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Résumés





















TYPE I DE DIABÈTE
(DIABÈTE DE TYPE 1)
(Page 6)


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Table des matières

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livre Les rôles relatifs de l'inhibition avancée de réductase de glycation, d'oxydation et d'aldose dans le développement de la nephropathie diabétique expérimentale dans le rat Sprague Dawley.
livre Clonage et expression de cDNA cytokine-induisible de synthase d'oxyde nitrique des îlots de rat de Langerhans.
livre Aminoguanidine n'empêche pas la phase initiale du retinopathy diabétique expérimental chez les rats.
livre Neurotoxicity des produits finaux avancés de glycation pendant la course focale et effets neuroprotective d'aminoguanidine.
livre L'agmatine et le spermidine réduisent l'accumulation de collagène en reins des souris diabétiques de db/db.
livre Mécanisme de glycosylation autoxidant : identification de glyoxal et d'arabinose comme intermédiaires dans la modification autoxidante des protéines par le glucose.
livre Synthèse d'oxyde nitrique et l'effet de l'aminoguanidine et de la NG-monométhylique-L-arginine sur le début du diabète chez le rat spontanément diabétique de BB.
livre La pharmacocinétique de l'aminoguanidine dans des patients de maladie rénale de phase finale sur la hémodialyse.
livre Effet d'aminoguanidine sur la neurotransmission oxyde-négociée nitrique altérée dans le muscle d'anococcygeus des rats diabétiques.
livre L'Interleukin 1 bêta induit le diabète et la fièvre chez les rats normaux par l'oxyde nitrique par l'intermédiaire de l'induction de différents synthases d'oxyde nitrique.
livre Inversion de diabète par l'injection intrapancreatic des liposomes d'aminoguanidine.
livre La réaction de methylglyoxal avec l'aminoguanidine dans des conditions physiologiques et prévention de l'attache methylglyoxal aux protéines de plasma.
livre Les produits finaux avancés de glycation induisent la sclérose et l'albuminurie glomérulaires chez les rats normaux.
livre Propriétés mécaniques actives et passives des artérioles d'isolement des rats diabétiques causés par STZ. Effet de traitement d'aminoguanidine.
livre Les effets de l'aminoguanidine sur l'insuline libèrent des îlots pancréatiques.
livre le TNF-alpha et l'IFN-gamma renforcent les effets délétères d'IL-1 bêta sur les îlots pancréatiques de souris principalement par l'intermédiaire de la génération de l'oxyde nitrique.
livre La modification de la lipoprotéine de faible densité par les produits finaux avancés de glycation contribue au dyslipidemia du diabète et de l'insuffisance rénale.
livre Chimie de l'analyse de fructosamine : la D-glucosone est le produit de l'oxydation des composés d'Amadori.
livre La créatine réduit l'accumulation de collagène dans les reins des souris diabétiques de db/db.
livre Augmentez dans 3 niveaux de deoxyglucosone dans le plasma diabétique de rat. De détail détermination in vivo d'intermédiaire dans la réaction avancée maillard.
livre la L-arginine réduit l'accumulation de collagène de coeur chez la souris diabétique de db/db.
livre Produits finaux réactifs de glycosylation dans l'urémie et le traitement diabétiques de l'insuffisance rénale.
livre Cytokines suppriment la fonction humaine d'îlot indépendamment de leurs effets sur la génération d'oxyde nitrique.
livre Amélioration des lésions cutanées chez les rats diabétiques causés par streptozotocin par aminoguanidine.
livre Glycation, glycoxidation, et édition absolue de collagène par le glucose. Cinétique, mécanismes, et inhibition des étapes tardives de la réaction maillard.
livre Aminoguanidine empêche le développement du retinopathy diabétique accéléré chez le rat hypertendu spontané.
livre Aminoguanidine réduit le dégagement régional d'albumine mais l'excrétion non urinaire d'albumine chez les rats streptozotocin-diabétiques.
livre Aminoguanidine, un inhibiteur de formation d'oxyde nitrique, ne se protège pas contre l'insulitis et l'hyperglycémie induits par de basses injections multiples de streptozotocin de dose chez les souris.
livre Aminoguanidine : une drogue proposée pour la prophylaxie en diabète empêche la catalase et produit du peroxyde d'hydrogène in vitro.
livre Production d'oxyde nitrique en îlots des souris diabétiques nonobese : sensible aminoguanidine et - étapes résistantes dans le processus diabétique immunologique.
livre Inhibition de différenciation causée par la Matrix d'os par les produits finaux avancés de glycation chez les rats.


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Les rôles relatifs de l'inhibition avancée de réductase de glycation, d'oxydation et d'aldose dans le développement de la nephropathie diabétique expérimentale dans le rat Sprague Dawley.

Soulis-Liparota T, tonnelier JE, Dunlop M, Jerums G
Département de la médecine, université de Melbourne, Austin Hospital, Victoria, Australie.
Diabetologia (Allemagne) en avril 1995, 38 (4) p387-94

Le glycation avancé est un mécanisme pathogène important dans le développement des complications diabétiques. Cependant, d'autres processus biochimiques, tels que la voie de polyol ou l'oxydation de lipide et de protéine qui peuvent agir l'un sur l'autre avec le glycation avancé peuvent également rapporter la fluorescence de tissu et peuvent également être impliqués dans la genèse de microangiopathy diabétique. Aminoguanidine est un inhibiteur de glycation avancé, mais on ne le connaît pas si tous ses effets sont atténués par ce mécanisme. La présente étude explore les contributions relatives de la réductase d'aldose, l'effort oxydant et le glycation avancé sur le développement de la fluorescence aortique et rénale et de l'excrétion urinaire d'albumine chez des rats de diabétique de streptozotocin. Les groupes de travail ont inclus les rats diabétiques non-diabétiques (contrôle), de streptozotocin et les rats diabétiques recevant l'aminoguanidine, l'hydroxytoluène et le probucol butylé par antioxydants et l'inhibiteur de réductase d'aldose, ponalrestat. Des mesures périodiques du contrôle glycémique et de l'excrétion urinaire d'albumine ont été effectuées toutes les 8 semaines. À 32 semaines, des animaux ont été tués, des tissus ont été éliminés et le collagène extrait pour la mesure de la fluorescence. Les rats diabétiques avaient augmenté la fluorescence dans l'aorte, les glomérules et des tubules rénaux. Aminoguanidine a empêché une augmentation de la fluorescence à chacun des trois sites suggérant que la fluorescence liée au diabète de tissu soit principalement due au glycation avancé. Ponalrestat a retardé la fluorescence dans l'aorte seulement et a butylé la fluorescence atténuée par hydroxytoluène aux sites rénaux mais pas dans l'aorte. Les rats diabétiques avaient augmenté les niveaux corticaux rénaux de sorbitol. Ponalrestat a normalisé les niveaux corticaux rénaux de sorbitol mais l'aminoguanidine n'a pas affecté ce paramètre. Le seul agent pour diminuer les substances réactives d'acide thiobarbiturique de plasma était butylatedhydroxytoluene. Les rats diabétiques ont développé l'albuminurie au cours de la période de 32 semaines.



Clonage et expression de cDNA cytokine-induisible de synthase d'oxyde nitrique des îlots de rat de Langerhans.

Karlsen EA, Andersen HU, Vissing H, Larsen P.M., SJ féerique, Cuartero BG, Madsen OD, Petersen JS, SB de Mortensen, Mandrup-Poulsen T, et autres
Steno Diabetes Center, Gentofte, Danemark.
Diabète 1995 juillet ; 44(7) : 753-8

Un isoform induisible de synthase d'oxyde nitrique (NON) (iNOS) est spécifiquement induit dans les bêta-cellules de l'interleukin (IL) - îlots bêta-exposés de 1 rat, suggérant un rôle pour NON dans la pathogénie du type diabète d'I. Le but de cette étude était de copier et caractériser le cDNA d'iNOS des îlots cytokine-exposés. Ni AUCUNE production ni transcription d'iNOS n'a pu être détectée en îlots de rat ou en bêta-cellules de l'insulinoma RIN-5AH de rat cultivées faute de cytokines. L'addition de bêta seul IL-1 ou en combination avec le facteur-alpha de nécrose de tumeur a induit concentration et une expression dépendant du temps du gène d'iNOS et n'a associé AUCUNE production (asnitrite mesuré) à partir d'îlots et de cellules de RIN. des transcriptions d'iNOS ont été copiées par la réaction en chaîne de transcriptase-polymérase inverse des îlots de rat et des cellules cytokine-exposés de RIN, et l'analyse d'ordre d'ADN a indiqué une identité 100% proche au cDNA récemment édité d'iNOS copié des hepatocytes et des cellules musculaires lisses cytokine-exposés de rat. L'iNOS de recombinaison d'îlot de rat transitoirement et stablement a été exprimé en fibroblastes humains du rein 293, et l'activité enzymatique élevée a été empêchée par l'addition de l'ester méthylique d'analogues de L-arginine, d'Omega-nitro-L-arginine de N et de l'aminoguanidine. L'électrophorèse bidimensionnelle de gel a indiqué l'iNOS de recombinaison comme aseries des taches avec la masse moléculaire prévue de 131 kDa et de valeurs de pi de l'ordre de 6,8 à 7,0. En conclusion, l'iNOS IL-1 causé par bêta copié et exprimé des îlots de rat et des cellules de RIN est codé par la même transcription que l'iNOS induit dans d'autres types de cellules.



