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Vaccins et immunothérapie de Cancer

Vaccins de Cancer

Contrairement à la chimiothérapie et à la radiothérapie, des vaccins de cancer ne sont associés à aucun effet secondaire sérieux. Les vaccins de Cancer et le système immunitaire ont la capacité de monter et amplifier des réponses antitumorales antigène-spécifiques (Sprent J et autres 2001, 2002). Ces activités ne peuvent pas être produites par la chimiothérapie ou la radiothérapie. Une fois que le système immunitaire produit des cellules de T spécifiques pour un antigène particulier, un groupe de « cellules de mémoire » qui se rappellent que cet antigène restera dans le corps, et en cas d'une deuxième menace de cet antigène, une immuno-réaction sera montée beaucoup plus rapidement que le premier (Sprent J et autres 2001, 2002).

Les études cliniques de la phase I évaluant la sécurité des vaccins de cancer les ont montrés à associer sans des toxicités en dehors des rapports des symptômes comme une grippe doux, d'irritation au site de vaccination, et de fatigue (Carr A et autres 2003 ; Soiffer R et autres 2003 ; Woodson EM et autres 2004).

Des vaccins préventifs de cancer sont développés afin d'empêcher des cancers provoqués par les infections virales, bactériennes, et parasites chroniques qui sont associées à jusqu'à 20 pour cent de tous les cas de cancer, y compris les cancers cervicaux et de foie (Bhopale GM et autres 2004 ; Herrera LA et autres 2005).

Vaccins thérapeutiques de cancer. La plupart des vaccins de cancer sont thérapeutiques, du fait ils sont prévus pour traiter le cancer existant plutôt que pour l'empêcher (Dalgleish AG 2004 ; Hellstrom KE et autres 2003). Le cancéreux subirait au commencement la chirurgie pour enlever la majeure partie de la tumeur. La vaccination serait alors entreprise pour produire d'une immuno-réaction spécifique capable de dégager n'importe quel cancer résiduel, de ce fait empêchant la rechute (Hellstrom KE et autres 2003 ; Hodge JW 1996 ; Reinartz S et autres 2004) et prolongeant la période de la remise ou de la survie dans le patient.

La façon dans laquelle des vaccins thérapeutiques de cancer sont employés dans la clinique est récapitulée dans le tableau 3.

Étape 1

Diagnostic de Cancer

Étape 2

Chirurgie pour enlever la tumeur accessible

Étape 3

Vaccination

Étape 4

Surveillance patiente

Tableau 3: L'utilisation des vaccins thérapeutiques de cancer dans la clinique

Comment les vaccins de Cancer travaillent

Le système immunitaire est capable des réponses spécifiques et non spécifiques contre des cellules de tumeur. Cependant, les vaccins réussis de cancer doivent stimuler le système immunitaire agir en grande partie d'une mode tumeur-spécifique.

Un vaccin réussi de cancer présenterait des antigènes de tumeur aux cellules immunitaires et activerait des cellules de T CD4 (également connu sous le nom de cellules de T d'aide) et CD8 (également connues sous le nom de cellules cytotoxiques ou de tueur de T). Les cellules de T CD8 deviennent activées et tuent directement les cellules de tumeur (Janeway CA, JR et autres 1994), alors que des cellules de T CD4 sont indirectement activées par les cellules et les macrophages dendritiques (Grohmann U et autres 1998) pour produire des messagers (cytokines) cette activité à cellule T de la poussée CD8 (tueur) (Seder RA et autres 1994).

Les cellules de B sont des cellules immunitaires qui produisent des anticorps aux tumeurs humaines (Disis ML et autres 1994 ; Sorokine ' et autres 1991). L'immunothérapie de Cancer qui produit d'une bonne réponse d'anticorps produit de meilleurs résultats cliniques pour le patient (Hoover HC, JR et autres 1993 ; Mittelman A et autres 1994).

Le système immunitaire a également une gamme des outils non spécifiques qui peuvent être stimulés dans l'action par des vaccins de cancer, y compris les cellules tueuses naturelles et les macrophages (Klein E et autres 1993 ; Mantovani A et autres 1992).

Types de vaccins de Cancer

Des vaccins thérapeutiques de cancer sont classifiés dans deux catégories principales :

  • Vaccins entiers de cellules : individu (autologous), donateur (allogène), ou cellule dendritique
  • Antigènes de protéine de synthèse (vaccins solubles).

