efficace sur le développement des tumeurs mammaires causées par DMBA chez le rat, de ce fait suggérant la possibilité d'une nouvelle et plus physiologique approche pour la prévention du cancer du sein chez les femmes.



Relations du dehydroepiandrosterone de sérum (DHEA), du sulfate de DHEA, et de 5 androstene-3beta, 17beta-diol au risque de cancer du sein dans les femmes postmenopausal

Biomarkers d'épidémiologie de Cancer et prévention (Etats-Unis), 1997, 6/3 (177-181)

Les preuves de laboratoire suggèrent un rôle pour le dehydroepiandrosterone (DHEA) et son métabolite 5 androstene-3beta, 17beta-diol (ADIOL) dans la croissance mammaire de tumeur. Le sérum DHEA également a été lié au cancer du sein dans les femmes postmenopausal, mais la relation d'ADIOL au risque n'a pas été évaluée précédemment. Pour évaluer les relations du sérum DHEA, son sulfate (DHEAS), et ADIOL, avec le risque de cancer du sein dans les femmes postmenopausal, nous avons entrepris une étude cas-témoins nichée éventuelle utilisant le sérum de la Colombie, MO Breast Cancer Serum Bank. Enferme les 71 volontaires postmenopausal en bonne santé inclus ne prenant pas des oestrogènes de rechange quand ils ont donné le sang et qui ont été diagnostiqués avec le cancer du sein jusqu'à 10 ans après (médiane, 2,9 ans). Deux contrôles aléatoirement sélectionnés, qui étaient également postmenopausal et ne prenant pas des oestrogènes, ont été assortis à chaque cas l'âge, la date (plus ou année minus1), et l'heure précis (plus ou minus2 h) de collection de sang. (Tendance P = 0,02) des gradients significatifs du risque croissant de cancer du sein ont été observés pour des concentrations croissantes de DHEA et d'ADIOL, et les femmes dont les niveaux de sérum de ces hormones étaient dans les quartiles les plus élevés étaient à un risque sensiblement élevé comparé à ceux dans le plus bas ; leurs rapports de risque étaient 4,0 (intervalle de confiance de 95% (ci), 1,3 - 11,8) et 3,0 (ci de 95%, 1.0-8.6), respectivement. La relation de DHEAS au cancer du sein était moins cohérente, mais les femmes dont la concentration en sérum DHEAS était dans le quartile le plus élevé également ont exhibé un rapport sensiblement élevé de risque de 2,8 (ci de 95%, 1.1-7.4). Les résultats de cette étude prospective soutiennent un rôle pour les androgènes, le DHEA, le DHEAS, et l'ADIOL adrénaux en étiologie de cancer du sein.



DHEA : une hormone avec des effets multiples.

Curr Opin Obstet Gynecol (ETATS-UNIS) en octobre 1996, 8 (5) p351-4

Dehydroepiandrosterone (DHEA) et DHEA-sulfate (DHEAS) représentent les androgènes principaux sécrétés par la glande surrénale. De diverses fonctions comprenant des effets métaboliques, immunisés, et cognitifs ont été attribuées à ce stéroïde et sont passées en revue ici. Puisque les niveaux de DHEA se corrèlent avec des bonnes santés générales, et vieillissant est associé à une baisse dans la sécrétion de ce stéroïde, un intérêt croissant au lieu de DHEA dans les personnes âgées s'est développé. Les résultats des études récentes de remplacement de DHEA dans les personnes âgées sont discutés.



Thérapie de remplacement d'androgène chez les femmes : mythes et réalités.

Goujon ménopausique d'international J Fertil (ETATS-UNIS) juillet-août 1996, 41 (4) p412-22

Ces dernières années, beaucoup d'attention a été dirigée au potentiel du remplacement d'androgène dans la femme ménopausique. Le remplacement de la testostérone (t), dans diverses formes, est très utilisé. Cependant, les preuves manquent pour un état profond d'insuffisance de T avec la ménopause naturelle. L'efficacité de confirmation de données sont également limitée, et des effets secondaires ont été démontrés avec la thérapie prolongée. Les androgènes, le dehydroepiandrosterone (DHEA) et le sulfate adrénaux de dehydroepiandrosterone (DHEA-S), aussi en contradiction avec T, diminuent sensiblement avec l'âge. Les études préliminaires impliquant le remplacement des niveaux physiologiques de DHEA ont démontré quelques avantages potentiels : amélioration du système immunitaire et amélioration de l'axe d'hormone de croissance. Cependant, des procès à long terme n'ont pas été effectués jusqu'à présent, ainsi cette modalité de remplacement d'androgène demeure dans le royaume de l'enquête clinique. Le remplacement ovarien et adrénal d'androgène dans les femmes ménopausiques, tout en théoriquement en appelant, demeure imparfait jusqu'à présent et devrait être employé judicieusement, le cas échéant.