Aminoguanidine n'empêche pas la phase initiale du retinopathy diabétique expérimental chez les rats.

Hammes HP, Ali solides solubles, Uhlmann M, Weiss A, Federlin K, Geisen K, Brownlee M
Troisième service médical, Justus-Liebig-université de Giessen, Allemagne.
Diabetologia (Allemagne) en mars 1995, 38 (3) p269-73

Nous avons précédemment montré cette administration à long terme d'aminoguanidine, un inhibiteur de formation avancée de produit de glycosylation, réduit l'ampleur du retinopathy diabétique expérimental chez le rat de 85%. Afin de déterminer si le retinopathy résiduel qui s'est développé en dépit de l'aminoguanidine était imputable à la formation avancée de produit final de glycation, une étude de temps-cours a été réalisée dans trois groupes différents de rats masculins de Wistar : les contrôles non-diabétiques (OR), les contrôles streptozotocin-diabétiques (C.C) et les rats streptozotocin-diabétiques ont traité avec du HCL d'aminoguanidine, 50 l'eau potable de mg/100 ml (D-AG). Des yeux ont été obtenus à 24, 32, 44 et 56 semaines de la durée de diabète/traitement et de l'évaluation morphologique ont été faites sur les préparations rétiniennes de résumé. À 56 semaines, l'épaisseur rétinienne de membrane de sous-sol a été en plus mesurée. Après 24 semaines de diabète, le nombre de capillaires sans formation cellulaire a été sensiblement élevé dans C.C (44,6 +/- 5.7/mm2 de secteur rétinien, OR 19,6 +/- 4,9 ; p < 0,001) et accru sans interruption au fil du temps (semaines DC56 87,4 +/- 15,1 ; p < 0,001 contre les semaines DC24). En revanche, les capillaires sans formation cellulaire en D-AG ont augmenté au cours des 24 premières semaines et sont puis restés constants pour le reste de l'étude (D-AG 24 semaines 35,7 +/- 5,18 ; p < 0,01 contre l'OR 24 semaines et NS contre dc 24 semaines ; D-AG 56 semaines 42,0 +/- 6,20 ; vsD-AG de p NS 24 semaines). (RÉSUMÉ TRONQUÉ À 250 MOTS)



Neurotoxicity des produits finaux avancés de glycation pendant la course focale et effets neuroprotective d'aminoguanidine.

Zimmerman GA, Meistrell M 3ème, fleur O, Cockroft kilomètre, Bianchi M, Risucci D, Broome J, agriculteur P, Cerami A, Vlassara H, et autres
Département de chirurgie, hôpital du nord d'université de rivage, Manhasset, NY 11030, Etats-Unis.
Proc Acad national Sci Etats-Unis (Etats-Unis) le 25 avril 1995, 92 (9) p3744-8

L'infarctus cérébral (course) est une complication potentiellement désastreuse de diabète, principalement parce que l'ampleur de la perte corticale est plus grande dans les patients diabétiques que dans les patients nondiabetic. L'étiologie de ce neurotoxicity augmenté est mal comprise. Nous avons présumé que les produits finaux avancés de glycation (âges), qui ont été précédemment impliqués dans le développement d'autres complications diabétiques, pourraient contribuer au neurotoxicity et au dommage au cerveau pendant la course ischémique. Utilisant un modèle de rat d'ischémie cérébrale focale, nous prouvons que l'albumine Âge-modifiée systémiquement administrée de sérum de boeuf (AGE-BSA) a augmenté de manière significative la taille cérébrale d'infarctus. Les effets neurotoxic de l'administration d'AGE-BSA étaient dose et relatifs au temps et associés à une augmentation paradoxale en flux sanguin cérébral. Aminoguanidine, un inhibiteur de l'édition absolue d'ÂGE, volume atténué d'infarctus chez les animaux Âge-traités. Nous concluons que les âges peuvent contribuer à la plus grande sévérité de la course liée au diabète et à d'autres conditions caractérisées par accumulation d'ÂGE.



L'agmatine et le spermidine réduisent l'accumulation de collagène en reins des souris diabétiques de db/db.

Marx M, Trittenwein G, Aufricht C, Hoeger H, Lubec B
Département de la pédiatrie, université de Vienne, Autriche.
Nephron (Suisse) 1995, 69 (2) p155-8

Dans la présente étude, nous avons évalué l'hypothèse si l'agmatine et le spermidine, métabolites de métabolisme d'arginine, partagent les activités pharmacologiques de l'arginine réduisant l'accumulation de collagène dans le rein diabétique. Onze souris de db/db étaient le spermidine d'agmatine administrée et de 12 souris de db/db (50 mg/kg de poids corporel). Dix souris de db/db n'ont reçu aucun traitement pendant que des contrôles négatifs et 10 souris de db/db étaient traités avec l'aminoguanidine (poids corporel 50mg/kg) en tant que contrôles positifs. Le contenu se reflétant satisfait de collagène de rein d'Oh-proline moyenne de rein et la concentration moyenne de CML était une solubilité sensiblement plus élevée mais acide de collagène sensiblement inférieure dans le groupe non traité que dans les groupes traités. Agmatine, bien que manquant le groupe alpha-aminé et le groupe carboxylique, et spermidine, bien que manquant le groupe de guanidino, ainsi indiqué toujours l'activité d'arginine. Nous présumons que la structure fortement nucléophile des polyamines communs à tous les composés actifs peut bloquer les carbonyles réactifs.



Mécanisme de glycosylation autoxidant : identification de glyoxal et d'arabinose comme intermédiaires dans la modification autoxidante des protéines par le glucose.

Wells-Knecht kJ, Zyzak DV, Litchfield JE, SR de Thorpe, Baynes JW
Département de chimie et biochimie, université de la Caroline du Sud, Colombie 29208.
Biochimie (Etats-Unis) le 21 mars 1995, 34 (11) p3702-9

Glycation et réactions d'oxydation contribuent à la modification de protéine en vieillissement et diabète. La formation des sucres de dicarbonyl pendant l'autoxydation du glucose est la première étape hypothétique dans le glycosylation autoxidant et le brunissement suivant des protéines par le glucose [Wolff, S.P., et doyen, 1987) biochimies de R.T. (. J. 245, 243-250]. Afin d'identifier les sucres de dicarbonyl formés pendant l'autoxydation du glucose dans des conditions physiologiques, le glucose a été incubé dans la solution tampon de phosphate (pH 7,4) à 37 degrés de C sous l'air (conditions oxydantes) ou l'azote avec des chélateurs en métal de transition (conditions antioxydantes). Des composés de dicarbonyl ont été analysés spectrophotométriquement et par CLHP après la réaction à du réactif de Girard-T. Des hydrates de carbone ont été analysés par chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse. Les concentrations en sucre et en arabinose de dicarbonyl ont augmenté avec du temps et la concentration en glucose dans les incubations conduites dans des conditions oxydantes ; seulement des traces de ces produits ont été détectées en glucose incubé dans des conditions antioxydantes. L'analyse de CLHP des additifs a formé avec Girard-T QUe le réactif a indiqué que le glyoxal était le seul sucre d'alpha-dicarbonyl formé sur l'autoxydation du glucose. Le glyoxal et l'arabinose ont expliqué > ou = 50% du glucose perdu pendant une incubation de 21 jours. Ni la glucosone ni son produit de dégradation, ribulose, n'était décelable. La réaction du glyoxal avec de la RNase a rapporté le produit de glycoxidation, lysine (carboxyméthylique) epsilon de N, alors que l'arabinose est une source de pentosidine. Nos résultats impliquent le glyoxal et l'arabinose comme intermédiaires dans le brunissement et la réticulation des protéines par le glucose dans des conditions oxydantes. Ils fournissent également un mécanisme par lequel les antioxydants et les réactifs de piégeage de dicarbonyl, tels que l'aminoguanidine, limitent des réactions de glycoxidation et soutiennent davantage d'évaluation de ces types de composés pour l'inhibition de la modification et de la réticulation chimiques des protéines pendant le vieillissement et le diabète.