L'utilisation entière de vaccins de cellules a inactivé les cellules entières de tumeur comme vaccin donné au cancéreux. Ces cellules inactivées de tumeur ont une gamme des protéines anormales de tumeur auxquelles les cellules immunitaires du patient répondent en produisant d'une immuno-réaction antitumorale et en attaquant toutes les cellules cancéreuses persistant après chirurgie. Utilisant la tumeur entière la cellule comme vaccin élimine le problème de devoir identifier les divers antigènes principaux, plus dont restez inconnu.

Individu contre (Autologous contre allogène) les vaccins de distributeur. Les cellules de tumeur utilisées dans les vaccins entiers de cellules peuvent être dérivées du propres moyens du patient (individu ou autologous) tumeur (Lahn M et autres 1997) après qu'elle ait été enlevée pendant la chirurgie. Alternativement, ces cellules de tumeur peuvent être obtenues à partir d'un échantillon de tumeur enlevé d'une autre personne (de distributeur ou allogène) avec le même type de cancer (Chan AD et autres 1998).

Vaccins dendritiques de cellules. Les cellules dendritiques sont des cellules comme un doigt qui prennent des protéines des cellules de tumeur (antigènes) ou organismes de envahissement (bactéries, virus, et parasites), et processus et les présentent à de jeunes lymphocytes (Avigan D 1999 ; Hajek R et autres 2000), qui lancent alors des immuno-réactions (Bodey B et autres 2004 ; Vieweg J et autres 2005).

Vaccins cellulaires dendritiques de cancer, préparés à partir des prises de sang prélevées du cancéreux (Hajek R et autres 2000 ; Tjoa BA et autres 2000), ont été employés pour traiter le cancer de la prostate (Murphy G et autres 1996), le cancer côlorectal (Chen W et autres 2000), le non-petit cancer de poumon de cellules (Hirschowitz EA et autres 2004), le cancer du sein (Allan CP et autres 2004), et les cancers de cellules (Adema GJ et autres 2005 ; Ragde H et autres 2004 ; Reichardt VL et autres 2004). Les cellules dendritiques ont palpité avec des cellules de tumeur (lysate) sont partiellement efficaces en déclenchant l'immunité efficace d'anti-mélanome dans des patients de l'étape IV (Escobar A et autres 2005). Les vaccins dendritiques de cancer de cellules sont sûrs et bien tolérés chez l'homme.

Les antigènes de protéine de synthèse sont des versions synthétiques fabriquées en série des protéines anormales montrées par des tumeurs, et peuvent produire des immuno-réactions capables de détruire les cellules dans le corps qui montrent ces antigènes (Schulz M et autres 1991). Ce type de vaccination est donné aux patients avec des propulseurs de système immunitaire (adjuvants) ou d'autres messagers pour augmenter plus loin l'activité de système immunitaire (Schulz M et autres 1991). Les cellules dendritiques, qui coordonnent la fonction des cellules immunitaires, sont employées souvent comme véhicule pour livrer ces protéines de synthèse au système immunitaire (Liu KJ et autres 2004).

Études cliniques utilisant différents types de vaccins de Cancer

Mélanome. Le mélanome est peut-être le cancer qui a été le centre central de la recherche de vaccin de cancer.

Protéines de synthèse. Protéines qui ont été identifiées pendant que les antigènes de tumeur pour le mélanome incluent la tyrosinase, MART-1 (également connu sous le nom de Melan A), gp100 (Jager E et autres 1996), et produits de la famille de gènes de MAGE (Gaugler B et autres 1994 ; Van Der BP et autres 1991). Ces protéines ne sont pas uniques aux cellules de mélanome, mais sont des protéines normales de corps qui sont surproduites par des cellules de mélanome et donc des antigènes mélanome-associés appelés (Jager E et autres 1996).

Des vaccins composés de MART-1, de tyrosinase, et de protéines de synthèse gp100 ont été avec succès employés pour vacciner des patients de mélanome et ont induit la régression objective de tumeur dans tous les patients (Jager E et autres 1996). D'autres vaccins de cancer de mélanome ont employé les protéines synthétiques de MAGE et ont été notés pour causer la régression complète de tumeur dans quelques patients (Marchand M et autres 1999 ; Weber JS et autres 1999).

