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Cancer pancréatique

Causes de et facteurs de risque pour le Cancer pancréatique

Tandis que la cause précise du cancer pancréatique n'est pas connue avec certitude, plusieurs facteur-y compris le tabagisme, nutrition, le glucose nivelle, des hormones, et génétique-vraisemblablement est impliqué dans son initiation et développement.

La susceptibilité génétique est pensée pour expliquer 10% à 20% de caisses, mais la recherche actuelle peut indiquer que le rôle de la génétique dépasse ces évaluations (marque 2000). Environ 40% de cas sont associés dans des conditions inflammatoires provoquées par la nutrition pauvre, la consommation excessive d'alcool, la pancréatite chronique, l'obésité, et l'exposition chimique (Greer 2009).

Facteurs de risque modifiables/acquis

Tabagisme. Trente pour cent de tous les cancers pancréatiques sont associés au tabagisme et à l'utilisation de tabac (Tranah 2011). La cigarette active ou le cigare fumant, aussi bien que l'exposition à la fumée de tabac, augmentent le risque de cancer pancréatique. Ce risque, cependant, est réduit aux niveaux des non-fumeurs dans un délai de 5-10 ans d'abandon. Les fumeurs et les fumeurs de cigare lourds ont rudement risque accru des 50 – par 60% comparé aux non-fumeurs (Bertuccio 2011). Les gens qui fument et la boisson sont diagnostiqués avec le cancer pancréatique à un plus jeune âge comparé aux jamais-fumeurs (marque 2009).

Diabète. Le diabète de longue date (le diabète a diagnostiqué au moins 5 ans avant le diagnostic du cancer pancréatique) augmente le risque de cancer pancréatique de 40-100%. le diabète de Récent-début (dans un délai de 3 ans) est associé à des 4 - pour augmenter 7 fois dans le risque, tel que 1-2% de patients présentant le diabète de récent-début développera le cancer pancréatique dans un délai de 3 ans (Magruder 2011 ; Yang 2009).

Niveaux de glucose. La consommation excessive du sucre, les boissons non alcoolisées ou les nourritures sucre-adoucies, et les nourritures qui élèvent des taux du sucre dans le sang d'après-repas augmentent le risque de cancer pancréatique, en particulier dans les personnes avec la résistance à l'insuline (Sc 2006 de Larsson ; Bao Y 2008). Une charge glycémique élevée (charge de glucose dans le sang) et le fructose ont été associés à un plus grand risque de cancer pancréatique (Michaud 2002) et l'hyperglycémie (les niveaux élevés de sucre/glucose de sang) favorise la progression de cancer pancréatique dans des études cellulaires (Liu 2011 ; Bao 2011).

Facteurs diététiques. Les facteurs diététiques jouent un rôle important dans le développement du cancer pancréatique. La prise élevée de la graisse diététique de l'origine animale, des graisses saturées et des huiles (Zhang 2009), cholestérol (Lin 2005), y compris les acides gras omega-6 (Funahashi 2008), a fait frire des nourritures, viande, et les laitages augmentent clairement le risque (Thiébaut 2009). De même, prise des calories excédentaires, des hydrates de carbone et de l'augmentation traitée de viande (qui sont des sources des nitrates, des nitrites et des nitrosamines diététiques) le risque (Johnson 2011 ; Aschebrook-Kilfoy 2011).

Insuffisance de vitamine et d'oligo-élément. Insuffisance en folate, vitamine B6, B12 et méthionine, aussi bien que prise réduite des vitamines C, D, et E, calcium, potassium, et augmentation de sélénium le risque de développement de cancer pancréatique (Schernhammer 2007). Réciproquement, une ingestion diététique élevée des vitamines C, D et E, sélénium, fruits, légumes, et fibre abaissent le risque (Bidoli 2011 ; Bravi 2011). Une prise plus élevée de la vitamine D (supérieur ou égal à 600 unités internationales par jour) est associée à un 41% plus à faible risque du cancer pancréatique comparé à ceux à la plus basse prise (<150 IU/day) (Skinner 2008 ; Bao 2010).