Synthèse d'oxyde nitrique et l'effet de l'aminoguanidine et de la NG-monométhylique-L-arginine sur le début du diabète chez le rat spontanément diabétique de BB.

Wu G
Département de la science animale, le Texas A&M University, College Station TX 77843-2471
Diabète (Etats-Unis) en mars 1995, 44 (3) p360-4

La synthèse d'oxyde nitrique (NON) et l'effet de l'aminoguanidine (AG) et de la NG-monométhylique-L-arginine (NMMA) (inhibiteurs sans synthase) sur le début du diabète ont été étudiés chez le rat spontanément diabétique de BB. Pour ne mesurer in vivo AUCUNE production, 20 rats diabète-enclins d'un jour de BB du mâle 50 (BBdp) et rats non-diabète-enclins d'âge comparable du BB (BBN) ont été individuellement placés dans des cages de métabolisme. Les animaux ont eu le libre accès à un régime semi-purifié basé sur caséine et à une eau désionisée et double-distillée. L'excrétion d'urine a été rassemblée chaque autre jour pendant 70 jours, et l'excrétion urinaire du nitrate a été mesurée comme index in vivo d'AUCUNE synthèse. L'excrétion urinaire du nitrate a été augmentée par 150-200% chez des rats de BBdp pendant 4-6 jours avant le début du diabète, comparé aux rats vieillir-assortis de BBN. Il n'y avait aucune différence dans l'excrétion urinaire du nitrate entre les rats de BBN et ces rats de BBdp qui n'ont pas développé le diabète par l'âge de jusqu'à 120 jours. Pour déterminer un rôle sans dans développement de diabète spontané, 40 rats masculins d'un jour de BBdp (30 rats par groupe) ont reçu les injections sous-cutanées quotidiennes de NMMA (sel d'acétate) (poids du corps de 5 mg/kg) ou les quantités égales d'acétate (contrôle) ou d'administration par voie orale d'AG (0 ou 3 g/l d'eau potable) pendant 80 jours. NMMA et AG ont retardé le début du diabète chez des rats de BBdp par 13-15 jours sans changer le taux d'incidence de diabète.



La pharmacocinétique de l'aminoguanidine dans des patients de maladie rénale de phase finale sur la hémodialyse.

Foote E-F, regard ZM, Giles P, Keane WF, CE de Halstenson
Département de médecine, centre médical du comté de Hennepin, Minneapolis, manganèse 55404.
AM J rein DIS (Etats-Unis) en mars 1995, 25 (3) p420-5

Aminoguanidine est un agent d'investigation qui peut ralentir ou empêche beaucoup de complications liées au diabète. Puisque l'élimination de l'aminoguanidine dépend de la fonction rénale, sa pharmacocinétique a été étudiée dans huit patients d'insuffisance rénale chronique maintenus sur la hémodialyse. Chaque patient a reçu mg 300 de chlorhydrate d'aminoguanidine au cours d'une période interdialytic et intradialytic. Au cours de la période interdialytic, la concentration maximum d'aminoguanidine (Cmax) et l'heure d'atteindre Cmax étaient 4,5 micrograms/mL et de 1,5 heures, respectivement. Le hallife terminal d'élimination dans ces patients a été prolongé (37,9 heures). Le dégagement rénal était 2,1 mL/min. Seulement 8,7% de la dose administrée ont été récupérés sans changement dans l'urine, qui est nettement réduite de ce qui est récupéré en urine dans les sujets avec la fonction rénale normale. Il y avait une corrélation positive entre le dégagement rénal de l'aminoguanidine et la fonction rénale résiduelle des patients (P < 0,05). Pendant la hémodialyse, le hallife de l'aminoguanidine s'est raccourci à 3,9 heures. Le dégagement de hémodialyse de l'aminoguanidine était 203,6 mL/min. Après arrêt de la hémodialyse, on a observé un rebond significatif dans des concentrations d'aminoguanidine de plasma (moyen, 39%). Ainsi, la dose de chlorhydrate d'aminoguanidine devra être sensiblement réduite dans les patients présentant la maladie rénale de phase finale. Etant donné la pharmacocinétique interdialytic et intradialytic de l'aminoguanidine, l'hebdomadaire de trois fois dosant après chaque session de hémodialyse est suggéré.



Effet d'aminoguanidine sur la neurotransmission oxyde-négociée nitrique altérée dans le muscle d'anococcygeus des rats diabétiques.

Manière kJ, Reid JJ
Département de la pharmacologie, université de Melbourne, Parkville, Victoria, Australie.
Neuropharmacologie (Angleterre) en novembre 1994, 33 (11) p1315-22

La contribution de la formation avancée de produit final de glycation (ÂGE) aux changements de la neurotransmission nitrergic provoquée par le diabète causé par streptozotocin de huit semaines a été examinée dans le muscle d'anococcygeus de rat. Réponses de décontractant à la stimulation nitrergic de nerf (0.5-5 hertz, sectrain 10), à l'oxyde nitrique (NON ; 0.1-3 microM), à l'AUCUN donateur, nitroprusside de sodium (SNP ; 5-500 le nanomètre), et à l'analogue cellule-perméable du monophosphate cyclique de guanosine (cGMP), le bromo-cGMP 8 (microM 15 et 30), étaient sensiblement plus petit dans des muscles des rats diabétiques que des rats de contrôle. Le traitement préparatoire avec le hemisulphate d'aminoguanidine (1 eau potable de milligramme) pour empêcher la formation d'ÂGE, n'a pas changé les réponses de décontractant à la stimulation nitrergic de nerf, AUCUNE ou SNP dans les tissus des rats de contrôle, ou réponses à l'AUCUN ou SNP dans les tissus des rats diabétiques, toutefois des relaxations à la stimulation nitrergic de nerf ont été encore réduites dans les tissus des rats diabétiques. Dans l'anococcygeus muscles des animaux non traités, une exposition de 20 minutes à l'aminoguanidine (1 millimètre) n'a in vitro exercé aucun effet sur des relaxations à la stimulation nitrergic de nerf. Les résultats suggèrent que le diabète altère la transmission nitrergic dans l'anococcygeus de rat au moins en partie par des changements de la voie de cGMP-relaxation. La neurotransmission altérée ne semble pas être liée à la formation des âges.



L'Interleukin 1 bêta induit le diabète et la fièvre chez les rats normaux par l'oxyde nitrique par l'intermédiaire de l'induction de différents synthases d'oxyde nitrique.

Reimers JI, Bjerre U, Mandrup-Poulsen T, Nerup J
Steno Diabetes Center, Gentofte, Danemark.
Cytokine (Etats-Unis) en septembre 1994, 6 (5) p512-20

Les preuves in vitro substantielles suggèrent que l'oxyde nitrique puisse être un médiateur important d'interleukin 1 (IL-1) inhibition et destruction pancréatiques induites de bêta-cellule dans les événements initiaux menant au diabète insuline-dépendant. Utilisant l'ester méthylique de NG-nitro-L-arginine, un inhibiteur des formes induisibles constitutives et de cytokine de synthase d'oxyde nitrique, l'andaminoguanidine, un inhibiteur préférentiel de la forme induisible de synthase d'oxyde nitrique, nous avons étudié l'impact d'empêcher la production d'oxyde nitrique sur la nourriture-prise, le poids corporel et la température, le glucose sanguin, l'insuline de plasma, le glucagon, le corticosterone et le leucocyte et les différentiel-comptes chez les rats normaux injectés une fois quotidiennement pendant 5 jours avec l'interleukin 1 bêta (IL-1 bêta) (0,8 microgrammes/rat = 4,0 micrograms/kg). L'inhibition des formes constitutives et induisibles de synthase d'oxyde nitrique a empêché la fièvre IL-1, l'hyperglycémie, le hypoinsulinemia, et le hyperglucagonemia causés par bêta, et a partiellement empêché la lymphopénie et le neutrophilia, mais n'a eu aucun effet sur l'anorexie IL-1 causée par bêta et changements de corticosterone de plasma. L'inhibition préférentielle de la forme induisible de synthase d'oxyde nitrique utilisant deux injections quotidiennes de 5 mg/rat d'aminoguanidine a empêché l'hyperglycémie IL-1 et le hypoinsulinaemia causés par bêta, et a légèrement réduit la pyrogénicité d'IL-1 sur 3 sur 5 jours. Des doses plus élevées de l'aminoguanidine (100 mg/rat) ont empêché la lymphopénie et le neutrophilia. Nous concluons que l'oxyde nitrique produit par la forme induisible de synthase d'oxyde nitrique, négocie l'inhibition IL-1 causée par bêta de la libération d'insuline et que l'effet d'IL-1 bêta sur la température, les alpha-cellules pancréatiques, et les comptes différentiels de leucocyte semble être négocié par l'oxyde nitrique produit par la forme constitutive de synthase d'oxyde nitrique.



