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Cancer de la prostate

Par exemple, la capacité de laisser tomber la PSA aux niveaux très bas suggère que le PC androgène-indépendant (AIPC) ne soit pas présent. S'il étaient, l'efficacité de la privation d'androgène ne diminuerait pas la PSA aux niveaux très bas déterminés avec une analyse ultra-sensible de PSA telle que l'analyse de Tosoh ou de troisième génération de DPC Immulite. AIPC représente le PC qui a subi la mutation. Il est associé à un PC plus agressif qui est également pour avoir laissé la prostate. Si oui, alors la droite serait moins efficace en empêchant la répétition biochimique manifestée par une PSA constamment de montée après que la droite soit accomplie. Ceci peut être l'un des facteurs effectifs dans l'étude de Zelefsky.

En plus, les facteurs de résistance à la droite ont pu s'être également développés dans un arrangement de tumeur mutée. Ceci pourrait être lié à une plus grande quantité de la protéine bcl-2 d'antiapoptosis, qui confère tenue aux rayonnements. Il pourrait également être attribué aux niveaux élevés de p53 muté.214-216 pour finir, dans une étude par Rakozy et autres sur l'utilisation de la privation (neoadjuvant) franche d'androgène avec la droite, on lui a montré que des niveaux de p53 muté dans le tissu de PC biopsié des patients échouant la droite ont été sensiblement augmentés dans les patients qui n'avaient pas reçu ADT neoadjuvant comparé à ceux qui a reçu ADT (82% contre 38%, respectivement).217 bcl-2 et p53 mutés sont des résultats biochimiques défavorables parce qu'ils protègent la cellule cancéreuse contre subir l'apoptosis.

La PSA reflète également le volume de tumeur. La droite est une modalité proportionnée à la quantité. Il est également raisonnable de considérer que le seuil de PSA de 0,5 ou moins après 3 mois d'ADT2 exigé dans l'étude reflète un volume sensiblement diminué de cellules de tumeur. Ceci augmenterait l'efficacité de n'importe quelle forme de droite parce que le volume de cible est plus petit. ADT diminue également l'angiogenèse en réduisant VEGF.218 un stimulus important pour augmenter VEGF et angiogenèse se produit aux centres de grandes tumeurs où les tensions de l'oxygène sont basses et les cellules ne peuvent pas extraire autant l'oxygène. Ceci s'appelle l'hypoxie de tumeur, et son occurrence est associée à la résistance au rayonnement. Si ADT diminue la taille de la tumeur, la probabilité de l'hypoxie de tumeur est moins et également la capacité de la tumeur de se nourrir ou la diffusion par l'intermédiaire de la nouvelle croissance de vaisseau sanguin (angiogenèse) est moins, encore en raison de l'effet d'ADT.218 par conséquent, la publication de Zelefsky est un papier de point de repère parce qu'elle stimule beaucoup la pensée quant à quelle explication existe pour ses résultats. Il devrait également inciter d'autres pour évaluer les nombreuses hypothèses qui sont implicites dans cette étude.

Tous les événements biologiques ci-dessus sont ayant trait à traduire les résultats de la situation clinique du patient dans une stratégie médicale en temps réel. Ils devraient diriger l'équipe sélectionner une tactique particulière en attendant la rétroaction biologique obtenue parce que, en réalité biologique, tous ces essais sont des réflexions de l'interaction de tumeur-centre serveur. Par conséquent, dans chacune des six étapes discutées jusqu'ici, nous étudions les indicateurs biologiques--mesures ou LED médicales--pour nous aider à obtenir des informations vraies sur l'ennemi et comment nos soldats iront vraisemblablement dans une tactique médical-militaire particulière. C'est l'essence des vies de Lewis Thomas d'une cellule, la base de la philosophie orientale que le microcosme reflète le macrocosme (et vice versa) et la vérité derrière des résultats de linéarisation pour n'importe quelle question essentielle à la vie.

Thérapie d'hormone dans le PC avancé

La thérapie d'hormone peut être employée dans le PC avancé (étape 3) ou cancer qui répandent au delà de la prostate (étape 4 ; métastase souvent aux os). Des thérapies d'hormone telles que des anti-androgènes et des oestrogènes (par exemple, ethinylestradiol) sont employées pour réduire des niveaux de testostérone (thérapie d'ablation d'androgène). Des analogues d'hormone sont également employés comme anti-androgènes, c.-à-d., pour interférer l'action de l'androgène.