Gangliosides (GM2, GM3, GD2, et GD3). Les gangliosides sont des molécules extérieures de cellules qui sont anormalement montrées ou surproduites par toutes les tumeurs. Ils sont liés à une plus grande capacité des tumeurs à la diffusion, ou reproduisez-vous par métastases (Bitton RJ et autres 2002 ; Fredman P et autres 2003), et aux résultats cliniques pauvres (Hakomori S 2001). Par conséquent, ils représentent des cibles pour des immuno-réactions vaccin-produites. En effet, la vaccination avec des gangliosides purifiés, préparés à partir des cellules laboratoire-élevées de mélanome, a prouvé qu'ils étaient capables de produire d'une immuno-réaction dans des patients de mélanome (Tai T et autres 1985).

Une autre étude clinique a prouvé que la vaccination des patients de mélanome (après que chirurgie pour enlever la peau, le ganglion lymphatique, et d'autres métastases) présentant un mélange contenant GM3, GD3, GM2, et GD2 a produit des immuno-réactions fortes qui ont été associées à la survie saine accrue (Portoukalian J et autres 1991). L'utilisation réussie des vaccins de cancer de ganglioside est soutenue par survie améliorée des patients de mélanome de l'étape III qui ont été soignés avec une chirurgie suivante du vaccin GM2 pour enlever la majeure partie de la tumeur (Livingston PO et autres 1994).

Protéines de choc de la chaleur (HSPs). Les protéines de choc de la chaleur sont les protéines abondantes de cellules connues sous le nom de chaperons moléculaires parce qu'elles guident l'ensemble et le chargement certain des protéines, préparés dans la cellule, dans les structures externes sur lesquelles elles sont montrées aux cellules immunitaires gardant le corps (Przepiorka D et autres 1998 ; Ren W et autres 2004). Chauffez les protéines de choc des cellules de tumeur contiennent donc l'échantillon parfait d'antigènes de tumeur pour ce type particulier de tumeur et ont prouvé efficace comme base des vaccins de cancer, en particulier pour le mélanome et le carcinome rénal de cellules (Hoos A et autres 2003 ; Huang XF et autres 2003 ; Oki Y et autres 2004).

Un procès de la phase III a été effectué avec 300 patients présentant le mélanome de l'étape IV utilisant la protéine de choc de la chaleur (gp96) - complexes de peptide dérivés des propres tumeurs des patients (données une fois chaque semaine pour les quatre premières semaines et toutes les deux semaines ensuite). Les patients présentant la peau et la maladie de ganglion lymphatique ont survécu à une médiane prévue de 626 jours comparés à 383 jours au groupe témoin (Srivastava PK 2006).

Lymphome non Hodgkinien. D'autres approches de vaccin (par exemple, anti-idiotype) ont démontré l'avantage clinique dans le traitement du lymphome non Hodgkinien (Bendandi M 2004 ; Caspar CB et autres 1997 ; Rodriguez CM et autres 2004) et sont évalués pour le traitement de myélome multiple (Titzer S et autres 2000).

Pancréatique, poumon, côlorectal, sein, et cancers ovariens. Antigène Carcinoembryonic (le CEA). Le CEA est une glycoprotéine (une protéine attachée aux groupes de sucre) qui est normalement produite par des cellules seulement pendant la croissance foetale. Cependant, il est excessivement surproduit par presque 50 pour cent de tous les cancers humains (Huang EH et autres 2002 ; Marshall J 2003 ; Ullenhag GJ et autres 2004), y compris les deux points, rectal, le sein, ovarien, poumon, pancréatiques, et cancers d'appareil gastro-intestinal (Marshall J 2003 ; Morse MA et autres 1999). En effet, le CEA peut être détecté dans les prises de sang des cancéreux et est donc habitué à surveiller la thérapie de cancer et la progression (Marshall J 2003).

Le CEA chargé dans les cellules dendritiques et utilisé comme vaccin de cancer a produit (CD4 et CD8) des réponses antitumorales qui ont été associées à la stabilisation de la maladie (Berinstein NL 2002 ; Liu KJ et autres 2004 ; Ueda Y et autres 2004). Le CEA livré au système immunitaire du cancéreux (par un poxvirus) a provoqué la stabilisation de la maladie dans jusqu'à 37 pour cent de patients soignés (Berinstein NL 2002). Un vaccin basé sur CEA (ALVAC-CEA) développé utilisant le virus vaccinal s'est également avéré sûr chez l'homme et capable de produire des immuno-réactions antitumorales spécifiques (Marshall J 2003).