Folique. L'insuffisance folique augmente le risque de cancer pancréatique, dû au hypomethylation d'ADN (Friso 2002). Réciproquement, une prise folique plus élevée des sources de nourriture (ou des nourritures enrichies avec de l'acide folique) et une méthionine, diminuent de manière significative le risque de cancer pancréatique de 53% (chênes 2010 ; Schernhammer 2007).

Maladie parodontale. Ceux avec une histoire de la maladie parodontale ont un plus grand risque de 54% à de 100% de cancer pancréatique. La perte de dent a été franchement associée au développement de cancer pancréatique (Michaud 2007 ; Michaud 2008). En outre, des pylores de helicobacter (H. Pylori) sont trouvés dans la plaque dentaire et sont associés à la maladie parodontale et au cancer pancréatique (Stolzenberg-Solomon 2003).

Indice de masse corporelle élevé (BMI) et/ou obésité. Personnes qui sont de poids excessif et ont un haut BMI avoir un plus grand risque de développer le cancer pancréatique (Li 2009). Un hauts BMI et hyperinsulinemia se produisent souvent ensemble, et il est bien établi que l'insuline favorise la croissance et développement de cancer pancréatique (Fisher 1996 ; Dandona 2011). Ceux qui sont de poids excessif ou obèses des âges de 20 à 49 ans ont un début plus tôt de cancer pancréatique (Berrington de Gonzalez 2003). L'obésité à une vieillesse est associée à une survie globale inférieure dans les cancéreux pancréatiques (Li 2009).

Alcool. Boire lourd (boissons >9 alcoolisées par jour) et risque de cancer pancréatique d'augmentation d'absorbtion excessive d'alcool (Lucenteforte 2011 ; Gupta 2010). Une augmentation significative dans le risque a été vue parmi les hommes consommant 45 grammes ou plus d'alcool de boisson alcoolisée par jour (Michaud 2010). Buvant la boisson alcoolisée >3 les boissons (mais pas la bière ou le vin) a été associée à la mort du cancer pancréatique (Gapstur 2011).

Pancréatite chronique. La pancréatite chronique est associée à des 13 - jusqu'au fois 18 grimpez dans le développement suivant du cancer pancréatique (Kudo 2011 ; Talamini 1999). La pancréatite chronique est associée à la consommation lourde d'alcool ; approximativement 10% de buveurs lourds développent la pancréatite chronique (Nitsche 2011).

Exposition chimique. L'exposition chimique a été impliquée dans la cause du cancer pancréatique. Des produits chimiques tels que le DDT (dichlorodiphenyltrichloroethane), le formaldéhyde, les produits pétroliers, le caoutchouc synthétique, les résines, les polyester, les plastiques, et le styrène sont impliqués en causant le cancer pancréatique (programme national 2012 de toxicologie ; Colère 2011).

Infection des pylores de Helicobacter (H.Pylori). Récemment une étude basée sur la population de cas-témoin, et une méta-analyse évaluant 2335 patients, ont démontré une association entre le développement de l'infection de cancer pancréatique et de pylores de H., en particulier pour des personnes avec des groupes sanguins de non-O (Risch 2010 ; Trikudanathan 2011).

Facteurs de risque intrinsèques/Unmodifiable

Âge, sexe, race, et appartenance ethnique. La maladie est plus commune dans les personnes âgées, hommes, et parmi des Afros-Américains (Ghadirian 2003).

La maladie pancréatique héritée. Les personnes avec la pancréatite héréditaire ont un risque plus élevé de vie pour développer le cancer pancréatique (Langer 2009). Les personnes avec les membres de la famille immédiats affectés par la maladie sont au risque accru (fois jusqu'à 57 avec 3 membres de la famille ou plus affectés) et devraient considérer le dépistage du cancer pancréatique s'il devient disponible (Zubarik 2011 ; Stoita 2011).

Est-ce que hormones sont impliquées ?

Les études cliniques indiquent que les cancéreux pancréatiques ont des déséquilibres d'hormone stéroïde de sexe et répondent à de diverses thérapies hormonales. Cependant, les résultats de traitement peuvent dépendre de différentes caractéristiques de patient et de tumeur, telles que l'expression de récepteur d'hormone (Stolzenberg-Solomon 2009 ; Ganepola 1999).