Un certain nombre d'analogues sélectifs de somatostatin ont été développés pour l'usage clinique dans le traitement du PC. Le Somatostatin a été trouvé en extraits hypothalamiques et a identifié la première fois comme hormone qui a empêché la sécrétion de l'hormone de croissance. Somatostatins sont les hormones de réglementation produites par la neuroendocrine, inflammatoire, et les cellules immunitaires dans le système nerveux central et dans la plupart des organes périphériques importants. Le Somatostatin peut agir en tant qu'hormone endocrinienne ; peut participer au règlement de paracrine/autocrine ; ou peut agir en tant que neurotransmetteur. Et une fois activées, beaucoup de cellules de tumeur produisent le somatostatin (Abrahamsson et autres non daté).

Les changements des niveaux de PSA sont utilisés généralement pour surveiller la réponse à la thérapie de PC. Une valeur de PSA qui diminue de plus de 50% est considérée comme indiquere une réponse clinique objective à la thérapie dans la maladie hormone-réfractaire. Souvent, la mesure d'un autre marqueur, le chromogranin A (CgA), est exigée surveillent exactement la réponse au traitement et pour identifier quelques patients présentant la maladie avancée qui n'ont pas élevé le sérum PSA (Deftos et autres 1996).

Une étude a indiqué dans le journal de l'urologie évalué si une thérapie de combinaison d'analogue d'ethinylestradiol et de somatostatin peut réintroduire des réponses cliniques objectives dans les patients présentant le cancer de la prostate métastatique de réfractaire d'ablation d'androgène. Les sujets d'expérience (10 patients présentant des métastases de la maladie et d'os de PC d'étape D3) ont eu la progression de la maladie en dépit d'une première réponse au blocus combiné d'androgène et de l'échec suivant au retrait d'anti-androgène. Le blocus combiné d'androgène a été discontinué et les patients ont été donnés 1 mg d'ethinylestradiol oral quotidien et mg 73,9 d'acétate intramusculaire de lanreotide (un analogue de somatostatin) toutes les 4 semaines. Le sérum PSA, CgA, le statut coopératif oriental de performance du groupe d'oncologie (ECOG), et scores de douleur osseuse ont été surveillés (médiane, 18 mois ; gamme, 10-24 mois).

Bien que le nombre de patients au groupe de travail ait été petit, les résultats étaient d'une manière encourageante quand la thérapie de combinaison a été employée : 90% des patients a éprouvé une réponse clinique objective et une amélioration des symptômes. Dans 9 de 10 sujets, la PSA a diminué plus considérablement que 50% et dans 3 sujets PSA normalisés (moins de 4 ng/mL). Tous les sujets ont eu l'amélioration significative dans la douleur osseuse (durée médiane 17,5 mois) et le statut de représentation d'ECOG (durée médiane 18 mois) sans effets secondaires liés au traitement importants. Il y avait également statistiquement une diminution significative en sérum CgA pendant l'administration et à la réponse à la thérapie (médiane 38,4%, gamme 28,6% 64,9%) qui n'a pas été augmentée à la rechute. Bien que deux patients soient morts secondaire au cancer de la prostate, tous les autres patients étaient sans progression de la maladie (Di Silverio et autres 2003).

Note : Le statut de représentation d'ECOG est employé pour évaluer la progression de la maladie, pour évaluer comment la maladie affecte les activités quotidiennes du patient, et pour déterminer le traitement et le pronostic appropriés. Le statut a les catégories 0 5 : 0, entièrement actif, aucune restrictions physiques ; 1, restrictions, mais ambulatoire physique et capable effectuer le travail léger ; 2, ambulatory, peuvent s'occuper de l'individu, active plus de 50% de réveiller des heures, mais incapable d'exercer n'importe quelle activité professionnelle ; 3, auto-soin est limité, dans le lit ou préside plus de 50% de réveiller des heures ; 4, complètement handicapé, aucun auto-soin, confiné pour enfoncer ou présider ; 5, décédé.

7. Vulnérabilité ennemie de compréhension : Étude des principes étant à la base de la croissance de tumeur

Pour comprendre la faiblesse et la vulnérabilité d'un ennemi dans la bataille militaire, on doit d'abord essayer de comprendre ses forces apparentes. L'analogie de la tumeur ou de la cellule cancéreuse étant l'équivalent social à un terroriste est forte. Ce que nous avons appris et apprenons toujours depuis le 11 septembre 2001, est que nous n'avons pas compris les forces de l'ennemi. Par conséquent, nous n'étions pas réussis en décourageant une incursion réussie par les terroristes le 11 septembre. Si nous n'apprenons pas de cet événement historique, nous verrons l'histoire répétée. Les mêmes remarques au sujet du cancer sont vraies.