Inversion de diabète par l'injection intrapancreatic des liposomes d'aminoguanidine.

Ricordi C, Behboo R, Klibanov A, Singal A, Huang L
Université d'institut de transplantation de Pittsburgh, Pennsylvanie.
Transplantez Proc (Etats-Unis) en décembre 1994, 26 (6) p3479

Pas résumé.



La réaction de methylglyoxal avec l'aminoguanidine dans des conditions physiologiques et prévention de l'attache methylglyoxal aux protéines de plasma.

Lo TW, Selwood T, Thornalley PJ
Département de chimie et biochimie, université d'Essex, Colchester, R-U
Biochimie Pharmacol (Angleterre) le 16 novembre 1994, 48 (10) p1865-70

La plus grande formation de methylglyoxal dans des diabètes cliniques et du métabolisme par le système de glyoxalase a été liée au développement des complications cliniques de diabète : retinopathy, neuropathie et nephropathie. On a proposé Aminoguanidine comme agent prophylactique pour la thérapie préventive des complications diabétiques. Methylglyoxal a réagi avec l'aminoguanidine dans des conditions physiologiques pour former deux isomerictriazines, 3 amino-5-methyl-1,2,4-triazine et 3 amino-6-methyl-1,2,4-triazine. Le taux moyen du second degré constant pour la réaction de methylglyoxal avec l'aminoguanidine, le kMG.AG = 0,39 +/- 0,06 M-1 sec-1 à pH 7,4 et le 37degrees. Dans ces conditions, aucun bisguanylhydrazone methylglyoxal n'a été détecté. Aminoguanidine a empêché la modification irréversible de la protéine humaine de plasma par une concentration physiologique de methylglyoxal (1microM) ; la valeur inhibitrice médiane de la concentration IC50 de l'aminoguanidine était le microM 203 +/- 16 (N = 28). Le balayage de methylglyoxal par aminoguanidine peut contribuer aux bienfaits de l'aminoguanidine dans la prévention de la pathogénie vasculaire en diabète.



Les produits finaux avancés de glycation induisent la sclérose et l'albuminurie glomérulaires chez les rats normaux.

Vlassara H, butée LJ, Teichberg S, Fuh H, Li YM, Steffes M
Institut de Picower pour la recherche médicale, Manhasset, NY 11030.
Proc Acad national Sci Etats-Unis (Etats-Unis) le 22 novembre 1994, 91 (24) p11704-8

Les hauts niveaux du tissu des produits finaux ont avancé glycation (âges) que ce résultat de la modification spontanée des protéines par le glucose se produisent dans le diabète et le vieillissement. Pour étudier le rôle pathogène potentiel des âges dans le glomerulosclerosis du diabète ou le nephrosclerosis du vieillissement, des doses de l'albumine Âge-modifiée de rat (mg 25 par kilogramme par jour, i.v.) suffisamment pour élever les niveaux de circulation d'ÂGE à la gamme du sérum diabétique ont été administrées quotidiennement seuls aux rats sains ou en combination avec l'ÂGE empêchez l'oraminoguanidine. Après 5 mois, la teneur en ÂGE des tissus rénaux chez les rats Âge-traités a atteint des contrôles ci-dessus de 50% (P < 0,025), tandis que le sérum a contenu 2,8 plus grands niveaux d'ÂGE de fois (P < 0,025). La lumière et electronmicroscopy des reins des rats Âge-traités ont indiqué une augmentation plus de 50% du volume glomérulaire comparé aux contrôles (P < 0,001), à l'acide périodique significatif/aux dépôts réactif-positifs de Schiff, à la membrane de sous-sol s'élargissant, et à l'augmentation extracellulaire mesangial de matrice et ont indiqué le glomerulosclerosis significatif comparé à non traité (P < 0,002) ou albumine-ont traité des contrôles (P < 0,002). Ces changements ont été associés à la perte importante de protéine (P < 0,005) et l'albumine (P < 0,002) dans l'urine des rats Âge-traités a comparé aux contrôles. Cotreatment avec l'aminoguanidine a nettement limité les défauts structurels et fonctionnels. Ces in vivo données démontrent que les âges influencent la structure glomérulaire et la fonction menant en quelque sorte au glomerulosclerosis. Les effets sont spécifiques à l'âge, car ils sont améliorés par un inhibiteur pharmacologique d'ÂGE, aminoguanidine.



Propriétés mécaniques actives et passives des artérioles d'isolement des rats diabétiques causés par STZ. Effet de traitement d'aminoguanidine.

Colline mA, Ege ea
Département de la physiologie, Virginia Medical School orientale, Norfolk 23501.
Diabète (Etats-Unis) en décembre 1994, 43 (12) p1450-6

Des études ont été réalisées pour examiner l'effet du diabète expérimental (durée de semaines 4-6) sur les propriétés myogenic élastiques et actives passives des artérioles d'isolement de muscle squelettique. Des études ont été entreprises sur les rats diabétiques causés par non traités du streptozotocin (60 mg/kg) et chez les rats semblables a traité quotidiennement avec l'un ou l'autre d'ormethylguanidine de l'aminé-guanidine (25 mg/kg) (25 mg/kg). Des artérioles de premier ordre de muscle de crémaster ont été isolées, cannulated, et pressurisées faute d'écoulement intraluminal. La microscopie visuelle a été employée pour déterminer des relations entre le diamètre artériolaire et la pression intraluminale dans (o mmol/lCa (2+) - 2 mmol/l EGTA superfusated) les tes actifs et passifs. Les mesures ont été employées pour calculer des réponses myogenic actives, le distensibility artériolaire, et des relations de contrainte-tension. Dans des conditions passives, les artérioles des animaux diabétiques non traités ont semblé être plus raides et moins dilatables comparées aux artérioles semblables des animaux témoins. Dans des conditions actives, c.-à-d., en présence de Ca2+ extracellulaire, les artérioles du groupe diabétique non traité montré ont altéré la réactivité myogenic comme démontré par (P < 0,001) une réduction significative de la pente négative des relations de pression-diamètre sur une gamme physiologique des pressions intraluminales. Le traitement chronique avec l'aminoguanidine a empêché les changements causés par le diabète des propriétés actives et passives des artérioles d'isolement tandis que le traitement avec le methylguanidine semblait inefficace. Des réponses vaso-dilatatrices à l'acétylcholine actuel appliquée (10 (- 8) à 5 x 10 (- 6) moles/l) ont été sensiblement altérées chez les animaux diabétiques indépendamment du traitement avec l'aminoguanidine. Les données indiquent que le diabète expérimental est associé à un distensibility passif diminué, ou raidissant, des artérioles de muscle squelettique qui, en outre, peuvent contribuer aux réponses myogenic actives altérées.



Les effets de l'aminoguanidine sur l'insuline libèrent des îlots pancréatiques.

Tasaka Y, Nakaya F, Matsumoto H, Omori Y
L'université médicale des femmes de Tokyo, centre de diabète, Japon.
Endocr J (Angleterre) en juin 1994, 41 (3) p309-13

Aminoguanidine (AG) est un agent thérapeutique potentiel pour empêcher la génération des produits finaux avancés de glycation dans les diabètes. Dans cette étude, l'effet de l'AG sur la sécrétion d'insuline a été étudié en îlots pancréatiques de rat in vitro. Les îlots ont été aseptiquement isolés et cultivés dans le milieu de culture de tissu 199 pour 48 h avec ou sans l'AG. Après la culture, des séries de 10 îlots ont été incubées dans la solution tampon de bicarbonate de Krebs-sonnerie contenant 3,3 millimètres ou 16,7 millimètres de glucose. Les îlots précédemment exposés à 0,18 millimètres AG ou à 0,45 millimètres AG ont montré la version semblable d'insuline aux îlots de contrôle à une concentration en glucose de 16,7 millimètres, mais la version d'insuline glucose-stimulée par haute a été empêchée dans les îlots exposés à 1,8 millimètres. Dans l'expérience de perifusion, la libération d'insuline provoquée par 16,7 millimètres de glucose des îlots précédemment exposés à 1,8 millimètres AG n'était pas sensiblement différente de celle des îlots de contrôle. Cependant, culture des îlots avec des concentrations plus élevées en AG, 4,55 millimètres et 9,1 millimètres, libération glucose-stimulée sensiblement inhibée d'insuline (< 0,02 et 0,002, respectivement). Ces résultats suggèrent que l'AG aux fortes concentrations altère la réponse pancréatique de lymphocyte B à une forte concentration de glucose.



le TNF-alpha et l'IFN-gamma renforcent les effets délétères d'IL-1 bêta sur les îlots pancréatiques de souris principalement par l'intermédiaire de la génération de l'oxyde nitrique.