Aromatase en cellule d'os : Association avec l'ostéoporose dans les femmes postmenopausal

Journal de la biochimie et de la biologie moléculaire stéroïdes (Royaume-Uni), 1995, 53/1-6 (165-174)

Pour clarifier l'action possible de l'androgène adrénal sur la cellule d'os, l'existence, des caractéristiques et le règlement de l'aromatase en cellules comme osteoblast humaines d'ostéosarcome (HOS) et cellules comme osteoblast cultivées primaires des os humains normaux (HO) ont été examinés dans cette étude. La corrélation positive significative entre la densité minérale d'os (BMD) et le sulfate de dehydroepiandrosterone de sérum (DHEA-S) a été trouvée dans 120 femmes postmenopausal (51-99 années) mais dans aucune corrélation a été vue entre BMD et estradiol de sérum (E2). Dans l'analyse de sous-ensemble, on a observé la corrélation fortement positive du sérum DHEA-S et l'oestrone (E1) avec le BMD dans les femmes postmenopausal âgées moins de 69 années. L'administration de DHEA au rat ovariectomisé a augmenté de manière significative le BMD et a diminué le volume ostéoïde relatif dans le fémur. Ces in vivo résultats ont fortement suggéré que l'androgène adrénal de sérum puisse être converti en oestrogène dans l'organe périphérique, particulièrement, l'osteoblast et être les stéroïdes importants pour maintenir le BMD. (3H) DHEA a été converti en oestrone de l'androstenedione (3H) et de l'androstenedione (3H) (3H) dans l'osteoblast humain cultivé primaire. les cellules comme Osteoblast ont montré l'activité d'aromatase, et un K apparent (m) et les V (maximum) étaient 4,74 plus ou moins 0,78 nanomètres (moyen plus ou moins l'écart-type, le n = 3) et 0,83 plus ou moins 0,79 fmol/mg protein/h pour HOS, et 4,6 plus ou moins 2,9 nanomètre et 279 plus ou moins 299 fmol/mg protein/h (moyen plus ou moins l'écart-type, le n = 19) pour HO, respectivement. L'activité d'aromatase a été sensiblement augmentée par dexamethasone d'une façon dépendante de la dose. L'analyse inverse de réaction en chaîne de transcription-polymérase a indiqué que le dexamethasone a augmenté la transcription du gène P450 (AROM). des instigateurs Osteoblast-spécifiques ont été également déterminés. Dexamethasone et 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 ont synergiquement augmenté l'activité d'aromatase et l'expression de P450 (AROM) ADN messagère. Ces résultats démontrent que l'androgène adrénal, DHEA, est converti en E1 dans l'osteoblast par P450 (AROM) qui est franchement réglé par glucocorticoïde et 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 et important pour maintenir le BMD dans les 6 à la 7ème décennie, après ménopause.



activité de la déshydrogénase 3beta-hydroxysteroid/isomérase et de l'aromatase dans les cultures primaires du telencephalon se développant de pinson de zèbre : Dehydroepiandrosterone comme substrat pour la synthèse de l'androstenedione et des oestrogènes

Endocrinologie générale et comparative (Etats-Unis), 1996, 102/3 (342-350)

la déshydrogénase 3beta-hydroxysteroid/flèche de Deltleft au-dessus de la bonne activité de l'isomérase arrow-Delta4 (3beta-HSD) a été mesurée dans les cultures cellulaires dissociées primaires préparées à partir des telencephalons des pinsons de zèbre se développants. l'activité 3beta-HSD a été confirmée après que des cultures ont été incubées avec le pregnenolone (7-3H) (Preg) ou (1,2,6,7 - 3H-) le dehydroepiandrosterone (DHEA) et 3H-progesterone (Prog) et l'androstenedione 3H- (EA) ont été détectés dans le milieu. L'identité de produit a été confirmée par des recristallisations et par analyse de CLHP. Quand DHEA a été employé comme substrat, 3H-estradiol et 3H-estrone ont été également détectés dans le milieu de culture, vraisemblablement dérivé de l'aromatisation de 3H-AE ou de 3H-T produit à partir de 3H-DHEA. Pour examiner cette idée, des cultures ont été incubées avec 3H-DHEA ainsi que le radioinert EA ou avec du HCL de fadrozole, un inhibiteur efficace et spécifique d'aromatase. En présence du radioinert EA, 3H-AE accru mais métabolites de 3H-AE a diminué dans le media ; en présence du fadrozole, 3H-estrogens a diminué mais 3H-AE et son androstanedione androgène du métabolite 3H-5beta- accrus. Ces données démontrent l'activité 3beta-HSD dans le cerveau d'oiseau chanteur. La présence de Prog et l'estradiol dans ces cultures suggèrent que Preg et DHEA puissent potentiellement servir de substrats à la formation finale des stéroïdes actifs de sexe dans le telencephalon d'oiseau chanteur.



Production anormale des androgènes chez les femmes avec le cancer du sein

RECHERCHE ANTICANCÉREUSE. (la Grèce), 1994, 14/5 B (2113-2117)

Deux longs et larges courants des documents médicaux, des années 1950 ont établi jusqu'à présent l'existence de deux anomalies indépendantes de production d'androgène chez les femmes avec le cancer du sein : On est la présence génétiquement déterminée de la production inférieure à la normale des androgènes adrénaux (c.-à-d. DHEA et DHEAS) chez les femmes avec le cancer du sein premenopausal et leurs soeurs, qui sont au risque accru pour le cancer du sein : L'autre est production excessive de testostérone, d'origine ovarienne, dans les sous-ensembles de femmes avec le cancer du sein premenopausal ou postmenopausal et les femmes avec le hyperplasia atypique de sein-conduit, qui sont au risque accru pour le cancer du sein ; avec le hypertestosteronism, il y a fréquemment d'anovulation chronique dans les patients premenopausal. La combinaison du hypertestosteronism ovarien et de l'anovulation chronique est caractéristique du syndrome polycystic d'ovaire et également est fréquemment vue chez les femmes avec l'obésité ("androïde ") abdominale ; PCOS et obésité abdominale sont connus pour être caractérisés par à haut risque pour le cancer postmenopausal. Les niveaux élevés de testostérone et les plus grands niveaux de l'insuline, de l'IGF-I, et des IGF-II qui sont vus dans PCOS et l'obésité abdominale pourrait favoriser le développement du cancer du sein de plusieurs manières, qui ont été lier expérimentalement démontré de la testostérone aux cellules cancéreuses soutenant des récepteurs de testostérone, avec la stimulation directe ; aromatisation intratissular de testostérone à l'estradiol, avec la stimulation des cellules sensibles à l'oestrogène ; stimulation de la production du facteur de croissance épithélial (EGF) par la testostérone, avec l'effet mitogène direct d'EGF sur des cellules cancéreuses ; stimulation d'aromatase par l'insuline et l'IGF-I ; dirigez la stimulation mitogène des cellules cancéreuses par l'insuline, l'IGF-I, et l'IGF-II ; et stimulation par IGF-I et IGF-II de la réduction intratissular d'oestrone à l'estradiol. Puisque PCOS est probablement en grande partie génétiquement déterminé, et l'obésité abdominale peut également être, le hypertestosteronism de ces conditions peut représenter un facteur de risque hormonal génétiquement déterminé de seconde pour le cancer du sein.