Quelles sont les caractéristiques de la malignité qui justifient une métaphore avec des terroristes ? Tout d'abord, les deux arènes partagent souvent la terminologie commune. Quelques mots comparables incluent « désordonné, » « inflammatoire, » « primitif, » « réseau, » « radical, » « envahissant, » « instabilité, » des « coups, » des « cellules, » « résistance, » « surveillance, » « éradication, » « de préemption, » des « points de contrôle » et « survie. »

Chaque cancer, y compris le cancer de la prostate, est une croissance désordonnée et anormale de cellules. Les cellules cancéreuses ont perdu la capacité au réseau et communiquent de la manière que les cellules normales font, et elles ne fonctionnent plus comme prévu dans le cadre global de la chimie de corps. De telles cellules prennent un comportement des jeunes délinquants, sans le respect pour la direction parentale. Des tentatives de limiter le comportement disruptif ou non productif sont ignorées. De telles cellules disruptives sont habituellement censurées et expulsées par les moniteurs de réglementation--les gardiens du génome, des protéines telles que p53, de p21, et des p27, qui normalement identifient et biologiquement excisent de telles cellules inadaptées. En conditions malignes, ces protéines de réglementation perdent le contrôle pour des raisons en grande partie inconnues.

Dans une étude comportant le développement de la malignité de l'oesophage, des anticorps à p53 ont été trouvés dans 4 de 36 (11%) lésions premalignant de l'oesophage et dans 10 de 33 (30%) de ceux avec le cancer de l'oesophage. Dans deux des cancéreux oesophagiens, les anticorps p53 ont été détectés avant un diagnostic clinique de cancer.219 par conséquent, les homologues cellulaires des terroristes trouvent une manière après un des mécanismes de surveillance (p53) cette habituellement garde de support de détecter des dommages d'ADN et d'arrêter les machines du cycle cellulaire dans G1 ou G2 quand des défauts d'ADN sont trouvés (voir le schéma 3). Dans une section postérieure, un autre mécanisme que l'utilisation de cellules et de virus de tumeur d'obtenir après le système de surveillance sera discuté.

Le développement de la malignité résulte d'une combinaison des coups sur la cellule--insultes répétées. Les facteurs initiaux qui mènent à la production de cancer (carcinogenèse) sont montrés sur le schéma 6. promotionnel actuel et les événements de progression mènent par la suite aux changements premalignant tels que la néoplasie intraépithéliale prostatique (PIN), puis au cancer non envahissant, et finalement au cancer invasif. Sinon diagnostiqué tôt et le cancer supprimé et métastatique peut par la suite se développer.

Les tumeurs malignes développent les anomalies génétiques multiples qui s'accumulent progressivement en différentes cellules pendant l'évolution de tumeur. Par exemple, les anomalies impliquant p53 se produisent généralement tôt dans le développement des cancers du sein envahissants.220 quelles situations biologiques ou conditionne permettent à p53 ou à d'autres protéines de réparation d'ADN, les gardiens à la porte, de devenir assez mutées pour permettre de telles expressions ? Si nous savons quelles étapes sont impliquées dans ce processus, nous pouvons les éviter ou réduire et empêcher l'initiation ou les événements promotionnels.

Les conditions favorisant ce qui précède semblent inclure les situations inflammatoires qui sont associées aux métabolites qui favorisent le développement de la dysplasie et de la néoplasie. Ces situations biologiquement enflammées sont caractérisées par la production des espèces réactives de l'oxygène (ROS) des membranes cellulaires de ces dommages, c.-à-d., radicaux libres. Par exemple, nous connaissons ce ROS, ou les radicaux libres, endommagent oxydant le cholestérol de LDL eventuate dans les plaques atheromatous qui sont des facteurs importants dans la maladie de l'artère coronaire. Les dommages de ROS les membranes de lipide de la cellule au moyen d'une réaction oxydante ont appelé la peroxydation de lipide. La membrane cellulaire est critique à l'intégrité des cellules ; il est impliqué dans l'entrée et la sortie sélectives des substances (ligands) qu'interactif à la frontière de membrane au moyen d'une réaction chimique avec l'amarrage situe les récepteurs appelés.