Testostérone. Une étude récente indique que des déséquilibres d'hormone dans les cancéreux pancréatiques sont associés à la survie raccourcie (Skipworth 2011).

Les cancéreux pancréatiques masculins ont souvent des niveaux plus bas de testostérone gratuite et de progestérone et des niveaux plus élevés de l'hormone follicule-stimulante (FSH), luteinizing l'hormone (main gauche), et l'estradiol. Les cancéreux pancréatiques féminins ont souvent des niveaux plus élevés d'estradiol et des niveaux plus bas de main gauche, de FSH et de progestérone (Fyssas 1997). En outre, les cancéreux pancréatiques ont la testostérone sensiblement inférieure/rapports du dihydrotestosterone (DHT) (Jansa 1996 ; Robles-Diaz 2001).

Une basse testostérone de sérum en hommes et oestrogène excédentaire chez les femmes est associée à la survie raccourcie dans le cancer pancréatique avancé, indiquant un besoin critique de manipulation d'hormone et d'intervention diététique. Les mâles de Hypogonadal ont un 3 fois plus grand risque de la mort comparé à ceux avec les hormones équilibrées (Skipworth 2011).

L'inflammation systémique (déterminée par protéine C réactive [CRP], et niveaux interleukin-6 [IL-6]) et l'utilisation d'opioid sont associées à la testostérone totale diminuée et la testostérone gratuite et la survie empirée (l'utilisation d'opioid double presque le risque de la mort). En outre, les femmes avec du haut oestrogène montré ont empiré la survie (un 2,43 fois plus grand risque de la mort) comparée à ceux avec les hormones équilibrées (Skipworth 2011).

Taux hormonaux (la testostérone totale, la testostérone gratuite, le FSH et la main gauche et les médiateurs pro-inflammatoires (CRP, IL-6) peuvent être mesurés par une analyse de sang simple pour déterminer l'hormone et le statut d'inflammation, qui peuvent être améliorés avec la supplémentation nutritionnelle. Les études indiquent que le statut nutritionnel pauvre se corrèle avec des niveaux totaux plus bas de testostérone dans les cancéreux pancréatiques (Sperti 1992).

La génétique et Cancer pancréatique

Plusieurs gènes principaux sont surproduits et/ou activés dans le cancer pancréatique, et ceux-ci peuvent être spécifiquement visés pour arrêter la croissance de tumeur (Xu 2011). Par conséquent, les analyses génétiques peuvent être valeur dans l'aide pour déterminer un plan individualisé optimal de traitement, impliquant le gène visant, pour empêcher la progression de cancer (Grutzmann 2003). Ces essais peuvent être réalisés par la génétique de Genzyme (www.genzymegenetics.com).

Activation des gènes cancer-associés (oncogenes)

Quatre gènes cancer-associés (oncogenes) sont subis une mutation dans la plupart des cas du cancer pancréatique (K-ras, gènes p16, p53, et MADH4). L'activation de l'oncogene de K-ras plus l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeur (p53, p16, DPC4, et BRCA2) sont associées au développement du cancer pancréatique (Moore 2003). Les facteurs de transcription STAT3 et NFkB (le kappa nucléaire de facteur B) sont anormal activés dans le cancer pancréatique. Ces gènes mutés, facteurs de transcription, et gènes suppresseurs inactivés de tumeur peuvent être spécifiquement visés par des suppléments nutritionnels et des thérapies visées diététique-dérivées (voir les sections ci-dessous).

Presque 95% de tous les cas de cancer pancréatique ont des mutations de K-ras, 90% ont les mutations p16, (Bartsch 2002), 75% ont les mutations p53, et 55% ont les mutations DPC4 (Cowgill 2003).

Gènes de Ras. Les protéines de Ras jouent un rôle central dans la croissance et la multiplication de réglementation de cellules. Les mutations dans les gènes de ras peuvent transformer les cellules normales en cellules cancéreuses qui se développent rapidement et forment des tumeurs. Les mutations dans l'oncogene de ras est une empreinte digitale moléculaire de cette maladie (Brasiuniene 2003). Le tabagisme, l'alcool, le lait, et la consommation de laiterie ont été liés avec l'occurrence des mutations de ras dans les tumeurs pancréatiques (Greer 2011).