Cetkovic-Cvrlje M, Eizirik DL
Département de biologie cellulaire médicale, université d'Upsal, Suède.
Cytokine (Etats-Unis) en juillet 1994, 6 (4) p399-406

Cytokines peut être les médiateurs importants des dommages de bêta-cellule dans le diabète insuline-dépendant tôt. Afin de caractériser plus loin les mécanismes de l'action des cytokines sur les cellules productrices d'insuline, des îlots pancréatiques de souris ont été exposés pour 48 h à IL-1 bêta, IFN-gamma ou TNF-alpha, seulement ou dans les combinaisons. Les trois cytokines ont induit la production d'oxyde nitrique d'îlot (NON), un effet le plus marqué quand des îlots ont été exposés aux trois cytokines ensemble. Parallèlement à AUCUNE production, IL-1 beta+IFN-gamma+TNF-alpha a altéré la fonction d'îlot, comme jugé par le contenu diminué d'ADN et d'insuline d'îlot, le métabolisme diminué de glucose et la libération causée par le glucose diminuée d'insuline. Aminoguanidine, un inhibiteur sans production, a empêché tous les effets suppressifs ci-dessus décrits des cytokines, à l'exception de l'épuisement dans le contenu d'insuline d'îlot. Dans des expériences parallèles, des cellules productrices d'insuline de RIN ont été exposées pour 6 h aux mêmes cytokines. IL-1 bêta et TNF-alpha, mais pas IFN-gamma, n'ont induit AUCUNE production et expression du codage d'ADN messagère pour la forme induisible de l'enzyme AUCUN synthase (iNOS). Ces effets étaient les plus prononcés quand des combinaisons d'IL-1 beta+IFN-gamma ou d'IL-1 beta+IFN-gamma+TNF-alpha ont été employées. Dans son ensemble, les données suggèrent que les combinaisons des cytokines induisent des montants plus élevés sans génération par les îlots pancréatiques de souris que chacun des cytokines d'isolement. Une source importante d'îlot AUCUNE production sont probablement les bêta-cellules, comme dirigé par des données obtenues avec une variété de cellule d'insulinoma. La plupart des effets délétères des cytokines des îlots de souris sont empêchées en ne bloquant AUCUNE production, suggérant qu'AUCUN soit le médiateur principal des dommages cytokine causés par de bêta-cellule.



La modification de la lipoprotéine de faible densité par les produits finaux avancés de glycation contribue au dyslipidemia du diabète et de l'insuffisance rénale.

Bucala R, Makita Z, Vega G, Grundy S, Koschinsky T, Cerami A, Vlassara H
Institut de Picower pour la recherche médicale, Manhasset, NY 11030.
Proc Acad national Sci Etats-Unis (Etats-Unis) le 27 septembre 1994, 91 (20) p9441-5

L'athérosclérose se développe rapidement dans les patients présentant le diabète ou l'insuffisance rénale. Les profils de lipoprotéine de plasma sont fréquemment anormaux en ces conditions et reflètent une altitude au niveau de l'apoprotéine B (ApoB) - contenir la lipoprotéine de densité très faible de composants (VLDL) et la lipoprotéine de faible densité (LDL). Les hauts niveaux des produits finaux avancés de circulation de glycation (âges) se produisent également dans la maladie rénale de diabète et de phase finale (ESRD). Ces produits résultent des produits glucose-dérivés d'Amadori et incluent les peptides Âge-modifiés (Âge-peptides) qui résultent du catabolisme des protéines Âge-modifiées de tissu. des Âge-peptides ont été montrés aux groupes aminés de protéine de réticulation et pour s'accumuler dans le plasma par suite de l'insuffisance rénale. Pour adresser les mécanismes potentiels pour le dyslipidemia du diabète et de l'ESRD, nous avons étudié la possibilité que les âges de circulation réagissent directement avec des lipoprotéines de plasma pour empêcher leur reconnaissance par des récepteurs du tissu LDL. ELISA spécifique à l'âge a montré sensiblement accru de niveau de LDL Âge-modifié dans le plasma du diabétique ou des patients d'ESRD comparés aux contrôles normaux. AGE-LDL a formé aisément in vitro quand LDL indigène a été incubé avec ou des Âge-peptides synthétiques ou les Âge-peptides ont isolé directement dans le plasma patient. LDL qui avait été modifié par les Âge-peptides in vitro au même niveau de la modification que qui présentent dans le plasma des diabétiques avec l'insuffisance rénale exhibée a nettement altéré la cinétique de dégagement une fois injecté dans les souris transgéniques exprimant le récepteur humain de LDL. Ces données indiquent que la modification d'ÂGE altère de manière significative les mécanismes LDL-récepteur-négociés de dégagement et peut contribuer a élevé des niveaux de LDL dans les patients présentant le diabète ou l'insuffisance rénale. Cette hypothèse a été encore soutenue par l'observation que l'administration de l'aminoguanidine avancé d'inhibiteur de glycation aux patients diabétiques a diminué les niveaux de circulation de LDL de 28%.



Chimie de l'analyse de fructosamine : la D-glucosone est le produit de l'oxydation des composés d'Amadori.

JR de Baker, Zyzak DV, SR de Thorpe, Baynes JW
Département de la biochimie clinique, hôpital de voie verte, Auckland, Nouvelle-Zélande.
Clin Chem (Etats-Unis) en octobre 1994, 40 (10) p1950-5

La chimie de l'analyse de fructosamine a été étudiée à l'aide du composé d'Amadori, epsilon-fructose-lysine d'alpha-formyle-n de N (fFL), un analogue des résidus glycated de lysine en protéine. Précédemment (Clin Chem 1993 ; 39:2460-5), nous avons rapporté que cela la lysine gratuite a été formée du fFL au rendement de 70% pendant l'incubation avec le tetrazolium alcalin de nitroblue (NBT) dans les conditions par habitude utilisées pour l'analyse de fructosamine (solution tampon de carbonate de sodium, pH10. 35 à 37 degrés de C). Ici, nous prouvons que la D-glucosone est le produit de base d'oxydation d'hydrate de carbone formé des composés d'Amadori dans l'analyse de fructosamine. La glucosone, qui se décompose dans des conditions alcalines d'analyse avec un hallife < de la minute 30, atteint une concentration maximum approximativement de 50% de la concentration initiale de fFL après la minute 10 d'incubation. Comme le fFL, la glucosone ramène NBT au colorant monoformazan pourpre, mais sa décomposition n'est pas accélérée par la présence de NBT. Le réactif de dicarbonyl-piégeage, aminoguanidine, empêche l'analyse de fructosamine approximativement de 25% quand le fFL est le substrat, mais d'ici presque 100% avec de la glucosone comme substrat. Les études avec des échantillons de sérum provenant des diabétiques et le nondiabetics indiquent que la formation de glucosone n'exerce pas un effet significatif sur l'utilité clinique de l'analyse de fructosamine ; cependant, des corrections pour la formation de glucosone peuvent être exigées quand l'analyse est employée pour estimer l'ampleur du glycation des protéines.



La créatine réduit l'accumulation de collagène dans les reins des souris diabétiques de db/db.

Lubec B, Aufricht C, Herkner K, Hoeger H, Adamiker D, Gialamas H, croc-Kircher S, Lubec G
Département de la pédiatrie, université de Vienne, Autriche.
Nephron (Suisse) 1994, 67 (2) p214-7

Dans la présente étude, nous avons évalué l'hypothèse si la créatine, un métabolite de métabolisme d'arginine, actions les activités pharmacologiques de l'arginine réduisant l'accumulation de collagène dans le rein diabétique. Dix souris de db/db ont été données, pendant 3 mois, une solution contenant un dosage quotidien de la créatine de 50 mg/kg de poids corporel. Onze souris de db/db servies de contrôles. À la fin de la période de trois mois d'étude, la concentration moyenne de N-carboxymethyllysine dans le groupe non traité était sensiblement plus haute que dans le groupe traité (0,163 +/- 0,18 contre 0,096 +/- 0,017 hydroxyprolines de nmol/mumol, p < 0,001). L'accumulation de collagène était également sensiblement plus haute dans le non traité que dans le groupe traité (2,21 +/- 0,24 contre 1,68 +/- 0,22 poids de rein de magnésium de mumol hydroxyproline/100, p < 0,001). Nous concluons que la créatine a mené à une réduction significative de type accumulation de collagène d'IV ressemblant à l'action d'arginine ou d'aminoguanidine. Nous proposons que le groupe de guanidino commun aux deux composés puisse bloquer les carbonyles réactifs.



Augmentez dans 3 niveaux de deoxyglucosone dans le plasma diabétique de rat. De détail détermination in vivo d'intermédiaire dans la réaction avancée maillard.