Les dommages aux structures comme la membrane cellulaire permettent l'accès de cellules de tumeur aux fonctions essentielles de cellules. Cellules de tumeur, ou quelles causes ils, avec des virus, inactivent d'autres parties des mécanismes de surveillance de l'organisme sain. La voie d'interféron-signalisation (ISP) est souvent assommée par des cellules de tumeur parce que les interférons sont des molécules qui patrouillent activement contre des virus et des cellules cancéreuses. Dans les situations où le cancer s'est développé, l'ISP est souvent endommagée ou inactivée. Par conséquent, tumeur-favorisants des situations sont ceux dans lequel là est vulnérabilité de l'organisme dû aux conditions inflammatoires incitées par les événements qui mènent aux dommages des mécanismes de surveillance et ont comme conséquence l'accès aux fonctions essentielles de cellules.

À quoi est-il tout ce mener ? Dans de premières sections, l'importance des eicosanoids a été discutée. Ce sont les substances hormonales les plus anciennes connues des scientifiques. Chaque membrane cellulaire en chaque cellule au corps humain produit des eicosanoids. Ceci se produit par l'intermédiaire des voies qui mènent à un carrefour métabolique important--Di-homo GLA (DGLA), 20 un acide gras du carbone omega-6. DGLA est encore métabolisé à aa et à ses métabolites producteurs de maladie (mauvais eicosanoids) ou à partir de la production d'aa et métabolisé aux eicosanoids de bon (voir les mesures préventives, l'équilibre généraux d'Eicosanoid). Cet équilibre est crucial à l'entretien de la santé et à la prévention de la maladie (voir le schéma 7).

Puisque les eicosanoids sont les hormones les plus anciennes, avec les origines qui peuvent être tracées de nouveau il y a à 500 millions d'ans, peut-être ils sont également ceux très probablement à être des clés essentielles dans l'initiation de la malignité et de la perpétuation de la croissance de cancer. Les études ont prouvé que les acides gras essentiels, l'acide linoléique (LA) et l'aa, et le métabolite PGE2 d'aa stimulent la croissance de tumeur. En revanche, l'acide oléique (bureautique) et omega-3 l'acide gras, EPA, empêchent la croissance.221.222 dans les cultures cellulaires de la variété de cellule humaine PC-3 de cancer de la prostate, l'expression du gène c-fos et le gène COX-2 tôt est augmentée en quelques minutes d'ajouter l'aa. Cette expression dépend de la quantité de présent d'aa, c.-à-d., elle est dépendante de la dose.221 nous savons également que PGE2 est associé à la stimulation du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et ainsi à l'angiogenèse et à la croissance de tumeur (voir le schéma 7). Ces résultats ont des implications énormes pour des stratégies médicales.

Davantage d'aperçu de cette stratégie pour diminuer la production d'aa vient des études prouvant qu'aspirin et des drogues d'anti-inflammatoire non stéroïdien (NSAIDs) ont été montrés pour réduire l'incidence de la malignité. Chacun des deux agents ont en commun la capacité de contrarier l'enzyme COX-2, qui convertit l'aa en PGE2. Des doses élevées de Celebrex (celecoxib), un inhibiteur d'enzyme COX-2 plus sélectif, ont été montrées pour empêcher les polypes adénomateux précancéreux de progresser au cancer du côlon manifeste.On identifie 223 drogues supplémentaires qui agissent sélectivement sur la voie COX-2. Les agents tels que le silymarin (chardon de lait), un protecteur connu des cellules de foie (hepatocytes) contre des dommages oxydants, ont été montrés pour empêcher sélectivement les enzymes COX-2 et la lipoxygénase (SAUMON FUMÉ) et vers le bas-pour régler également interleukin-1 (IL-1). Toute la ces derniers est impliquée dans l'initiation et la croissance de cancer.224

Une autre étude de cancer de la prostate a montré un degré significatif de 15-LOX dans des spécimens de biopsie de PC et a corrélé ceci avec p53 muté immunostaining dans les mêmes spécimens. Les résultats de 15-LOX et de p53 muté ont été fortement corrélés les uns avec les autres et avec le score de Gleason. Dans seulement cinq de 48 patients a fait le tissu normal à côté de l'affichage cancéreux de foyers souillant pour 15-LOX-1. On n'a observé aucune souillure pour p53 muté dans les tissus normaux l'uns des. En revanche, aux foyers de cancer de la prostate, on a observé la souillure robuste pour les deux 15-LOX-1 (36 de 48 ; 75%) et p53 muté (19 de 48 ; 39%). En outre, les intensités de l'expression de 15-LOX-1 et de p53 corrélée franchement les uns avec les autres (p < 0,001) et avec le degré de malignité comme évalué par l'évaluation de Gleason (p < 0,01).225