Action antiestrogenic de Dehydroepiandrosterone par le récepteur d'androgène dans la variété de cellule humaine du cancer du sein MCF-7

RECHERCHE ANTICANCÉREUSE. (la Grèce), 1993, 13/6 A (2267-2272)

Les mécanismes possibles de l'effet inhibiteur du dehydroepiandrosterone (DHEA) sur la croissance causée par l'oestrogène des cellules de cancer du sein MCF-7 humaines ont été explorés. L'affaiblissement des voies métaboliques par l'intermédiaire de l'inhibition de l'activité de la déshydrogénase de glucose-6-posphate (G6PD) a été exclu : L'activité de G6PD en homogénat MCF-7 a été réduite par DHEA seulement très à une forte concentration (microM 50) tandis qu'aucune action inhibitrice sur l'activité enzymatique n'était détectée quand DHEA a été ajouté aux concentrations antimitotiques (0.02-0.5 microM). Un effet négocié par récepteur stéroïde a été exploré : DHEA pourrait activer les récepteurs d'androgène (AR) ou partiellement déplacer E2 du récepteur d'oestrogène (ER). Les antiandrogens purs Flutamide et Hydroxyflutamide ont renversé l'effet inhibiteur de DHEA sur la croissance des cellules MCF-7, tandis que le diethylstilbestrol nonsteroidal d'oestrogène et le Tamoxifen d'antiestrogen étaient inefficaces. Les résultats démontrent que l'activation de l'AR joue un rôle pivot dans l'action inhibitrice de DHEA sur la croissance d'E2-induced MCF-7.



Dehydroepiandrosterone et maladies du vieillissement

Drogues et vieillissement (Nouvelle-Zélande), 1996, 9/4 (274-291)

Dehydroepiandrosterone (DHEA ; le prasterone) est une hormone adrénale importante sans la fonction bien admise. Dans les deux animaux et humains, les niveaux bas de DHEB se produisent avec le développement d'un certain nombre de problèmes du vieillissement : l'immunosenesence, la mortalité accrue, la plus grande incidence de plusieurs cancers, perte de sommeil, a diminué des sentiments de bien-être, d'ostéoporose et d'athérosclérose. Le remplacement de DHEA chez les souris âgées a normalisé de manière significative l'immunosenescence, suggérant que cette hormone joue une fonction clé dans le vieillissement et le règlement immunisé dans les souris. De même, des osteoclasts et les cellules lymphoïdes ont été stimulés par le remplacement de DHEA, un effet qui peut retarder l'ostéoporose, des études récentes n'appuient pas la suggestion originale que des niveaux bas du sérum DHEA sont associés à la maladie d'Alzheimer et à d'autres formes de dysfonctionnement cognitif dans les personnes âgées. Car DHEA module le métabolisme énergétique, les niveaux bas devraient affecter le lipogenesis et la gluconéogenèse, augmentant le risque de diabète et de maladie cardiaque. La plupart des effets du remplacement de DHEA ont été extrapolées des études épidémiologiques ou animales de modèle, et doivent être examinées dans des procès humains, les études qui ont été entreprises chez l'homme l'exposition essentiellement aucune toxicité de traitement de DHEA aux dosages qui reconstituent des niveaux de sérum, avec des preuves de la normalisation dans quelques systèmes physiologiques vieillissants. Ainsi, l'insuffisance de DHEA peut accélérer le développement de quelques maladies qui sont communes dans les personnes âgées.



Rapport de cas : amélioration de résistance à l'insuline en diabète avec le dehydroepiandrosterone.

AM J Med Sci (ETATS-UNIS) en novembre 1993, 306 (5) p320-4

Dans les femelles hyperandrogenic, le rapport du dehydroepiandrosterone (DHEA) à la testostérone peut être une cause déterminante importante de sensibilité d'insuline. Cette étude a impliqué des changements de sensibilité d'insuline et de métabolisme de glucose de la manipulation thérapeutique de DHEA (s)/de testostérone dans un patient féminin avec du diabète et le hyperandrogenism non-insuline-dépendants. L'intervention thérapeutique a inclus le traitement d'un mois avec 0,25 dexamethasone de mg à l'heure du coucher et dexamethasone + DHEA d'un mois. La sensibilité d'insuline et la tolérance de glucose ont été évaluées avant et après chaque régime thérapeutique par l'examen : 1) jeûne et niveaux oraux de glucose et d'insuline de test de tolérance au glucose, 2) réponse hypoglycémique à l'insuline intraveineuse, et 3) attache de récepteur d'insuline d'érythrocyte. Avec le dexamethasone seul, DHEAS, testostérone, et leur rapport ont été réduits avec une augmentation concomitante (30%) des niveaux oraux d'insuline de test de tolérance au glucose et d'une diminution (33%) de l'attache d'insuline d'érythrocyte. Avec DHEA + dexamethasone, le rapport de DHEAS/testosterone ont augmenté le fois 16 avec une amélioration marquée de sensibilité d'insuline, à mesure que déterminée par une réduction plus de 30% du jeûne et les niveaux oraux d'insuline de test de tolérance au glucose, une stimulation triple du taux de disparition de glucose avec l'insuline intraveineuse, et une augmentation de 30% de l'attache d'insuline. DHEA a amélioré la sensibilité d'insuline et a réduit jeûner et les niveaux oraux de glucose de test de tolérance au glucose et a amélioré l'état diabétique. Le rapport de DHEAS/testosterone est un régulateur important de sensibilité d'insuline et la tolérance de glucose et cette thérapie de DHEA peuvent être salutaires dans le traitement de certaines formes de résistance à l'insuline.



