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Dystrophie musculaire

Thérapies et/ou stratégies médicales nouvelles et naissantes de drogue

Sauter d'Exon

Une option prometteuse de traitement pour des patients présentant la dystrophie musculaire s'appelle le « exon sautant » (le Nelson 2009). Cette stratégie est basée sur l'idée qu'on pourrait corriger les erreurs dans la protéine de dystrophin ce résultat d'un gène muté de dystrophin. Les chercheurs font ceci à l'aide des morceaux courts d'ADN (oligonucléotides) « pour masquer » la région mutée dans l'ARN de dystrophin qui plus tard est employé pour instruire l'ensemble de la protéine de dystrophin. Le masque d'ADN colle à l'ordre défectueux d'ARN et corrige la mutation ainsi une protéine plus fonctionnelle de dystrophin peut si tout va bien être faite aux niveaux suffisants pour compenser l'anomalie génétique (Walter 2007 ; Muir 2009 ; Le Nelson 2009 ; Beytía 2012 ; Malik 2012). En conséquence, une molécule de dystrophin qui cause DMD est changée en protéine comme des BMD qui est attendue pour causer des symptômes plus doux (Aartsma-Rus 2012).

Exon sautant en cellules musculaires cultivées de 6 patients avec DMD était réussi, car la synthèse de dystrophin a été rétablie dans 75% des cellules (Walter 2007). Cette méthode a été examinée dans les tests cliniques qui ont administré des oligonucléotides localement dans le muscle et les résultats positifs affichés. La première utilisation systémique de cette approche était dans un patient de DMD en 2006. Après 4 injections intraveineuses hebdomadaires avec de l'oligonucléotide, des niveaux bas du dystrophin ont été détectés dans des biopsies de muscle, qui était une amélioration au-dessus de l'absence complète du dystrophin qui a existé avant le traitement (Trollet 2009). Un autre test clinique systémique qui a inclus 4 groupes de 3 patients chacun a été accompli en 2009. Dans cette étude, le dystrophin a été détecté dans 60-90% des fibres musculaires des participants, et effet inverse sérieux ne s'est pas produit. Pendant trois mois plus tard, les patients ont même eu une amélioration dans les distances qu'ils pouvaient marcher. Un autre procès systémique, conduit en 2010, inclus 19 patients et prouvé que le traitement a été bien toléré, excepté un patient qui a discontinué la thérapie après avoir développé la cardiomyopathie. Dystrophin a été produit dans plusieurs participants mais, global, une grande variation de la réponse au traitement a été observée (Aartsma-Rus 2012).

  • PTC124 est un composé d'oxadiazole pris oralement qui est conçu pour outrepasser la signalisation dysfonctionnelle de traduction par le gène anormal de dystrophin. PTC124 est actuellement dans des tests cliniques de la phase II pour des patients présentant DM de Duchenne et mucoviscidose (Hamed 2006).
  • AVI-4658 est un oligomère de morpholino de phosphorodiamidate (BGP) pour le traitement potentiel des patients avec DMD. Une étude préliminaire récente dans 19 patients ambulatoires a vieilli 5-15 ans avec DMD a suggéré qu'AVI-4658 ait été bien toléré sans des événements défavorables liés à la drogue sérieux ; AVI-4658 a induit l'exon 51 sautant dans toutes les cohortes et nouvelle expression de protéine de dystrophin dans un dépendant de la dose significatif, mais variable, façon dans de jeunes mâles (format d'escalade de dose : 2 mg/kg). Les résultats préliminaires suggèrent qu'AVI-4658 puisse être une drogue de maladie-modification potentielle pour DMD (Cirak 2011). 

Inhibiteurs de Proteasome

Les preuves suggèrent que la pathologie de quelques formes de dystrophie musculaire implique la plus grande dégradation des protéines cellulaires qui agissent normalement en tant que genre d'échafaudage pour soutenir l'intégrité structurelle des cellules musculaires. Proteasomes sont des biomolécules complexes qui jouent un rôle important dans la dégradation des protéines. Par conséquent, l'inhibition proteasome est étudiée comme thérapie potentielle. Dans un modèle animal pour la dystrophie musculaire, un inhibiteur proteasome expérimental a augmenté la production du dystrophin et d'autres protéines dystrophin-associées. Un Velcade®, un inhibiteur proteasome différent déjà dans préclinique et des tests cliniques pour d'autres conditions, également plus grande expression de dystrophin et activation réduite de la voie nucléaire de facteur-kappaB (N-F-kB), qui est impliquée dans la réponse inflammatoire dans DMD (Bonnucelli 2007 ; Gazzerro 2010).