Sein et Cancer ovarien. Sialyl-Tn (STn). Le Sialyl-Tn est un hydrate de carbone qui est surproduit par plusieurs types de cellules cancéreuses, y compris les cellules cancéreuses de sein, ovariennes, côlorectales, gastriques, et pancréatiques (Holmberg LA et autres 2004). En conséquence, cet antigène tumeur-associé est un bon candidat pour un vaccin thérapeutique pour ces cancers.

Un vaccin basé sur sialyl Tn de cancer appelé Theratope®, développé par une société canadienne (Biomira Inc.), est efficace dans le traitement du sein et des cancéreux ovariens (Holmberg LA et autres 2000, 2001). Dans un arrangement clinique, ce vaccin était sûr et a été associé au risque réduit de rechute (une plus longue période de remise) ou de mort (Holmberg LA et autres 2000, 2001).

Amélioration des réponses d'immunothérapie

Propulseurs pour le système immunitaire. Des cellules de tumeur utilisées comme vaccin sont souvent manoeuvrées pour produire et sécréter des messagers tels qu'interleukin-2 et facteur de stimulation de colonie de macrophage de granulocyte (GM-CSF), qui activent directement des cellules immunitaires (Dranoff G et autres 1997 ; Osanto S et autres 2000 ; Sallusto F et autres 1994). Dans l'arrangement clinique, des vaccins sont souvent administrés avec des propulseurs de système immunitaire (adjuvants), comme le bacille Calmette-Guerin (BCG) et le DETOX, pour rendre le système immunitaire plus sensible aux antigènes présentés (Harris JE et autres 2000 ; Knutson kilolitre 2002 ; Sondak VK et autres 2003).

Vaccins de Cancer dans les tests cliniques (phase III)

Un grand choix de vaccins de cancer de candidat se sont montrés prometteur dans tôt (phase I et II) études cliniques (Murphy G et autres 1996 ; Weber JS et autres 1999). Cependant, pour traduire ce succès aux études plus grandes de la phase III qui examinent l'impact de l'immuno-réaction causée par le vaccin la période de la remise (ou de la stabilisation de la maladie) a apprécié par le patient, et sur la survie globale. L'ancien désigné également sous le nom de la survie saine ou de la survie progression-gratuite (HL 2005 de Kaufman). En conséquence, en faisant une évaluation équilibrée des vaccins de cancer comme option de traitement, il est important de se concentrer sur les vaccins qui ont atteint des études de la phase III. Excepté le cancer de poumon, les vaccins thérapeutiques de cancer ont progressé aux études cliniques de la phase III pour tous les types principaux de cancer.

Carcinome rénal de cellules. Un vaccin de cancer pour le carcinome rénal de cellules a été récemment examiné dans une phase III plaçant utilisant les cellules cancéreuses autologous et les lysates (auto-donnés) (préparés en décomposant cellules cancéreuses) (Doehn C et autres 2003 ; Jocham D et autres 2004). Cette étude a fait participer 558 patients rénaux de carcinome de cellules qui ont été vaccinés (six injections dans la peau une fois par mois) avec le vaccin autologous de cellules de tumeur après chirurgie (Jocham D et autres 2004). Après 70 mois de suivi, la survie progression-gratuite des patients vaccinés était de 67,8 pour cent comparés à 59,3 pour cent dans les patients non-vaccinés (Jocham D et autres 2004). Ces résultats soutiennent l'utilisation de ce vaccin rénal de carcinome de cellules après la chirurgie (retrait d'un rein) dans des cas rénaux de carcinome de cellules non plus grands que 2,5 cm (Jocham D et autres 2004).

Mélanome. Plusieurs types de vaccins de cancer pour le mélanome ont progressé à l'évaluation clinique de la phase III, y compris le ganglioside et les vaccins basés sur entiers de cellules (allogènes et autologous) (Hsueh EC et autres 1998 ; Knutson kilolitre 2002 ; Sondak VK et autres 2003).