Effets thérapeutiques des métabolites de dehydroepiandrosterone chez les souris de mutant de diabète (C57BL/KsJ-db/db).

Endocrinologie (ETATS-UNIS) en juillet 1984, 115 (1) p239-43

Dehydroepiandrosterone (DHEA) alimenté à 0,4% dans le régime est connu pour exercer des effets antihyperglycemic forts chez les souris génétiquement diabétiques de C57BL/KsJ (db/db). Trois des métabolites principaux de DHEA ; Le sulfate de DHEA, l'alpha-hydroxyetiocholanolone (alpha-ET), et le bêta hydroxyetiocholanolone (bêta-ET) une fois alimentés à 0,1% dans le régime, et à un produit putatif, 17 bêtas-estradiol, une fois alimentés à 0,005% ont également empêché le développement du diabète grave tout en exerçant peu d'effet sur la quantité de nourriture mangée ou le taux de gain de poids. Quand des doses suboptimales (5-20 microgrammes/semaine) d'estradiol ont été injectées en combination avec des régimes contenant alpha-ET ou bêta-ET, l'effet de potentialisation marqué a été noté, normalisation de l'hyperglycémie étant produite avec aussi le peu de que 0,025% de bêta-ET et 0,05% de alpha-ET. La capacité des etiocholanolones de maintenir l'intégrité d'îlot et d'empêcher le développement de la plupart des symptômes de diabète suggère que ces métabolites ne soient pas les produits finaux simplement inactifs du métabolisme stéroïde, mais est les effecteur physiologiques de leur propre chef.



Diabète et maladie adrénale.

Baillieres Clin Endocrinol Metab (ANGLETERRE) en octobre 1992, 6 (4) p829-47
Les désordres du cortex adrénal et de la médulle peuvent avoir comme conséquence l'intolérance de glucose ou le diabète manifeste. Le syndrome de Cushing, caractérisé par la sécrétion excessive des glucocorticoids, altère la tolérance de glucose principalement en causant la résistance à l'insuline au niveau de courrier-récepteur. D'autre part, le phaeochromocytoma et le hyperaldosteronism, par l'intermédiaire des actions respectives des catécholamines et du hypokalaemia sur la bêta-cellule pancréatique, altèrent la tolérance de glucose principalement en empêchant la libération d'insuline. L'intolérance de glucose liée à ces désordres adrénaux est habituellement seulement douce pour modérer dans la sévérité. L'hyperglycémie, la glycosurie, et le polyuria marqués sont rares et le ketosis est rare. D'ailleurs, les complications en retard des diabètes sont distinctement rares dans les patients présentant ces désordres, et le pronostic pour la morbidité et la mort est habituellement celui de la maladie sous-jacente et pas celui du diabète. L'intolérance au glucose induite par chacun des trois de retur adrénal de ces désordres habituellement

chez les modèles animaux prouvera applicable à l'homme. (99 Refs.)



Dehydroepiandrosterone, sulfate de dehydroepiandrosterone, obésité, rapport de taille-hanche, et diabète noninsulin-dépendant dans les femmes postmenopausal : Rancho Bernardo Study.

J Clin Endocrinol Metab (ETATS-UNIS) en janvier 1996, 81 (1) p59-64

Dehydroepiandrosterone (DHEA) et des niveaux de sulfate de dehydroepiandrosterone (DHEAS) ont été déterminés dans des spécimens de matin à partir de 659 femmes postmenopausal de jeûne qui n'employaient pas le médicament de thérapie ou d'antidiabétique d'oestrogène. Toutes les femmes ont eu les tests de tolérance au glucose et les mesures oraux concourants de l'indice de masse corporelle (BMI) et du rapport de taille-hanche (WHR). Des niveaux de DHEA faiblement et inversement ont été associés au BMI mais pas à WHR ou à statut de tolérance de glucose. Des niveaux de DHEAS n'ont pas été associés au BMI mais ont été franchement associés à WHR, à diabète, et à intolérance au glucose. Dans les analyses ajustées à ou stratifiées par WHR, l'association de DHEAS avec la tolérance anormale d'hydrate de carbone a été réduite mais toujours indépendant de grosse distribution. Puisque c'était une étude transversale, il n'était pas possible de déterminer si des niveaux de DHEAS ont été élevés par l'obésité centrale ou vice versa. Au minimum, ces données suggèrent fortement que l'association positive de DHEAS avec l'obésité centrale et la tolérance anormale de glucose ne soutienne pas la thèse que DHEAS protègent contre le diabète ou l'obésité dans des femmes plus âgées comme avait été suggéré par les études des animaux.