Yamada H, Miyata S, Igaki N, Yatabe H, Miyauchi Y, Ohara T, Sakai M, Shoda H, Oimomi M, Kasuga M
Deuxième département de la médecine interne, Kobe University School de médecine, Japon.
Biol Chem (Etats-Unis) de J le 12 août 1994, 269 (32) p20275-80

Une analyse spécifique du deoxyglucosone 3 (3-DG) a été développée dans notre laboratoire pour aider à élucider les relations entre la réaction avancée maillard et les complications diabétiques. 3-DG est connu comme intermédiaire fortement réactive de la réaction in vitro et précurseur de produits finaux avancés de glycosylation tels que le pyrraline et le pentosidine, qui ont été précédemment détectés in vivo. 3-DG a été converti en composé stable, 2 (2,3,4-trihydroxybutyl) - benzo quinoxaline [g], par la réaction avec le diaminonaphthalene 2,3. Puisque le dérivé a eu un spectre UV caractéristique, il était déterminé à 268 nanomètre par la chromatographie liquide de haute performance. Cette méthode était assez sensible pour détecter 10 ng/ml (61.7nM) de 3-DG in vitro. Une légère modification à cette méthode a permis dans le vivodetection d'un peu de 3-DG. Les niveaux 3-DG gratuits de plasma étaient sensiblement plus élevés chez les rats diabétiques causés par streptozotocin comparés aux contrôles (918 +/- 134 nanomètre contre 379 +/- 69 nanomètre, p < 0,001) et ont été supprimés avec l'administration de l'aminoguanidine, un inhibiteur de la réaction maillard. Des niveaux de pyrraline de plasma chez les rats diabétiques également accrus parallèlement aux niveaux 3-DG élevés mais seulement ont été marginalement supprimés par l'administration de l'aminoguanidine. Nos résultats indiquent que 3-DG ispresent in vivo dans des conditions normales et que son niveau augmente les sujets indiabetic. La détermination de 3-DG représente un bon outil pour prévoir le développement et la progression des complications diabétiques et pour évaluer l'efficacité des inhibiteurs à la réaction maillard.



la L-arginine réduit l'accumulation de collagène de coeur chez la souris diabétique de db/db.

Khaidar A, Marx M, Lubec B, Lubec G
Département de la pédiatrie, université de Vienne, Autriche.
Circulation (Etats-Unis) en juillet 1994, 90 (1) p479-83

FOND : Présents diabétiques de cardiomyopathie avec l'accumulation significative de collagène ; la solubilité diminuée, la plus grande édition absolue anormale glucose-négociée, l'édition absolue de radical libre, ou la plus grande transcription causée par le glucose du collagène est incriminée. Dans une étude précédente, nous accumulation de reducedcollagen dans les reins des souris diabétiques par traitement avec de l'arginine orale. Cette observation nous a menés examiner l'effet de la fibrose oncardial d'arginine.

MÉTHODES ET RÉSULTATS : Vingt-neuf souris spontaneouslydiabetic de db/db ont été employées dans les expériences. Seize ont été donnés la L-arginine (base gratuite, dans l'eau du robinet, le poids du corps de 50 mg/kg par jour) pendant 4 mois. Au theend de l'expérience, nous avons déterminé la teneur totale en collagène du tissu ventriculaire total, de la solubilité acide, du carboxymethyllysine, de l'O-tyrosine, du glutathion, du glucose sanguin, et du fructosamine comme paramètres pour le contrôle glycémique. Le niveau de collagène de coeur sensiblement (P = .0001) a été réduit dans le groupe expérimental (moyen, 0,24 +/- 0,05) comparé 0,10 hydroxyprolines de mumol du groupe témoin (moyen, 0,49 aux +/- par tissu de coeur de mg 100). Sensiblement plus de collagène pourrait être élué des groupes de coeur du groupe expérimental (P = .02). Carboxymethyllysine et O-tyrosine n'ont pas différé une fois connexes au poids de coeur. Le niveau de glutathion était sensiblement plus élevé dans le groupe non traité (P = .003). Les paramètres du contrôle glycémique n'ont pas différé entre les groupes.

CONCLUSIONS : Nos résultats indiquent clairement que la L-arginine a réduit le collagène total de coeur et a augmenté la solubilité acide du collagène de coeur. Les deux résultats sont compatibles avec l'hypothèse d'édition absolue. Les données pour le carboxymethyllysine, l'O-tyrosine, et le glutathion élimineraient l'hypothèse de glycoxidation et, en conséquence, l'édition absolue de radical libre. Le mécanisme postulé de l'action est le plus susceptible le blocage des fonctions réactives de carbonyle par la L-arginine dans l'activité aminée de guanidine d'analogyto. Les corrélations du collagène avec le contrôle glycémique, cependant, indiquent une association de glucose avec le métabolisme de collagène, un phénomène documenté dans les cultures cellulaires au niveau transcriptional.



Produits finaux réactifs de glycosylation dans l'urémie et le traitement diabétiques de l'insuffisance rénale.

Makita Z, Bucala R, Rayfield EJ, Friedman ea, Kaufman AM, SM de Korbet, Rhésus de Barth, Winston JA, Fuh H, Kr de Manogue, et autres
Institut de Picower pour la recherche médicale, Manhasset, NY 11030.
Bistouri (Angleterre) le 18 juin 1994, 343 (8912) p1519-22

Dans le diabète et le vieillissement, les produits avancés glucose-dérivés de glycosylationend (âges) réticulent des protéines et endommagent des lésions tissulaires vasculaires. L'élimination de circuler les molécules Âge-modifiées de faible poids moléculaire (LMW-âges) par le rein est altérée dans les patients diabétiques présentant la maladie rénale de phase finale, un groupe sujet à l'athérosclérose accélérée. Nous avons déterminé l'efficacité des traitements rénaux actuels de remplacement sur l'élimination des LMW-âges de sérum dans les patients diabétiques et non-diabétiques présentant la maladie rénale de phase finale. Bien que les patients diabétiques recevant la hémodialyse de haut-flux aient réalisé le sérum équilibré inférieur LMW-AGE de 33% qu'ont fait ceux dans la hémodialyse conventionnelle (p < 0,005), les concentrations de LMW-AGE sont demeurées le fois 3.5-6 au-dessus de la normale, si la dialyse de haut-flux, la hémodialyse conventionnelle, ou la dialyse péritonéale ambulatoire chronique ont été employées. la hémodialyse de Haut-flux a nettement réduit l'ÂGE pendant chaque session de traitement (47,9% dans le diabétique, le p < 0,001 et 60,6% dans le groupe non-diabétique, le p <0.001) mais les concentrations sont revenues à la gamme de traitement préparatoire dans un délai de 3 heures. En revanche, des concentrations normales de LMW-AGE ont été maintenues dans les patients avec les greffes rénales de fonctionnement. Nous avons constaté que les LMW-âges avec un poids moléculaire apparent de 2000-6000 circulent et maintiennent la réactivité chimique inhérente forte--une fois exposé au collagène in vitro, jusqu'à 77% attaché en covalence au l'Âge-collagène de forme, et l'aminoguanidine d'inhibiteur d'Âge-réticulation ont complètement empêché cette réaction. Les résultats suggèrent que les LMW-âges comportent un ensemble des molécules chimique-réactives qui sont réfractaires au retrait par des traitements par dialyse actuels. Par le reattachment covalent sur les composants vasculaires de matrice ou de sérum, les LMW-âges peuvent aggraver la pathologie vasculaire liée à la maladie rénale de phase finale.



Cytokines suppriment la fonction humaine d'îlot indépendamment de leurs effets sur la génération d'oxyde nitrique.