Détection des mutations de K-ras. La détection des mutations de K-ras peut aider à prévoir des résultats de traitement (Bussom 2010). Il est relativement facile détecter des mutations de K-ras (Parker 2011) dans différents tissus humains, y compris le sang, fluide intestinal (Wilentz 1998), fluide pancréatique (Boadas 2001), selles (Caldas 1994 ; Kisiel 2011), ganglions lymphatiques régionaux et d'autres fluides corporels, et la tumeur elle-même (Brasiuniene 2003).

La réponse cellulaire à l'activité de gène de Ras peut être empêchée in vitro par le genistein, curcumine, extrait de thé vert contenant le gallate d'epigallocatechin (EGCG) (Johnson 2011 ; Singh 2011 ; Lyn-cuisinier 1999) et poissons contenant de l'huile l'acide eicosapentaenoic des acides gras omega-3 (EPA) et acide docosahexaenoïque (DHA) (Moralès 2007).

L'activité de gène de Ras peut être ralentie par:

  • D-limonène et alcool de perillyl, monoterpènes naturels des agrumes (Johnson 2011 ; Stayrook 1998).
  • Extrait de thé noir contenant des polyphénols de thé noir (Lyn-cuisinier BD 1999).
  • Constituantbioactif de s d'ail ', le bisulfure de diallyl (Lai kc 2011 ; Singh SV 2001).

HER2 (facteur de croissance épidermique humain receptor-2) est trouvé dans beaucoup de cancers pancréatiques et est associé aux taux de survie patients pauvres. Les patients avec des tumeurs de l'overexpression HER2 ont eu des temps de survie sensiblement plus courts que ceux avec les tumeurs normales de l'expression HER2 (temps de survie médian, 14,7 contre 20,7 mois, respectivement (Komoto 2009). Par conséquent, les suppléments nutritionnels qui visent HER2 sont cruciaux d'améliorer la survie de beaucoup de cancéreux pancréatiques :

  • La forme de tocotrienol de la vitamine E peut causer la mort pancréatique de cellule cancéreuse par downregulating HER2 et suppression des voies essentielles de survie de cellules de tumeur (Shin-Kang 2011).
  • HER2 peut être visé spécifiquement par le trastuzumab de drogue de l'anticorps monoclonal anti-HER2 (Herceptin®) (Mihaljevic 2009).

EGFR (récepteur épidermique de facteur de croissance). En cellules cancéreuses pancréatiques, EGFR est activé et les niveaux sont jusqu'à plus haut quadruple qu'en cellules pancréatiques saines normales (Friess 1999).

  • Genistein est puissant en réduisant des niveaux d'EGFR (McIntyre 1998) et de débronchements la voie de signalisation d'EGFR (Johnson 2011).
  • La curcumine et les EGCG du thé vert bloquent également l'activité d'EGFR en cellules cancéreuses pancréatiques (Vaccaro 2011 ; Shehzad 2010).
  • L'erlotinib pharmaceutique d'agent empêche la signalisation d'EGFR, et est approuvé par le FDA pour l'usage en combination avec le gemcitibine pour des patients présentant le cancer pancréatique unresectable ou métastatique localement avancé (FDA 2005 ; Mountzios 2011). Dans les tests cliniques, l'erlotinib s'est comporté bien en combination avec le gemcitibine et d'autres agents chimiothérapeutiques (oh 2011), mais la survie n'est pas sensiblement prolongée. Quelques preuves préliminaires suggèrent que l'erlotinib puisse améliorer le chemosensitivity dans le cancer pancréatique (Saif 2011).

Gènes importants tournés dans le cancer pancréatique

Comparé à d'autres types importants de cancer, le cancer pancréatique montre une perte d'activité des gènes connus pour supprimer le développement de tumeur, tel que p16, DPC4, BRCA2, et avant tout p53.