[Insuffisance d'isolement de gonadotropin et anomalie sécrétrice de cortisol et d'androgène adrénal par le hemochromatosis secondaire à l'anémie dyserythropoietic congénitale]

Le Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi (JAPON) le 20 janvier 1994, 70 (1) p57-64

Une femme de 37 ans a été admise à notre hôpital pour l'évaluation du diabète, de la cirrhose du foie et de l'aménorrhée primaire. Les examens sérologiques et hématologiques ont indiqué qu'elle a souffert du hemochromatosis secondaire à l'anémie dyserythropoietic congénitale (CDA), caractérisée par hématopoïèse inefficace et dysplasie erythropoietic. Le dépôt de fer a été suggéré par IRM sur le pancréas, le foie et la glande pituitaire. Les examens endocrinologiques ont démontré qu'elle avait isolé l'insuffisance de gonadotropin et l'échec ovarien, ayant pour résultat le hypogonadism hypogonadotropic. En outre, en dépit des réponses normales de cortisol de sérum et d'aldostérone de plasma aux ACTHS et aux essais furosémide-debout, respectivement, le dehydroepiandrosterone de sérum (DHEA) a répondu mal à l'essai d'ACTHS, suggérant des dommages sélectifs des reticularis de zona dans le steroidogenesis adrénocortical en association avec le hemochromatosis.



Activité adrénocorticale augmentée comme facteur de contribution au diabète dans les femmes hyperandrogenic.

Métabolisme (ETATS-UNIS) en mai 1994, 43 (5) p584-90

L'incidence élevée du diabète non-insuline-dépendant (NIDDM) chez les femmes avec le syndrome ovarien polycystic (PCO) est censée pour se produire secondaire à la résistance à l'insuline liée à leur androgenicity. Dans la présente étude, nous avons examiné les corrélations entre la tolérance de glucose, l'androgenicity, et divers in vivo et des paramètres in vitro de sensibilité d'insuline dans 11 patients obèses de PCO avec NIDDM, 14 patients de PCO sans diabète, et 14 contrôles choisis selon le poids. Les deux groupes de patients de PCO étaient hypertestosteronemic, hyperinsulinemic, et insuline-résistants en comparaison avec un groupe de contrôles choisis selon le poids. Cependant, les patients de PCO avec NIDDM ont différé de ceux sans diabète du fait ils avaient élevé les stéroïdes adrénaux basiques et corticotropin-stimulés (cortisol, dehydroepiandrosterone [DHEA], sulfate de dehydroepiandrosterone [DHEAS]). L'hyperglycémie de nos patients diabétiques n'a pas été liée à leurs niveaux élevés de testostérone ou à leur degré de résistance à l'insuline, mais sensiblement et franchement a été corrélée avec l'hypersécrétion adrénale, qui consécutivement a été associée aux défauts de postreceptor dans l'action d'insuline. Ces résultats suggéreraient que l'activité adrénocorticale augmentée puisse être un facteur important étant à la base du développement de NIDDM chez les femmes avec PCO.



Les réponses adrénales de stéroïde et d'adrenocorticotropin à la stimulation de corticotropin-libération humaine d'hormone examinent dans les adolescents avec le type diabète d'I.

Métabolisme (ETATS-UNIS) en septembre 1993, 42 (9) p1141-5

Pour déterminer si les anomalies de la fonction hypothalamique-pituitaire-adrénale d'axe se produisent dans le type diabète d'I, le corticotropin, le cortisol, le hydroxyprogesterone 17 (17-OHP), l'androstenedione (D4-A), le rone de dehydroepiandroste (DHEA), et des niveaux du sulfate de DHEA (DS) ont été mesurés après (iv) une injection intraveineuse de 1 hormone de corticotropin-libération humaine de microgram/kg (CRH) dans les adolescents diabétiques et les sujets d'âge comparable normaux. CRH a produit une augmentation cohérente des taux sanguins de corticotropin qui était comparable dans les deux groupes. En revanche, la ligne de base et les concentrations stimulées en cortisol étaient plus grandes dans les patients diabétiques. Les niveaux de 17-OHP accru après administration de CRH, et l'importance d'augmentation étaient semblables dans tous les sujets. La stimulation avec CRH a déterminé une réponse intégrée atténuée de DS dans les diabétiques comparés aux sujets normaux avec un modèle différent de la sécrétion d'hormone, tandis qu'aucune différence dans des concentrations de D4-A n'a été détectée entre les deux groupes. Les niveaux de sérum de DHEA des sujets des deux groupes ont subi les changements semblables après administration de CRH. En conclusion, les patients présentant le type diabète d'I ont une réponse discrète des stéroïdes adrénaux à la stimulation de CRH qui semble être indépendant de sécrétion de corticotropin. Ce phénomène pourrait être lié à un effet direct d'insuline sur des systèmes d'enzymes impliqués dans la voie biosynthétique des stéroïdes adrénaux ou, alternativement, à un mécanisme intra-adrénal de CRH/corticotropin agissant sur le cortex adrénal d'une façon de paracrine.