Eizirik DL, Sandler S, Gallois N, Cetkovic-Cvrlje M, Nieman A, Geller DA, dg de Pipeleers, Bendtzen K, Hellerstrom C
Département de biologie cellulaire médicale, université d'Upsal, Suède.
J Clin investissent en mai 1994 (des Etats-Unis), 93 (5) p1968-74

On a proposé Cytokines comme inducteurs des dommages de bêta-cellule dans le diabète insuline-dépendant humain par l'intermédiaire de la génération de l'oxyde nitrique (NON). Ce concept est en grande partie basé sur des données obtenues en îlots pancréatiques de rongeur utilisant les préparations hétérologues de cytokine. La présente étude examinée si l'exposition des îlots pancréatiques humains à différents cytokines induit l'AUCUN et altère la fonction de bêta-cellule. Des îlots du pancreata de 30 humains ont été exposés pour 6-144 h aux cytokines de recombinaison humains suivants, seulement ou en association : IFN-gamma (1.000 U/ml), TNF-alpha (1.000 U/ml), IL-6 (25U/ml), et IL-1 bêta (50 U/ml). Après 48 h, aucun seuls des cytokines n'a augmenté la production de nitrite d'îlot, mais l'IFN-gamma a induit une diminution de 20% de libération causée par le glucose d'insuline. Combinaisons des cytokines, notamment IL-1beta plus l'IFN-gamma plus le TNF-alpha, plus grande expression induite d'induisible AUCUN synthase ADN messagère après 6 h et eu comme conséquence une augmentation quintuple d'accumulation moyenne de nitrite après 48 H. Ces cytokines n'ont pas altéré la libération de métabolisme ou d'insuline de glucose en réponse à 16,7 millimètres de glucose, mais il y avait une diminution de 80% de contenu d'insuline d'îlot. Une exposition de 144 h toIL-1 bêtas plus l'IFN-gamma plus le TNF-alpha n'a augmenté AUCUNE production et a diminué la libération causée par le glucose d'insuline et le contenu d'insuline. Les inhibiteurs sans génération, aminoguanidine ou NG-nitro-L-arginine, ont bloqué ce cytokine causé par AUCUNE génération, mais n'ont pas empêché l'effet suppressif d'IL-1 bêta plus l'IFN-gamma plus le TNF-alpha sur la libération d'insuline andcontent. En conclusion, les îlots humains d'isolement sont plus résistants aux effets thesuppressive des cytokines et AUCUN que les îlots d'isolement de rongeur. D'ailleurs, la présente étude suggère qu'AUCUN ne soit pas le médiateur principal des effets de cytokine sur les îlots humains.



Amélioration des lésions cutanées chez les rats diabétiques causés par streptozotocin par aminoguanidine.

Bannai C, Yamazaki M, Matsushima Y, Kunika K, Itakura M, Okuda Y, Yamashita K
Département de l'endocrinologie et métabolisme, université de Tsukuba, Ibaraki, Japon
Recherche de diabète (Ecosse) 1992, 20 (4) p87-95

Pendant que l'aminoguanidine (AG) est connu pour empêcher le glycosylation non-enzymatique dans divers tissus, nous exerçons des effets histologiquement et biochimiquement évalués d'AG sur la peau dans les rats diabétiques de contrôle, SZ-diabétiques et AG-traité (25 mg/kgbw/day, 10w). HbA1c et niveaux de glucose de plasma chez les rats diabétiques andAG-traités par diabétique ont été maintenus environ deux fois plus haut que ceux chez des rats de contrôle pendant les 10 semaines de l'expérience. Les résultats histologiques ont indiqué que le derme chez les rats diabétiques était mince et de l'oedème, associé au gonflement et à la dégénérescence des fibres de collagène. Des changements de Necrobiotic ont été vus du derme inférieur. Ces changements ont été considérablement améliorés des rats diabétiques AG-traités. Le contenu de glucose de peau chez les rats diabétiques andAG-traités par diabétique était environ 10 fois plus haut que ceux dans les contrôles, tandis qu'il n'y avait aucune différence dans les teneurs comprises de sorbitol entre trois groupes. Le poids sec du contenu de peau et de collagène wellcorrelated (r = 0,9044) et le collagène a représenté 78,0 +/- 2,3% du dryweight. Par analyse de SDS-PAGE des résumés de bromure de cyanogène on lui a montré que des peptides de poids ont été augmentés chez les rats diabétiques, mais a été diminué dans les rats diabétiques AG-traités. Le moyen des teneurs glycosaminoglycan (en BÂILLON) de la peau diabétique était 54% de cela dans les contrôles (1,58 +/- 0.09vs. 2,94 +/- 0,39 poids secs de micrograms/mg, P < 0,0025), qui a augmenté de manière significative dans dryweight diabétique AG-traité de microgram/mg des rats (1,75 +/- 0,07, P < 0,01 contre le diabétique).



Glycation, glycoxidation, et édition absolue de collagène par le glucose. Cinétique, mécanismes, et inhibition des étapes tardives de la réaction maillard.

MX de Fu, Wells-Knecht kJ, Blackledge JA, Lyon TJ, SR de Thorpe, Baynes JW
Département de chimie et biochimie, université Sc 29208 de Caroline du Sud, Colombie
Diabète (Etats-Unis) en mai 1994, 43 (5) p676-83

La réaction maillard ou de brunissement entre le sucre et la protéine contribue à la plus grandes modification et édition absolue chimiques des protéines longévitales de tissu en diabète. Pour évaluer le rôle du glycation et l'oxydation dans ces réactions, nous avons étudié les effets des conditions oxydantes et antioxydantes et de divers types d'inhibiteurs sur la réaction du glucose avec du collagène de tendon de queue de rat dans la solution tampon de phosphate au pH et à la température physiologiques. Les modifications chimiques du collagène qui étaient fructoselysine inclus mesuré, la lysine de Nepsilon- de produits de glycoxidation et le pentosidine (carboxyméthylique) et fluorescence. L'édition absolue de collagène a été évaluée par analyse des peptides de bromure de cyanogène utilisant l'électrophorèse dodécylique de gel de sulfate-polyacrylamide de sodium et par des changements de la solubilisation de collagène sur le traitement avec le dodecylsulfate de pepsine ou de sodium. Bien que le glycation ait été inchangé, la formation des produits de glycoxidation et l'édition absolue du collagène ont été empêchées par des conditions antioxydantes. La cinétique de la formation des produits de glycoxidation s'est poursuivie par un temps de latence court et était indépendant de la quantité d'additif d'Amadori sur la protéine, suggérant que la dégradation autoxidante du glucose ait été un contribuant important aux réactions de glycoxidation et d'édition absolue. Les chélateurs, les composés de sulfhydryle, les antioxydants, et l'aminoguanidine ont également empêché la formation des produits de glycoxidation, la génération de la fluorescence, et l'édition absolue du collagène sans effet significatif sur l'ampleur du glycation de la protéine. Nous concluons que l'autoxydation du glucose ou des composés d'Amadori sur la protéine joue un rôle important la formation des produits de glycoxidation et croix-en aimant du collagène par le glucose in vitro et que les chélateurs, les composés de sulfhydryle, les antioxydants, et l'aminoguanidine agissent en tant qu'uncouplers de glycation des réactions suivantes de glycoxidation et d'édition absolue.



Aminoguanidine empêche le développement du retinopathy diabétique accéléré chez le rat hypertendu spontané.

Hammes HP, Brownlee M, Edelstein D, Saleck M, Martin S, Federlin K
Troisième service médical, de Justus-Liebig-université de Giessen, l'Allemagne.
Diabetologia (Allemagne) en janvier 1994, 37 (1) p32-5

L'hypertension artérielle a été identifiée comme facteur de risque secondaire important pour le retinopathy diabétique. Cependant, les mécanismes par lesquels l'hypertension empire le retinopathy sont inconnus. L'inhibition de la formation avancée de produit de glycation empêche le développement du retinopathy diabétique expérimental chez les rats diabétiques normotendus. Dans cette étude l'effet de l'hypertension sur le taux de développement diabétique de retinopathy et la formation de la thrombose artériolaire a été évalué. Nous avons également évalué l'effet de l'aminoguanidine, d'un inhibiteur de glycation avancé et de la formation de produit sur la pathologie rétinienne des rats hypertendus diabétiques. Après 26 semaines de diabète, l'hypertension a accéléré le développement du retinopathy en dépit plus bas de niveau moyen de glucose sanguin que dans le groupe non-hypertendu (rats hypertendus spontanés diabétiques (SHR) 16,00 +/- 6,83 mmol/l ; rats normotendus diabétiques de Wistar Kyoto (WKY) 34,9 +/- 3,64 mmol/l ; p <0.0001). SHR diabétique a eu presque deux fois autant de capillaires sans formation cellulaire en tant que WKY diabétique (diabétique de SHR : 91,9 +/- 7,5 capillaires sans formation cellulaire par mm2 de secteur rétinien contre le diabétique de WKY : 53,7 +/- 8,5 capillaires sans formation cellulaire par mm2 de secteur rétinien), et une augmentation de 3,8 fois du nombre de microthromboses artériolaires (diabétique de SHR 23.504 +/- 5523 microns2 contre microns2 de SHR 6228 non-diabétiques +/- 2707). Le traitement d'Aminoguanidine des rats diabétiques de SHR a réduit le nombre de capillaires sans formation cellulaire de 50%, et a complètement empêché le dépôt artériolaire du matériel PAS-positif et la formation anormale de microthrombus. Ces données suggèrent que le dépôt causé par l'hypertension des protéines glycated dans la vascularisation rétinienne joue un rôle central dans l'accélération du retinopathy diabétique par hypertension.



Aminoguanidine réduit le dégagement régional d'albumine mais l'excrétion non urinaire d'albumine chez les rats streptozotocin-diabétiques.

