Vente de soins de la peau de prolongation de la durée de vie utile

Sclérose latérale amyotrophique (Lou Gehrig's Disease)

Causes possibles de SAL

Dismutase de superoxyde

Puisque les mutations géniques SOD1 peuvent causer le SAL familial, beaucoup de chercheurs ont étudié cette protéine pour déterminer comment elle joue un rôle dans la mort des neurones moteurs. SOD1 est un gène qui code pour la dismutase de superoxyde (GAZON), une enzyme qui aide des radicaux de superoxyde de converti dans les molécules moins néfastes. Les molécules de superoxyde sont une forme de radical libre ou les espèces réactives de l'oxygène, une classe des molécules qui peuvent endommager l'ADN, les protéines, et les membranes des cellules les faisant mourir (Rothstein 2009). Si le GAZON est l'un ou l'autre de fonctionnement mal ou est présent en quantité insuffisante, l'effort oxydant effréné conduit par les molécules inchangées de superoxyde peut endommager le tissu et contribuer à la maladie.

Approximativement 20% de cas familiaux et 2% de tous les cas de SAL sont liés aux mutations géniques SOD1 (chantées 2002 ; Andersen 2006 ; Òde Chi 2008). Ceci suggère que l'accumulation des molécules de superoxyde et d'autres radicaux libres pourrait contribuer au SAL. En plus des niveaux croissants de superoxyde, les mutations SOD1 peuvent endommager des neurones d'autres manières. Par exemple, le mutant SOD1 produit les molécules anormales de GAZON qui sont théorisées pour servir de graine à de grands groupes de protéines misfolded qui sont toxiques aux neurones (Karch 2009 ; Lindberg 2002).

Effort oxydant

Les études ont trouvé des niveaux élevés d'effort oxydant dans le système nerveux central aussi bien que périphériquement dans SAL (Miana-Mena 2011 ; Hensley 2006 ; Ilieva 2007 ; Kanekura 2009). Ceci suggère que la mort de neurone moteur dans le SAL soit liée aux plus grands niveaux des espèces réactives de l'oxygène. Ces conditions contribuent au gaspillage neuronal de la mort et de muscle commun dans le SAL. L'effort oxydant peut être soulagé en augmentant la concentration des antioxydants tels que le bêta-carotène (Dawson 2000), les vitamines C (Mandl 2009) et E (Colombo 2010), aussi bien que le sélénium minéral (Sanmartin 2011). Beaucoup d'autres suppléments, tels que le coenzyme Q10, ont également les propriétés antioxydantes.

Toxicité de glutamate

Le glutamate est une neurotransmetteur importante. Dans des conditions normales, ses concentrations sont étroitement réglées. Cependant, il est évident que la concentration de réglementation en glutamate de système dans les patients présentant le SAL peut être dérangée (Rothstein 1995b), ayant pour résultat une accumulation de glutamate dans l'espace (synapse) entre les cellules (Cameron 2002). Ce glutamate excédentaire peut exciter des cellules nerveuses au delà de leur capacité ayant pour résultat la mort cellulaire de nerf. Les patients présentant le SAL ont des niveaux élevés de glutamate dans leur fluide céphalo-rachidien, soutiennent cette hypothèse (Rothstein 1990, Shaw 1995). Des protéines de transport de glutamate de mutant sont également associées aux formes sporadiques de SAL, autres soutenant l'idée que les niveaux élevés de l'excitation glutamate-négociée peuvent tuer des neurones moteurs dans des patients de SAL (Lin 1998 ; Rothstein 1995 ; Dunlop 2003). Certaines des preuves les plus puissantes soutenant le rôle critique que le glutamate joue en pathologie de SAL sont l'efficacité du riluzole de médicament, qui empêche les effets du glutamate sur le système nerveux. Il module la libération du glutamate, améliorant de ce fait la survie pour des patients de SAL. Son effet cependant est modeste, suggérant que le glutamate excédentaire ne soit pas la cause unique de la maladie.

Dysfonctionnement mitochondrique

Les mitochondries fournissent l'énergie pour toutes les cellules, y compris des neurones. Malheureusement, les mitochondries produisent également des espèces réactives de l'oxygène comme sous-produit de génération d'énergie. Le dysfonctionnement mitochondrique peut avoir comme conséquence la production des quantités excessives de superoxyde, entraînant des dommages de cellules et la mort étendus. L'accumulation du superoxyde est empêchée par le GAZON et d'autres enzymes (marque 2011).