[Dehydroepiandrosterone. La Renaissance après 13 ans]

Cas Lek Cesk (TCHÉCOSLOVAQUIE) le 8 septembre 1989, 128 (37) p1157-60

DHEA, un précurseur stéroïde d'androgènes et les oestrogènes exerce également un effet inhibiteur sur plusieurs enzymes, à savoir sur la bêta-hydroxylase 11, l'oxydase de nadh et le phosphate-déshydrogénase du glucose 6. Ce dernier est le taux limitant l'enzyme du cycle de phosphate de pentose. Cette voie métabolique fournit aux cellules les phosphates extramitochondrial de NADPH et de pentose. NADPH est employé pour la synthèse des acides gras et des stéroïdes. En même temps que le phosphate du ribose 5, NADPH (comme coenzyme des reductases foliques) est exigé pour la synthèse des acides nucléiques. Une production déficiente de DHEA s'est avérée responsable de plusieurs maladies obésité, le type de diabète - 2, l'hypertension, l'artériosclérose et le hyperuricemia aussi bien que la croissance maligne (bas syndrome de DHEA). L'administration de DHEA a favorablement modifié plusieurs de ces désordres métaboliques. Ces études ont été commencées dans notre laboratoire en 1962 et arrêtées en 1976 parce que nous étions short de DHEA. À ce moment-là la réponse à nos résultats était plutôt théorique, mais les dernières années une nouvelle vague d'intérêt dans DHEA a réclamé deux colloques consécutifs, où des résultats importants ont été présentés (Paris en janvier et Iéna en avril 1989). C'est des dommages que cette nouvelle tendance, commencée dans notre laboratoire, ne pourrait pas être poursuivi jusqu'à présent sans interruption.



L'influence du fond génétique sur l'expression des mutations au lieu de diabète chez la souris. V. Interaction les corrélations stéroïdes de sulfotransferases entre le gène de DB et sexe hépatique avec la susceptibilité genre-dépendante à l'hyperglycémie.

Endocrinologie (ETATS-UNIS) en février 1989, 124 (2) p912-22

Le sulfurylation stéroïde représente un mécanisme potentiel pour commander le niveau des stéroïdes actifs dans un tissu. Nous avons élucidé une interaction fond-dépendante de tension innée entre la mutation du diabète (DB) et les enzymes du sulfotransferase de stéroïde (St), modulant potentiellement le niveau des hormones stéroïdes actives ou de leurs précurseurs dans le foie. Des mutants de Gonadectomized ont été analysés pour corréler comment la variation de tension et genre-dépendante des activités de St a agi l'un sur l'autre avec le DB pour réaliser le diabetogenesis. Les deux sexes sur le fond de C57BL/KsChp (BKs) ont développé l'hyperglycémie grave de tôt-début, et gonadectomy pour empêcher le diabète. En revanche, C3HeB/FeChp (C3HeB) - mâles de db/db, mais pas femelles, étaient diabète susceptible, et la susceptibilité masculine dépendait complètement de la testostérone testicule-dérivée endogène. La résistance femelle, consécutivement, dépendait des stéroïdes ovariens de sexe. Les conditions différentielles de BKs- et mâles et femelles de C3HeB-db/db pour les stéroïdes gonadal de sexe ont pu être expliquées sur la base de la force différentielle de l'interaction entre la mutation de DB et les activités hépatiques de St. Le St hépatique des femelles adultes normales sulfurylated le dehydroepiandrosterone (DHEA), tandis que cette activité a disparu dans les cytosols des mâles adultes normaux par 8 semaines d'âge. Cette incapacité sexuellement dimorphe aux androgènes de sulfurylate () a été commandée par la testostérone. La susceptibilité Diabetogenic chez des souris de mutant de BKs des deux sexes a été associée à la dépression marquée du sulfurylation de preandrogen/androgène [mutants femelles montrant au moins un sulfurylation réduit de 5 fois de DHEA à une concentration proche-physiologique (0,2 microM)]. Ce sulfurylation réduit de preandrogen/androgène s'est produit pour une accélération de 10 fois de sulfurylation de l'oestrone (E1) à une concentration limiteuse (de 0,2 microM), produisant essentiellement un état hépatique hyperandrogenized de tissu. On n'a pas observé ces variations extrêmes dans des préférences de substrat de St dans les femelles diabète-résistantes de C3HeB-db/db. L'analyse cinétique du St hépatique semi-purifié des femelles de BKs-db/db a montré une diminution de 10 fois de kilomètre pour E1 (évident kilomètre = 0,9 microM dans les mutants contre microM 9,0 dans les normales). Considérant que le kilomètre pour DHEA n'a pas différé de la valeur de contrôle, le St hépatique des femelles de BKs-db/db a montré une vitesse maximale 10 fois diminuée pour le sulfurylation de DHEA (1230 contre 12750 pmol/mg.h dans des préparations de contrôle). Les effets antihyperglycemic de la thérapie E1 diététique ont été associés au sulfurylation augmenté d'androgène dans des femelles de BKs-db/db et à la restauration du sulfurylation d'androgène dans des mâles de BKs-db/db. (RÉSUMÉ TRONQUÉ À 400 MOTS)



Effets thérapeutiques du dehydroepiandrosterone (DHEA) et de ses métabolites chez les souris obèses-hyperglycemic de mutant.