Milliseconde de Huijberts, Wolffenbuttel BH, Crijns franc, C.A. de Nieuwenhuijzen Kruseman, Bemelmans MH, Struijker Boudier ha
Département de médecine interne, hôpital Maastricht, Pays-Bas d'université.
Diabetologia (Allemagne) en janvier 1994, 37 (1) p10-4

On pense la fin-produit-formation avancée de glycation pour jouer un rôle dans le développement de l'angiopathy diabétique. En changeant la structure différents du glycation avancé de matrice par composants extracellulaires les produits finaux pourraient affecter la perméabilité vasculaire et glomérulaire. Dans cette étude nous avons étudié l'effet du traitement avec un inhibiteur de fin-produit-formation avancée de glycation, aminoguanidine, sur la perméabilité vasculaire et le développement de l'albuminurie chez les rats diabétiques causés par streptozotocin. Des rats masculins de Wistar RP ont été randomisés dans un groupe témoin, un groupe diabétique, et un groupe diabétique aminoguanidine-traité. Après 8 semaines, 24 collections d'urine de h ont été prises et des rats ont été implantés avec un cathéter artériel et avenous. la tension artérielle de sang artériel moyenne a été déterminée par la mesure intra-artérielle. Des dégagements régionaux d'albumine ont été évalués dans l'oeil, l'iléum, le poumon, le muscle squelettique et la peau utilisant une technique d'isotope. La pression artérielle moyenne dans le groupe diabétique était sensiblement inférieure dans le contrôle et les groupes aminoguanidine-traités (p < 0,02). Des dégagements régionaux d'albumine ont été sensiblement augmentés dans tous les tissus des rats diabétiques comparés aux rats de contrôle (p < 0,05). Le traitement d'Aminoguanidine des rats diabétiques a eu comme conséquence une diminution significative du dégagement régional d'albumine dans tous les tissus excepté le poumon (p < 0,05, poumon p = 0,07). Le développement de l'albuminurie chez les rats diabétiques cependant, n'a pas été affecté par aminoguanidine.



Aminoguanidine, un inhibiteur de formation d'oxyde nitrique, ne se protège pas contre l'insulitis et l'hyperglycémie induits par de basses injections multiples de streptozotocin de dose chez les souris.

Holstad M, Sandler S
Département de biologie cellulaire médicale, université d'Upsal, Suède.
Autoimmunité (Suisse) 1993, 15 (4) p311-4

On lui a suggéré que la destruction pancréatique de bêta-cellule se produisant pendant le processus menant au diabète insuline-dépendant (IDDM) implique la formation de l'oxyde nitrique (NON). Nous avons actuellement étudié l'effet de l'aminoguanidine (AG), qui a été récemment rapporté pour empêcher la génération sans induit par le cytokine interleukin-1 bêta. L'AG a actuellement contrecarré le bêta affaiblissement IL-1 induit du taux d'oxydation de glucose en îlots pancréatiques de rat. Alors nous avons étudié l'effet de l'AG sur le développement de l'hyperglycémie et de l'insulitis pancréatique chez les souris traitées avec de basses injections multiples de dose du streptozotocin (poids du corps de 40 mg/kg pendant cinq jours consécutifs). On l'a constaté qu'une injection intrapéritonéale quotidienne d'AG (poids du corps de 50 mg/kg) pendant 14 jours n'a pas empêché le développement du diabète aussi bien que de l'insulitis suivant les injections de streptozotocin. En outre, les souris ont traité avec le streptozotocin plus l'AG ont montré une mortalité accrue comparée aux souris traitées avec le streptozotocin plus salin. Bien que les données actuelles n'excluent pas un rôle pour NON dans IDDM, elles soulèvent des inquiétudes concernant l'utilisation d'examiner l'AG en tant qu'agent thérapeutique dans IDDM.



Aminoguanidine : une drogue proposée pour la prophylaxie en diabète empêche la catalase et produit du peroxyde d'hydrogène in vitro.

OU P, PS de Wolff
Département de médecine, Faculté de Médecine de Londres de centre d'enseignement supérieur, Rayne Institute, Royaume-Uni
Biochimie Pharmacol (Angleterre) le 5 octobre 1993, 46 (7) p1139-44

On a proposé Aminoguanidine (AG) comme drogue d'avantage potentiel dans la prophylaxie des complications du diabète. Nous prouvons ici que l'AG empêche irréversiblement la catalase avec une efficacité semblable à l'aminotriazole. L'AG produit également le peroxyde d'hydrogène, dans un processus catalysé par un métal de transition qui peut dépendre partiellement de l'hydrolyse antérieure de l'AG au semicarbazide et à l'hydrazine. Ces observations peuvent être d'importance dans les propositions pour l'administration à long terme de l'AG en diabète.



Production d'oxyde nitrique en îlots des souris diabétiques nonobese : sensible aminoguanidine et - étapes résistantes dans le processus diabétique immunologique.

Corbett JA, Mikhael A, Shimizu J, Frederick K, Misko TP, McDaniel ml, Kanagawa O, Unanue ER
Département de la pathologie, Washington University School de médecine, St Louis, MOIS 63110.
Proc Acad national Sci Etats-Unis (Etats-Unis) le 1er octobre 1993, 90 (19) p8992-5

Le rôle de l'oxyde nitrique (NON) dans le développement du diabète immunologiquement induit a été examiné. Le transfert des cellules de rate obtenues à partir des souris diabétiques nonobese femelles diabétiques (de SIGNE D'ASSENTIMENT) aux mâles irradiés nondiabetic a induit le diabète pendant 11-13 jours après transfert. Les îlots d'isolement dans les souris mâles réceptives ont produit NON d'une mode dépendant du temps. La production du nitrite a été au commencement détectée au jour 6 après transfert, avec l'augmentation des niveaux par les jours 9 et 13. Dans les conditions semblables la sécrétion causée par le glucose d'insuline par les îlots d'isolement de souris de SIGNE D'ASSENTIMENT a été irréversiblement réduite d'approximativement 40% aux jours 6, 9, et 13 après transfert des cellules de rate. Le nombre d'îlots moissonnés par pancréas d'ici le 9ème et 13ème jour après transfert a été diminué de 20-25% par rapport aux contrôles. Traitement des souris masculines de SIGNE D'ASSENTIMENT avec l'aminoguanidine, un inhibiteur de la forme induisible sans. synthase, réduit la production sans. en îlots et retardé le développement du diabète par 3-8 jours. L'inhibition provisoire par aminoguanidine dépendait de la concentration en inhibiteur et du nombre de cellules de rate transférées. Ces résultats indiquent que NON est produit en îlots de SIGNE D'ASSENTIMENT en raison d'un processus diabetogenic immunologique et suggère un rôle de ce composé dans le processus diabétique immunologique.



Inhibition de différenciation causée par la Matrix d'os par les produits finaux avancés de glycation chez les rats.

Fong Y, Edelstein D, Wang ea, Brownlee M
Département de chirurgie, centre commémoratif de Cancer de Sloan-Kettering, New York, New York.
Diabetologia (Allemagne) en septembre 1993, 36 (9) p802-7

Glycation des protéines longévitales est une conséquence inévitable du vieillissement qui est accéléré dans les patients avec des diabètes. Le traitement des particules déminéralisées de matrice d'os de 35 rats normaux d'une semaine de Long-Evans avec le glycoaldehyde, un précurseur de produits finaux avancés de glycation, a été employé pour évaluer les effets du glycation d'os-Matrix sur le processus de la différenciation d'os. Matrix a été incubé dans le seul, tamponné aux phosphates glycolaldehyde contenant salin salin tamponné aux phosphates, le glycolaldehyde plus l'aminoguanidine avancé de produit-inhibiteur de glycation, ou le glycolaldehyde plus le cyanoborohydride avancé de sodium de produit-inhibiteur de glycation. Glycolaldehyde a augmenté le contenu de produit de glycation avancé par matrice à mesure que mesuré par la fluorescence spécifique plus que double, tout en empêchant la différenciation d'os plus de 90% comme mesuré par in vivo la prise 45CaCl2, la phosphatase alcaline nivelle, et histologie. En revanche, l'incubation simultanée avec l'aminoguanidine avancé de produit-inhibiteur de glycation ou le cyanoborohydride de sodium a non seulement ramené la fluorescence à la normale, mais a également reconstitué la différenciation d'os. En outre, l'inhibition de la différenciation d'os par glycolaldehyde n'a pas été renversée par application suivante de l'os de recombinaison protein-2 morphogénétique. Ces observations suggèrent que la formation des produits avancés de glycation sur la matrice d'os change sa capacité d'induire la formation d'os, et comportent probablement des changements d'accepteurs pour les protéines extractibles des propriétés inductives d'os direct telles que l'os protein-2 morphogénétique. La formation diminuée d'os liée au vieillissement et au diabète peut résulter, en partie, de la formation de produit d'advancedglycation sur des protéines de matrice.


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