Il y a un certain nombre de manières dont les mitochondries dans des neurones moteurs peuvent devenir altérées dans SAL (Shi 2010). Chez les modèles animaux du SAL, le dysfonctionnement des mitochondries dans des neurones moteurs se produit avant tous les autres changements pathologiques observables, suggérant que ce soit un événement tôt dans la progression de la maladie (Kong 1998). Les formes de mutant de GAZON semblent mener au dysfonctionnement mitochondrique (Liu 2004). Les études des neurones humains et animaux ont trouvé le dysfonctionnement mitochondrique étendu lié à SAL (Cassarino 1999 ; Beal 2005 ; Martin 2011 ; Cozzolino 2011 ; Kawamata 2011 ; Faes 2011). En outre, quelques patients présentant le SAL semblent avoir altéré la fonction mitochondrique dans leurs fibres musculaires (Crugnola 2010).

Les modèles animaux du SAL montrent le transport anormal des mitochondries dans leurs neurones moteurs ce qui pourrait plus loin contribuer à la progression de la maladie (De Vos 2007). En plus, parce que la fonction mitochondrique appropriée est si essentielle, autre pourtant les processus non identifiés pourrait être changé quand la santé mitochondrique est altérée (Fosslien 2001). Le long de ces lignes, une théorie naissante liant l'excitotoxicity et le dysfonctionnement mitochondrique suggère qu'une accumulation de lactate, un sous-produit métabolique qui est toxique (particulièrement aux cellules nerveuses) aux fortes concentrations puisse jouer un rôle dans la progression de SAL (Vadakkadath Meethal 2012). Cette théorie (a.k.a. la théorie de dyscrasie de lactate) propose que le dysfonctionnement mitochondrique contribue en partie à une accumulation de lactate dans la jonction des neurones moteurs et des cellules musculaires (la jonction neuromusculaire (NMJ)) menant à la mort du nerf et des cellules musculaires, exigeant de ce fait des cellules musculaires restantes de travailler dur-que-normal pour produire de la force nécessaire pour le contrôle de moteur. Cependant, puisque le lactate est un sous-produit métabolique et une plus grande production métabolique de lactate d'augmentations de demande, les cellules musculaires restantes produisent encore plus le lactate que dû habituel à leur charge de travail accrue, accélérant l'accumulation du lactate et aggravant la destruction neuronale et l'atrophie musculaire. Cette théorie propose également que le défaut de fonctionnement d'une navette jusqu'à présent non découverte de lactate dans le NMJ puisse être une caractéristique pathologique de SAL, suggérant cela la fonction mitochondrique de soutien peut optimiser le métabolisme de lactate et combattre la toxicité provoquée par accumulation de lactate excédentaire. Si cette théorie est correcte, alors la combinaison des drogues qui empêchent l'accumulation de lactate telle que le nizofenone (Matsumoto 1994) avec les éléments nutritifs qui soutiennent la fonction mitochondrique (comme coenzyme Q10 et quinone de pyrroloquinoline (PQQ) pourrait être une thérapie efficace pour le SAL.

Métaux lourds et agents environnementaux. Le rôle des métaux lourds dans le SAL est fortement controversé. Puisque des groupes de patients de SAL ont été trouvés dans certains secteurs géographiques, les chercheurs ont recherché un thème environnemental sous-jacent tel que l'empoisonnement de métaux lourds. Par exemple, les chercheurs ont constaté que des niveaux élevés de l'avance sont associés à un plus gros risque de SAL (croc 2010). Une autre toxine qui a été identifiée car un médiateur potentiel pour le SAL est mercure, bien que le lien entre le mercure et le SAL risquent n'est pas en tant que clairement (Callaghan 2011, Mano 1990). Ces toxines peuvent mener aux changements cellulaires subtils tels que l'interférence la méthylation d'ADN (Rooney 2011). D'autres études cependant n'ont pas montré un lien entre SAL et métaux lourds communs l'uns des (Gresham 1986).

la Bêta-n-methylaminO-l-alanine (BMAA), une neurotoxine faite par certaines bactéries peut jouer un rôle important dans le développement du SAL. BMAA peut être impliqué dans l'incidence élevée du SAL en Guam, où ces bactéries sont généralement trouvées dans les graines de l'usine de circinalis de Cycas (Banack 2010).

L'exposition aux pesticides peut également augmenter le risque de développer SAL (Johnson 2009). L'exposition aux pesticides dans l'herbe sur le terrain de jeu est une théorie mise en avant pour expliquer l'incidence exceptionnellement élevée du SAL dans des footballeurs italiens (Chio 2009).

Tandis qu'il y a bonne raison de penser que des agents neurotoxic comme ces derniers peuvent être d'une certaine manière liés aux états dégénératifs de cerveau et de nerf comme SAL, chercheurs ont ne pu pas répondre aux normes scientifiques exigeantes requises pour établir des relations causales (Caban-Holt 2005, Johnson 2009).