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Acetaminophen et toxicité de NSAID

Mécanismes d'Acetaminophen et de toxicité de NSAID

En dépit des similitudes dans l'activité, les toxicités potentielles de l'acetaminophen et NSAIDs résultent de différents mécanismes.

L'Acetaminophen est toxique au foie et aux reins principalement par sa capacité d'accabler les systèmes innés de la désintoxication du foie (voir le protocole métabolique de la désintoxication de la prolongation de la durée de vie utile pour un examen de ce système) (Bessems 2001 ; Moyer 2011).

Le foie emploie les systèmes multiples d'enzymes pour métaboliser l'acetaminophen ; à de basses doses, ces systèmes peuvent enlever l'acetaminophen excédentaire du corps. Cependant, si le dosage d'acetaminophen est augmenté, certains de ces systèmes d'enzymes peuvent devenir accablés.

La majorité d'acetaminophen est d'abord convertie en N-acétyle-p-benzoquinoneimine toxique de métabolite (NAPQI) par des enzymes de CYP de la phase I (cytochrome P450) ; et alors conjugué avec le glutathion utilisant la glutathion-S-transférase d'enzymes de la phase II (GST). Pendant que la désintoxication d'acetaminophen procède de cette fa4con, le glutathion, un antioxydant cellulaire omniprésent, devient par la suite épuisé (Moyer 2011), et NAPQI peut plus n'être suffisamment détoxifié (James 2003). Les niveaux de montée de NAPQI dans le foie endommagent répandu, y compris la peroxydation de lipide, l'inactivation des protéines cellulaires, et la rupture du métabolisme d'ADN (Bessems 2001). En outre, la perte de glutathion cellulaire mène aux plus grands dommages oxydants, à l'incapacité des mitochondries de produire l'énergie cellulaire (triphosphate d'adénosine), et à la mort cellulaire certaine (Hinson 2010). Les résultats de l'acetaminophen excessif sont une toxicité de foie qui, si laissé non traité, peut mener à l'insuffisante hépatique (Buckley 2007). De même, la toxicité peut être observée dans les reins et peut mener à l'insuffisance rénale aiguë (Bessems 2001 ; Ozkaya 2010).

Toxicité de NSAID. Contrairement à la toxicité de foie des divers niveaux d'acetaminophen, d'objet exposé de NSAIDs de toxicité gastro-intestinale, cardio-vasculaire, et de rein.

Sélectivité COX-1 et COX-2 de NSAID

Il convient noter que même NSAIDs non sélectif ont différents degrés de sélectivité vers les enzymes COX-1 et COX-2 (Fitzgerald 2001). Par exemple, le diclofenac, tandis que considéré un NSAID non sélectif, peut empêcher COX-2 sensiblement plus que COX-1 ; le naproxen empêche COX-1 plus aisément que COX-2 (Fitzgerald 2001). Ces différences peuvent partiellement expliquer pourquoi divers NSAIDs portent différents profils cardio-vasculaires et gastro-intestinaux de risque.

NSAIDs - inhibition COX-1 et toxicité gastro-intestinale. Cyclooxygenases et les prostaglandines qu'ils forment ont également des rôles au delà de l'inflammation. Dans l'appareil gastro-intestinal, les prostaglandines de COX-1-derived fonctionnent pour augmenter la production de la couche épaisse de mucus/bicarbonate qui enduit les surfaces gastriques et les protège contre l'acide de l'estomac (Vonkeman 2010). L'inhibition de l'activité COX-1 par NSAIDs non sélectif (tel qu'aspirin ou l'ibuprofen) a comme conséquence la dégradation de la couche protectrice de mucus (Vonkeman 2010). Endommagez à la doublure des résultats d'estomac et d'intestin grêle dans les symptômes qui s'étendent de la brûlure d'estomac relativement mineure, de la nausée, et de la douleur abdominale (affectant 15-40% d'utilisateurs de NSAID) à l'ulcération, à la perforation, et à la saignée potentiellement mortelles (affectant 1-2% d'utilisateurs chroniques de NSAID) (Vonkeman 2010).

NSAIDs - inhibition COX-2 et toxicité cardio-vasculaire. Tandis que l'inhibition de COX-1 peut avoir des conséquences gastro-intestinales graves, l'inhibition sélective de COX-2 comporte des risques cardio-vasculaires. Les plaquettes sanguines expriment des caillots sanguins, navire-resserrant le thromboxane appelé par composé A2 ou TXA2, qui sont synthétisés par COX-1. Les vaisseaux sanguins produisent un composé de anti-coagulation appelé la prostaglandine I2 ou PGI2. Pendant la blessure de vaisseau sanguin, les rapports relatifs de TXA2 et PGI2 sont commandés par des enzymes de COX pour équilibrer les actions de opposition de la coagulation et du flux sanguin. Les inhibiteurs COX-2 spécifiques (par exemple, coxibs) réduisent préférentiellement des quantités de PGI2, inclinant l'équilibre vers la thrombose (Vonkeman 2010). Le plus grand risque de crise cardiaque de thrombose et observée dans quelques études des inhibiteurs COX-2 peut résulter de ce mécanisme (Conaghan 2012). Les augmentations de la constriction de vaisseau sanguin par l'inhibition COX-2 peuvent également mener à l'hypertension et à l'insuffisance rénale vues dans quelques études de non sélectif et de COX-2 NSAIDs sélectif (Conaghan 2012). Les inhibiteurs COX-2 peuvent également altérer le retrait du cholestérol excédentaire des murs de vaisseau sanguin, un processus connu sous le nom de transport inverse de cholestérol (Reiss 2009). D'ailleurs, les inhibiteurs COX-2 peuvent causer les déséquilibres métaboliques qui résultent dans au-dessus de la production de deux cytokines, alphas de facteur de nécrose tumorale (TNF-α) et interleukin toxiques 1 bêtas (IL-1β) (Takahashi 1998 ; Jeng 1995).