P16: Quatre-vingt-dix pour cent de carcinomes pancréatiques enregistrent une perte de la fonction p16. D'ailleurs, les transporteurs des mutations du germline p16 ont des 12 - au 20 par fois plus grand risque de développer le cancer pancréatique (Schutte 1997).

DPC4: L'absence de ce gène est associée à plus de croissance de cancer invasif (Cowgill 2003). Cependant, les cellules cancéreuses pancréatiques avec une suppression DPC4 (complète) homozygote sont sensibles aux doses non-toxiques de succinate d'alpha-tocophérol (Greco 2010).

BRCA2: C'est la mutation la plus commune dans les patients présentant le cancer pancréatique héréditaire. Les transporteurs des mutations BRCA2 ont des 3,5 - au plus grand risque de 10 fois de développer le cancer pancréatique. Une étude de cas clinique suggère que les patients présentant le carcinome pancréatique métastatique et les mutations BRCA2 aient pu avoir la maladie qui est plus sensible à la chimiothérapie camptothecin-11 et par conséquent avoir prolongé la survie (James 2009).

p53: Puisque le gène p53 est un gène suppresseur de tumeur impliqué en réparant l'ADN endommagée, quand le gène est inactif (éteint) ou des défauts de fonctionnement, l'ADN endommagée peut proliférer et former les cellules cancéreuses (Berrozpe 1994).

Les suppléments nutritionnels connus pour reconstituer la fonction du gène suppresseur de la tumeur p53 incluent :

  • Curcumine et resveratrol les deux upregulate p53 en cellules cancéreuses pancréatiques (Goel 2008 ; Zhou 2011).
  • Les acides gras Omega-3 activent p53 (Wendel 2009).
  • Le gamma-tocotrienol réduit des protéines de survie de cellules par la voie p53 (Kannappan 2010).
  • Proanthocyanidins de graine de raisin rouge (Roy 2005 ; Joshi 2001).
  • Phytochemicals tel que le genistein du soja (Lian 1999), indole-3-carbinol (I3C) des légumes crucifères, le polyphénol EGCG ( Shankar 2007 de thé vert ; Katdare 1998), et resveratrol (Zhou 2011).

Règlement des facteurs de transcription.

Un facteur de transcription commande si un gène particulier est allumé (active) ou arrêté (inactif). Des facteurs de transcription peuvent être activés ou mis hors tension sélectivement par d'autres protéines, souvent comme étape finale en cours de transmettre leurs signaux. La présence et l'activité de ces facteurs peuvent différer dans les tissus normaux et cancéreux.

STAT3. STAT3 est un facteur dormant de transcription activé dans le cancer pancréatique mais pas dans le tissu pancréatique normal ; il joue un rôle important dans la progression du cancer pancréatique. L'amortissement du gène STAT3 utilisant les agents nutritionnels tels qu'I3C et genistein (Lian 2004) peut être une option thérapeutique nouvelle pour le traitement du cancer pancréatique (Huang C 2011). Les acides gras Omega-3 ont empêché la prolifération des cellules cancéreuses pancréatiques en diminuant la phosphorylation STAT3 (Hering 2007).

N-F-kappa B (NFkB). NFkB est un autre facteur de transcription activé dans le cancer pancréatique humain mais pas dans le tissu pancréatique normal. Le blocage de l'activité de NFkB empêche l'invasion de cancer et l'étendre (métastase) chez les animaux avec des tumeurs. En outre, l'empêchement de l'activité de NFkB réduit des niveaux des molécules impliquées dans le développement de sang-navire de tumeur, retardant la croissance de tumeur et ralentissant de ce fait la diffusion de cancer (Fujioka 2003).

  • Le gamma-tocotrienols empêchent la croissance pancréatique humaine de tumeur et les sensibilisent au gemcitabine en supprimant des voies inflammatoires NFkB-négociées liées à la formation des tumeurs (Kunnumakkara 2010).
  • Genistein et curcumine chacun des deux réduisent l'activation de NFkB (Jutooru 2010 ; Kim 2007 ; Li 2004).
  • Omega-3 l'acide gras EPA empêche le N-F-kB (Ross 2003)