Par conséquent, avec une compréhension que la voie AA-COX-2-PGE2 est un ordre important lié à induire et à perpétuer la malignité et l'inflammation, nous avons maintenant quelques moyens supplémentaires de défaire des situations pro-inflammatoires et promalignant. La compréhension comment la cellule de tumeur est lancée et perpétuée fournit des méthodes pour que nous empêchent ou pour diminuent les événements qui ont comme conséquence la croissance de tumeur. L'approche de Sears souligne l'importance de la restriction d'hydrate de carbone pour empêcher des montées subites d'insuline (hyperinsulinemia), avec l'incorporation des graisses saines dans le régime et l'utilisation d'huile de poisson fortement épurée de fournir EPA et DHA. Ceux-ci tous sont dirigés pour pousser le déséquilibre d'eicosanoid qui est si caractéristique du dos de maladie vers la direction de la santé. Sur le schéma 7, la voie entre l'acide gamma-linolénique de Di-homo (DGLA) et l'aa est montrée avec une flèche et une barre bloquant la voie. Cette voie est stimulée par l'insuline, mais empêchée par EPA et DHA. Avec des mesures diététiques, nous pouvons mettre en application les concepts de l'inhibition de COX-2 et de SAUMON FUMÉ.38

La voie d'interféron-signalisation (ISP) a été citée précédemment en tant qu'une des voies défensives qu'utilisation saine de cellules contre le développement de la malignité et contre l'invasion par des virus. En réponse à une cellule cancéreuse ou à un virus, le corps produit l'interféron. L'interféron communique avec la cellule par des interactions à la membrane extérieure (une membrane de lipide) par l'intermédiaire des récepteurs d'interféron. Cette interaction lance une chaîne des communications impliquant un certain nombre de voies intracellulaires dont les fonctions de fin impliquent ce qui suit :

  • Modulation immunisée
  • Différenciation cellulaire ou maturité
  • Apoptosis
  • Changements du cycle cellulaire

Toute ces fonctions (et d'autres) représente certains des systèmes de sécurité dans la cellule qui sont prévus pour empêcher ou arrêter la croissance de tumeur. Très les mêmes processus servent également à protéger les cellules normales contre l'invasion virale. Cependant, en tant qu'élément de l'évolution de tumeur, la pression sélective des mutations a comme conséquence les défauts dans ce système de sécurité--l'ISP. Le paradoxe est que les défauts dans l'ISP qui peut mener au développement des cellules cancéreuses peuvent en même temps laisser très les mêmes cellules cancéreuses vulnérables à l'invasion virale. De cette manière, la biologie représente une épée à double tranchant, pas simplement pour la cellule normale, mais également pour la cellule cancéreuse. Ce qui a permis à la cellule normale de devenir une cellule cancéreuse due aux ruptures dans l'ISP laisse en même temps la cellule cancéreuse vulnérable à l'attaque mortelle par des virus.

Une nouvelle arène d'activité anticancéreuse comporte l'utilisation des virus qui tuent des cellules de tumeur (virus oncolytic). Le virus de stomatite vésiculaire (VSV) est un virus d'ARN qui peut infecter des bétail pour causer une boursouflure provisoire de lèvre semblable aux boutons de fièvre chez l'homme. Dans les études des cellules humaines de tumeur, VSV détruit un choix impressionnant de types de tumeur tout en laissant les cellules normales indemnes.226,227

VSV en intraveineuse administré a mis en évidence l'activité anticancéreuse en cellules de tumeur qui ont perdu leur réponse antivirale causée par l'interféron.228 VSV ont démontré l'activité oncolytic contre des cellules de tumeur manquant de p53 normal. D'autres études ont prouvé que les cellules de tumeur exprimant une protéine ont appelé le grand antigène de T avec la PKR, une molécule de protéine kinase, manquent d'une réponse antivirale et peuvent être sensibles à l'oncolysis de VSV.226.229.230 (la discussion d'A des virus oncolytic avec des illustrations apparaît dans la question de décembre 2002 de l'échange de prostate édité par le Conseil éducatif pour les patients de cancer de la prostate (ECPCP). Leur site Web est http://www.ecpcp.org.

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