NSAIDs - toxicité de rein. Un effet secondaire sous apprécié d'utilisation de NSAID est toxicité de rein. L'utilisation à long terme de NSAIDs peut mener à la filtration glomérulaire altérée, à la nécrose tubulaire rénale, et finalement à l'insuffisance rénale chronique par la synthèse de perturbation de prostaglandine, qui peut altérer le flux sanguin rénal (déversoir 2002). C'est parce que les prostaglandines, qui sont bloquées par inhibition de COX, sont importantes pour la fonction appropriée de vaisseau sanguin dans les reins (Ejaz 2004).

Dans une étude faisant participer plus de 10.000 personnes pluses âgé, le long terme, thérapie de la haut-dose NSAID a été associé à un sensiblement plus grand risque de progression de maladie rénale chronique (Gooch 2007). Même dans des utilisateurs de NSAID avec les reins sains, on observe parfois des irrégularités subcliniques dans la fonction de rein (Ejaz 2004). D'autres conséquences de la toxicité de rein liées à l'utilisation de NSAID incluent l'hypertension, la conservation de sel et de l'eau, et les déséquilibres d'électrolyte (Ejaz 2004).

NSAIDs - dysfonctionnement mitochondrique et effort oxydant. Un effet secondaire sous apprécié de NSAIDs est leur contribution au dysfonctionnement mitochondrique, causant de ce fait la formation des radicaux libres fortement réactifs. Les lésions tissulaires de cause de radicaux libres et peuvent contribuer à la toxicité liée à NSAIDs (Sandoval-Acuña 2012 ; Patel 2012).

Les mitochondries produisent de l'énergie pour des cellules sous forme d'adénosine triphosphate (triphosphate d'adénosine). Un sous-produit de ce processus métaboliquement intensif est création des radicaux libres. Quand les mitochondries fonctionnent normalement, elles produisent des produits oxydants minimaux et les systèmes de défense antioxydants du corps les maintiennent dans le contrôle. Cependant, quand des toxines, dans ce cas NSAIDs et/ou leurs métabolites, interférez l'efficacité de ce processus, la quantité de produits de radical libre produits peut augmenter considérablement (van Leeuwen 2012 ; Watanabe 2011). Ce mécanisme a été associé à la toxicité liée NSAID gastro-intestinale (Watanabe 2011) et de foie (Doi 2010 ; O'Connor 2003). NSAIDs ont été également montrés pour causer l'effort oxydant par l'intermédiaire d'un mécanisme mitochondrie-indépendant dans le tissu vasculaire (Li 2008).

Basse dose quotidienne (75-100mg) Aspirin : Avantages de sauvetage avec le risque maniable

La prolongation de la durée de vie utile a à l'origine commencé à recommander la basse dose aspirin pour la prévention des événements cardio-vasculaires au début des années 80. Ceci a été basé sur des preuves pour la réduction du risque de certains événements cardio-vasculaires tels que la crise cardiaque et la course ischémique.

Aujourd'hui, le rôle de la basse thérapie quotidienne d'aspirin de dose en réduisant le risque d'événements cardio-vasculaires est bien connu (Bartolucci 2011).

Cependant, il y a un autre avantage naissant de cette drogue de coût bas – prévention de cancer.

Dans une étude de point de repère éditée début 2011 dans The Lancet, les chercheurs d'Université d'Oxford ont constaté que la thérapie quotidienne d'aspirin de bas-dose réduit le risque global de la mort de cancer de 20% et le risque côlorectal de la mort de cancer presque de 40%, prouvant particulièrement efficace dans les populations 55 et plus vieux (Rothwell 2010). Plus tard, les preuves supplémentaires ont corroboré ces résultats (moulins 2012).

Aspirin, comme l'autre NSAIDs, empêche COX-2, qui est une manière qu'il combat le cancer. Cependant, aspirin a plusieurs autres mécanismes anticancéreux. Il empêche la signalisation par la voie nucléaire du kappa B (N-F-kB) de facteur, qui est impliquée dans l'inflammation et la carcinogenèse (Dolcet 2005). D'autres mécanismes anticancéreux d'aspirin incluent l'inhibition COX-1, l'inhibition de l'agrégation de plaquette, et l'induction de l'apoptosis (Thun 2002 ; 2007 rigide ; Örde Schr 2011).

Beaucoup de décisions importantes dans la médecine sont basées sur l'examen consciencieux du risque potentiel contre l'avantage potentiel de l'utilisation ou pas utilisant une drogue ou une thérapie. Aspirin est associé à l'ulcère peptique et, moins généralement, à la course hémorragique. Pour ces raisons, les personnes devraient discuter les risques et les avantages de la bas-dose aspirin avec leurs praticiens de soins de santé avant de lancer un régime d'aspirin (Lanas 2011 ; Guez 2001de íde Garcia Rodr ; Derry 2000 ; De Berardis 2012). En outre, ceux utilisant la bas-dose quotidienne aspirin sont encouragés à considérer les suggestions dans ce protocole pour se protéger contre des dommages gastro-intestinaux liés à l'inhibition COX-1.