Recherche de biol de Prog Clin (ETATS-UNIS) 1988, 265 p161-75

Dehydroepiandrosterone (DHEA) alimenté à 0,4%, et ses métabolites, 3 l'alpha-hydroxyetiocholanolone (alpha-ET) et 3 bêtas-hydroxyetiocholanolone (bêta-ET), alimenté à 0,1%, avaient marqué propriétés d'anti-hyperglycemic et d'anti-obésité chez des souris de mutant avec des mutations simples d'obésité de gène (diabète, DB ; obèse, ob ; jaune viable, Avy). Les effets thérapeutiques ont différé selon la mutation aussi bien que le fond inné sur lesquels la mutation a été maintenue. Ces stéroïdes ont empêché le début de l'hyperglycémie et ont réduit le taux de gain de poids chez des souris de C57BL/6J-db/db et d'ob/ob, tandis que chez des souris de C57BL/KsJ-db/db, seulement l'hyperglycémie a été empêchée. Le mutant jaune viable (d'Avy), montrant un état se développant plus lentement d'obésité, a répondu à tous les stéroïdes avec une diminution marquée du taux de gain de poids lié aux concentrations diminuées en insuline de plasma. Le traitement stéroïde de la plupart des mutants de souris a été associé à l'ingestion de nourriture normale ou accrue, une caractéristique qui suggère une diminution d'efficacité métabolique. Afin d'évaluer n'importe quel gaspillage d'énergie potentielle par la stimulation stéroïde des cycles futiles nous avons regardé les taux de lipogenesis, de gluconéogenèse et de consommation de l'oxygène dans la normale stéroïde-traitée et les souris de mutant. À l'exception possible du taux de gluconéogenèse qui dans des mutants d'obésité a été uniformément réduite à la normale par traitement, aucun changement métabolique n'était de la grandeur suffisante pour expliquer la diminution marquée de l'efficacité métabolique. Tous les traitements ont renforcé l'action de l'insuline. Cette potentialisation peut changer l'équilibre hormonal tels que les modifications mineures dans les taux de beaucoup de voies métaboliques peuvent agir l'un sur l'autre pour produire une grande diminution d'efficacité métabolique.



Modulation de croissance, de différenciation et de carcinogenèse par dehydroepiandrosterone.

Enzyme Regul (ANGLETERRE) 1987, 26 p355-82 d'Adv

Dehydroepiandrosterone (3 beta-hydroxy-5-androsten-17-one ; DHEA) et ses conjugués sont des stéroïdes de circulation abondants qui commencent en grande partie du cortex adrénal. Leurs niveaux diminuent profondément avec l'âge dans les êtres humains des deux sexes, car l'incidence de la plupart des cancers monte. Des niveaux bas de ces stéroïdes ont été associés à la présence et risquent l'ofdevelopment du cancer. L'administration de DHEA aux rongeurs produit la protection contre les tumeurs spontanées et la carcinogenèse chimique, supprime le gain de poids sans affecter de manière significative l'ingestion de nourriture, améliore la sévérité du diabète chez les souris génétiquement diabétiques, et retient des processus autoimmuns. DHEA et stéroïdes relatifs diminuent également les effets mitogènes des carcinogènes, des instigateurs de tumeur et des lectins d'usine, et bloquent des transformations virales et causées par le carcinogène de cellules. DHEA et certains congeners sont également les inhibiteurs efficaces et tout à fait spécifiques des déshydrogénases de mammalianglucose-6-phosphate. Nous avons observé que la conversion des clones du preadipocyte 3T3-L1 et 3T3-F442A en phénotype d'adipocyte, en réponse aux stimulus appropriés de différenciation (sérum foetal de veau, insuline, dexamethasone, et 1 methyl-3-isobutylxanthine), est bloquée par DHEA et d'autres inhibiteurs stéroïdaux de déshydrogénase de glucose-6-phosphate. Les conditions structurelles pour bloquer la différenciation d'adipocyte et pour empêcher la déshydrogénase de glucose-6-phosphate sont étroitement corrélées. Des preuves sont passées en revue suggérant que l'inhibition de glucose-6-phosphatedehydrogenase soit centrale aux actions anticarcinogenic et différenciation-bloquantes de DHEA et de stéroïdes relatifs. Les clones du preadipocyte 3T3 fournissent un système précieux pour l'analyse des mécanismes des effets de DHEA sur la croissance, la différenciation et la carcinogenèse. (94 Refs.)



Les métabolites androgènes et estrogenic en sérum des souris ont alimenté le dehydroepiandrosterone : relations aux effets antihyperglycemic.

Métabolisme (ETATS-UNIS) en septembre 1987, 36 (9) p863-9

Le prehormone stéroïde, le dehydroepiandrosterone (DHEA) a des effets hyperglycemic de potentanti une fois chargé le régime des souris génétiquement diabétiques de C57BL/KsJ-db/db. Le but de cette enquête était d'analyser des changements des niveaux stéroïdes de sexe en sérum des souris alimentées DHEA, et de comparer les pouvoirs antihyperglycemic des divers métabolites afin de clarifier le mécanisme de l'action de DHEA. Les radioimmunoanalyses stéroïdes ont prouvé que DHEA diététique a écrit le sang dans les fortes concentrations et a été activement métabolisé aux deux androgènes (testostérone, T ; dihydrotestosterone, DHT) et oestrogènes (oestrone, E1 ; 17 bêtas-estradiol, E2). Ce métabolisme n'a pas exigé les glandes surrénales ou les gonades intactes. Dans mâle normaux de C57BL/KsJ (le +/+), la conversion de DHEA en androgènes était la caractéristique proéminente ; dans des mâles de db/db, DHEA alimentant non seulement le sérum accru T et DHT, mais également sérum E1 et niveaux E2. Les souris de db/db avaient augmenté les quantités de tissu adipeux qui ont séquestré 3H-E2 plus en intraveineuse injecté ; cette graisse du corps supplémentaire a pu expliquer la plus grande aromatisation des précurseurs DHEA-dérivés d'oestrogène. Les comparaisons des pouvoirs antihyperglycemic relatifs des métabolites stéroïdes androgènes et estrogenic de DHEA chez des souris de db/db ont prouvé que les oestrogènes et les métabolites avec les propriétés estrogenic (androstenediol) ou ces le convertible aux oestrogènes (sulfate de DHEA) étaient le plus efficace. Bien que 17 beta-E2 aient été efficaces par l'injection ou per os, DHEA était efficace seulement une fois administré per os, impliquant la conversion d'appareil alimentaire de DHEA en réactifs plus biologiquement actifs. Basé sur la position pivotalement de DHEA comme prehormone pour des androgènes, on a proposé des oestrogènes, les andetiocholanolones, une explication des effets apparemment paradoxaux exercés par ce composé en bloquant la maladie auto-immune, l'hyperglycémie, l'obésité, et la néoplasie.