Un vaccin entier de mélanome de cellules (CancerVax/Canvaxin) a été examiné dans un test clinique de la phase III en comparant les résultats de 935 patients vaccinés (après chirurgie) et de 667 patients non-vaccinés (Hsueh EC et autres 1998 ; Morton DL et autres 2002). La survie globale de cinq ans des patients vaccinés était de 49 pour cent comparés à 37 pour cent dans le groupe non-vacciné de patients (Morton DL et autres 2002).

Melacine, un vaccin de cancer de mélanome préparé à partir des cellules (de distributeur) allogènes de tumeur, a également progressé à l'évaluation clinique de la phase III (Sondak VK et autres 2003 ; Sosman JA et autres 2003). Ce vaccin est donné aux patients avec un propulseur immunologique et a été montré aux patients confer vaccinés présentant des avantages de survie (Sondak VK et autres 2003).

Un vaccin basé sur ganglioside, développé pour le traitement de mélanome et administré avec un adjuvant, a été au commencement montré pour induire les anticorps qui pourraient dégager des cellules de mélanome (Knutson kilolitre 2002). Cependant, l'évaluation de ce vaccin dans des études de la phase III a produit des résultats légèrement décevants, car un traitement standard de thérapie d'interféron de haut-dose a produit de meilleurs résultats par rapport à la survie rechute-gratuite et à la survie globale (Kirkwood JM et autres 2001).

Cancer du côlon. Les vaccins de Cancer pour le cancer côlorectal qui ont progressé aux études cliniques de la phase III se sont concentrés sur l'utilisation des protéines du CEA et des cellules autologous de tumeur de cellules entières (individu) (Hanna MG, Jr. et autres 2001 ; Harris JE et autres 2000 ; von MM 2005). Un vaccin autologous de cellules de tumeur utilisé en combination avec BCG comme adjuvant (propulseur immunisé) a été examiné dans une étude 412 de l'étape II et III les cancéreux côlorectaux qui avaient subi la chirurgie pour enlever la majeure partie de la tumeur (Harris JE et autres 2000). Des vaccinations ont été données pendant quatre semaines après que la chirurgie et les patients qui ont reçu ce traitement ont montré des avantages dans la survie saine et la survie globale (Harris JE et autres 2000).

Cancer du sein. Le Theratope® vaccinique (construit par Biomira Inc.), basé sur l'antigène tumeur-associé sialyl-Tn, actuellement est évalué dans une grande étude de la phase III de 1000 patients de cancer du sein métastatiques (Holmberg LA et autres 2004 ; Ibrahim NK et autres 2003). Des résultats de cette étude ont pour être édités encore.

Note: Biomira Inc., une société pharmaceutique, ne soigne pas des patients. Cependant, Biomira fournit des vaccins aux médecins à de diverses cliniques de cancer en Amérique du Nord et Europe où les tests cliniques gouvernement-approuvés sont actuels. Les vaccins sont fournis seulement aux médecins qui sont actuellement impliqués dans l'exploration vaccinique et qui ont une expérience étendue avec ces agents. Pour parler à l'assistant de l'information médicale de Biomira, appel 1-877-234-0444, extérieur. 500.

Cancer de la prostate. Provenge®, un vaccin cellulaire dendritique pour le cancer de la prostate, est évalué dans des études cliniques de la phase III par la compagnie des États-Unis Dendreon (BI 2002 de Rini). Ce vaccin implique de charger les protéines synthétiques de cellules de cancer de la prostate (antigènes de recombinaison de protéine) dans les cellules dendritiques du patient (développées dans le laboratoire) et de les administrer comme vaccin. Les études cliniques ont prouvé que ce vaccin a l'activité dans les patients présentant le cancer de la prostate hormone-indépendant (Schellhammer PF et autres 2005). Des rapports plus récents de media (NewsRX.com) ont indiqué que cette survie améliorée par vaccin chez les hommes avec le cancer de la prostate avancé dans la phase III étudie ; cependant, ces résultats n'ont pas été encore édités dans la littérature scientifique.

Cancers (hématologiques) de sang. L'Institut National contre le Cancer surveille actuellement grand une étude clinique de la phase III utilisant un vaccin basé sur idiotype donné aux patients présentant le lymphome folliculaire après qu'ils aient subi la chimiothérapie (Kwak LW 2003).