Effets d'Antiobesity des etiocholanolones dans le diabète (DB), le jaune viable (Avy), et les souris normales.

Endocrinologie (ETATS-UNIS) en décembre 1985, 117 (6) p2279-83

Deux métabolites du dehydroepiandrosterone stéroïde adrénal (DHEA), de 3alpha-hydroxyetiocholanolone et de 3 bêtas-hydroxyetiocholanolone, se sont avérés pour avoir des propriétés d'antiobesity en ce qui concerne la prévention du développement de l'obésité aussi bien que la réduction de poids après que l'obésité ait été établie. Tous les types d'obésité étudiés ont répondu dans une plus ou moins large mesure à la thérapie de métabolite. L'obésité plus naturelle vue dans certaines tensions des souris avec le vieillissement a répondu le plus rapidement à l'alimentation de l'un ou l'autre de métabolite. Le dosage efficace (0,1%) a alimenté dedans le régime était seulement un quart du dosage exigé pour que DHEA produise le même effet en empêchant des symptômes de diabète chez les souris diabétiques de mutant de C57BL/Ks (DB). À la différence de DHEA, ni l'un ni l'autre de métabolite n'a produit des effets secondaires estrogenic ou androgènes indésirables. 3 l'alpha-hydroxyethiocholanolone et 3 bêtas-hydroxyetiocholanolone, autrefois considéré seulement en tant que produits finaux inertes de métabolisme stéroïde, ont des actions salutaires dans les souris avec de divers états de diabète-obésité et peuvent être les effecteur métaboliques de leur propre chef.



Effet de fond génétique sur les effets thérapeutiques du dehydroepiandrosterone (DHEA) dans des mutants de diabète-obésité et chez les souris normales âgées.

Diabète (ETATS-UNIS) en janvier 1984, 33 (1) p26-32

Dehydroepiandrosterone (DHEA) a été alimenté à 0.1-0.4% dans le régime (ob/ob) à C57BL/KsJ génétiquement diabétique (db/db) ou obèse (BL/Ks) ou à C57BL/6J (BL/6) des souris. Le traitement des souris de BL/Ks-db/db ou d'ob/ob avec 0,4% DHEA a empêché l'hyperglycémie, l'atrophie d'îlot, et le diabète grave lié à ce fond inné, mais n'a pas affecté le gain de poids et la consommation alimentaire. Les souris homozygotes obèses (ob) ou du diabète (DB) sur le fond BL/6 étaient plus sensibles à DHEA, et l'hyperglycémie douce et passagère liée à l'ob ou l'expression du gène de DB sur le fond BL/6 inné pourrait être empêchée par 0,1% DHEA. Le poids corporel et la consommation alimentaire ont été diminués dans les mutants BL/6 maintenus sur 0,1% DHEA tandis que cet effet n'a pas été vu dans des mutants de BL/Ks alimentés jusqu'à 0,4% DHEA. Thérapie tôt avec 0,4% DHEA, lancés à 2 sem. d'âge, empêchés le developmentof la plupart des symptômes de diabète et diminués le taux de gain de poids dans les chiots de tous les génotypes. En plus des effets thérapeutiques sur les deux mutants obèses, DHEA a effectué des modifications importantes dans une étude vieillissante utilisant les souris normales de la femelle BL/6. Quatre semaines de traitement de DHEA lancées à 2 années d'âge ont amélioré la tolérance de glucose et ont en même temps ramené l'insuline de plasma à un « plus jeune » de niveau. Ceci suggère que DHEA puisse agir chez les souris insuline-résistantes de mutant et en vieillissant les souris normales pour augmenter la sensibilité à l'insuline.



Effets thérapeutiques du dehydroepiandrosterone (DHEA) chez les souris diabétiques.

Diabète (ETATS-UNIS) en septembre 1982, 31 (9) p830-3

Dehydroepiandrosterone (DHEA), un stéroïde sécréteur adrénal important chez l'homme, était thérapeutique une fois chargé une concentration de 0,4% aux souris de C57BL/KsJ avec du diabète non-insuline-dépendant ou insuline-dépendant. Les souris génétiquement diabétiques (db/db) des deux sexes développent l'obésité et l'intolérance et l'hyperglycémie d'aglucose liées à la résistance à l'insuline par 2 MOIS d'âge, et montrent la nécrose de bêta-cellule et l'atrophie d'îlot par 4 MOIS. En revanche, l'alimentation de DHEA lancée entre 1 et 4 MOIS d'âge, tandis que seulement modérément efficace en empêchant l'obésité, a empêché les autres changements pathogènes et a effectué une remise rapide d'hyperglycémie, une conservation de structure et de fonction de bêta-cellule, et une sensibilité accrue d'insuline comme mesurée par des tests de tolérance au glucose. L'alimentation de DHEA était également thérapeutique aux souris mâles normales de C57BL/KsJ rendues diabétiques par de basses doses multiples du streptozotocin (SZ). Tandis que les traitements de DHEA ne bloquaient pas l'action cytotoxique directe de la SZ sur des bêta-cellules ou le développement de l'insulitis, le stéroïde a modéré de manière significative la sévérité du diabète suivant (la consommation réduite d'hyperglycémie et d'eau, et a augmenté l'insuline de plasma et les nombres de résiduel, bêta-cellules granulées.